Konsenzuální doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku (2019): definice resekčních okrajů, reportování krčních disekcí a vyšetřování HPV/ p16

Súhrn

Česká kooperativní skupina pro nádory hlavy a krku (CHNCCG) uspořádala ve dnech 11.–12. října 2019 v Táboře zasedání s cílem dosáhnout mezioborového konsenzu v ně­kte­rých kontroverzních bodech, ve kterých není jednota v mezinárodní rovině. Výsledkem setkání jsou doporučení, která se týkají terminologie značení velikosti resekčních okrajů (definice termínů: negativní okraj, blízký okraj a pozitivní okraj) a převzetí terminologie reportování krčních disekcí podle mezinárodního doporučení International Head and Neck Scientific Group a vyšetřování HPV/ p16 statusu u nádorů hlavy a krku.

Klíčová slova:

nádory hlavy a krku – doporučení – resekční okraj – krční disekce – HPV – p16

Při mezioborové spolupráci se v rámci dia­gnostiky a léčby nádorů hlavy a krku objevuje řada témat, která, přes existenci různých doporučení odborných společností, národních i mezinárodních, nejsou zcela vyjasněna a přitom mohou významně ovlivnit dia­gnosticko-léčebné postupy u konkrétních pacientů.

Česká kooperativní skupina pro nádory hlavy a krku (CHNCCG) vznikla jako mezioborové diskusní fórum, které si mimo jiné klade za cíl sjednotit dia­gnosticko-léčebné postupy v České republice a dosáhnout mezioborového konsenzu při řešení sporných bodů. Ve dnech 11.–12. října 2019 se v Táboře uskutečnilo setkání, které si dalo za cíl stanovit doporučení pro označování chirurgických resekčních okrajů a krčních disekcí a pro postupy dia­gnostiky HPV/ p16 statusu (přítomnost lidského papilomaviru, resp. exprese proteinu p16) u nádorů hlavy a krku. Setkání se zúčastnilo více než 80 odborníků z České republiky a byla zastoupena většina hlavních klinických i paraklinických oborů, které se na dia­gnostice i léčbě nádorů hlavy a krku podílejí. Práce na konsenzu pokračovala i po konferenci formou elektronické komunikace mezi členy, kteří se přihlásili do pracovní skupiny pro tvorbu těchto doporučení.

Cílem prezentovaných konsenzuálních doporučení, která se týkají resekčních okrajů a krčních disekcí, je snaha o sjednocení používaných termínů. Doporučení, které se týká stanovení HPV/ p16 statusu, aktualizuje požadavky na přímé či nepřímé stanovení HPV etiologie. Diskuze o těchto tématech budou bezesporu pokračovat, jak se budou objevovat nové poznatky, výsledky klinických studií či nové evropské a světové dokumenty podobného typu.

Terminologie resekčních okrajů

Velikost resekčního okraje je jedním ze zásadních nezávislých prognostických faktorů u operačně řešených maligních nádorů hlavy a krku. Snahou chirurga je na jedné straně R0 resekce nádoru a dosažení negativity resekčních okrajů ve všech směrech, nicméně resekce nádoru je často limitována rozsahem nádoru, jeho bio­logickými vlastnostmi (např. perineurálním šířením), okolními anatomickými strukturami a předpokládanými funkčními a estetickými následky operace. V národních i mezinárodních onkologických doporučeních je status resekčního okraje velmi důležitým parametrem pro rozhodování a volbu nejvhodnějšího pooperačního postupu.

Definice „adekvátních“, „čistých“ či „negativních“ resekčních okrajů se liší u různých publikací pro jednotlivé nádorové lokality, jsou rozdíly i mezi doporučeními jednotlivých odborných společností. Např. International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR), sdružující řadu organizací a společností, včetně Evropské společnosti patologie, definuje jako čistý okraj větší než 5 mm, jako blízký okraj 1–5 mm a jako pozitivní okraj do 1 mm [1]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definuje jako čisty okraj ≥ 5 mm, jako blízký okraj 0 < x < 5 mm, a jako pozitivní okraj 0 mm [2].

Velikost resekčního okraje ovlivňuje řada faktorů: anatomie oblasti a přirozené bariéry růstu tumoru, bio­logické chování tumoru, hloubka invaze a vzorec růstu okraje tumoru, technika resekce (riziko poškození okrajů např. termicky), technické vybavení k identifikaci okrajů tumoru, v případě odběru okrajových excizí chybný postup při odběru, změny tkání po odběru (smršťování tkáně může dosáhnout až 25–50 %; většinou však cca 10–15 %) [3], výměna informací mezi chirurgem a patologem.

U jednotlivých stadií onemocnění má velikost resekčního okraje na další pooperační postup rozdílný vliv. V případě časných stadií dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku je jako kurativní léčba volen samostatný chirurgický výkon, alternativně může být preferována samostatná radiační léčba. Cílem chirurgického výkonu je úplné odstranění nádoru s lemem zdravé tkáně pro minimalizaci rizika recidivy. Pozitivní resekční okraj je spojen s vyšším rizikem lokální recidivy a v důsledku může ovlivnit i celkové přežití pacienta [4–6]. Při pozitivních či blízkých okrajích bývá zvažována reoperace, případně pooperační radioterapie, multidisciplinární tým může s ohledem na další faktory, které se týkají onemocnění či pacienta, doporučit v případě blízkých okrajů i variantu pečlivého sledování. Samostatnou kategorií při hodnocení resekčních okrajů pak tvoří endoskopicky operované časné nádory hlasivek, kde jako dostatečný, tj. negativní, okraj je možné akceptovat výrazně menší limity [7].

Přesná terminologie pro hodnocení resekčního kraje u lokálně a regionálně pokročilých nádorů souvisí především s indikací pooperační onkologické léčby po chirurgickém výkonu. S výjimkou larynx záchovných léčebných postupů s primární chemoradioterapií u vybraných karcinomů laryngu a hypofaryngu, je u lokálně a regionálně pokročilých operabilních dlaždicobuněčných karcinomů standardním léčebným přístupem chirurgický výkon s následným pooperačním ozářením. Na základě výsledků klinických studií RTOG 9501 a EORTC 22931 je pro pacienty s vysokým rizikem relapsu onemocnění doporučováno k pooperační radioterapii přidat konkomitantní chemoterapii [8, 9]. Ve studii RTOG 9501 byly za rizikové faktory považovány: pozitivní resekční okraje, dvě a více postižených lymfatických uzlin nebo extranodální šíření [9]. Ve studii EORTC 22931 byly rizikové faktory definovány jako: pozitivní resekční okraj, perineurální šíření, extranodální šíření, vaskulární invaze a postižení uzlinové oblasti IV a V při karcinomu dutiny ústní či orofaryngu [8]. Na základě publikované kombinované analýzy těchto studií pak bylo vydáno doporučení, aby byla chemoterapie přidávána k pooperační radioterapii v případě pozitivních resek­čních okrajů a extranodálního šíření [10]. Bohužel ovšem ani zmíněné studie nedefinovaly pozitivní resekční okraje stejně; pro studii RTOG 9501 byl za pozitivní resekční okraj považován dosah tumoru k vlastnímu resekčnímu okraji, v EORTC 22931 šlo o postižení do 5 mm od vlastního okraje. Ve zmíněném doporučení kombinované analýzy je pro indikaci pooperační chemoradioterapie uvedeno postižení vlastního okraje řezu [10]. Na základě tohoto faktu kooperativní skupina doporučuje považovat za pozitivní resekční okraj dosah nádorových buněk k vlastnímu okraji resekce.

Ně­kte­rá pracoviště zařazují do problematiky resekčních okrajů i výskyt struktur typu high-grade dysplazie, tedy středně těžké dysplazie, těžké dysplazie a karcinomu in situ (CIS) v okrajích řezu. Konsenzuální doporučení proto zahrnuje i tuto problematiku.

Prezentované doporučení se týká pouze terminologie resekčních okrajů, nevyjadřuje se k volbě postupu po operačním výkonu. V tomto bodě hrají nezastupitelnou roli platné národní a mezinárodní standardní postupy a doporučení multidisciplinárního týmu příslušného pracoviště.

Doporučení kooperativní skupiny

1. Velikost okraje hodnotí z definitivního resekátu patolog. Je doporučeno uvádět jednak vztah k nejbližšímu bočnímu (slizničnímu) okraji, jednak ke spodině. Na základě informací, které má od operatéra, uvádí lokalizaci příslušného okraje. Chirurg je povinen dodat materiál tak, aby bylo možné lokalizaci všech okrajů správně určit. Z těchto důvodů je v rámci každého centra třeba postup a pravidla předávání materiálu z operačního sálu k histopatologickému vyšetření stanovit (např. preparát fixovaný na destičce s popisem, orientace stehy, barvou apod.).

2. Časný karcinom hlasivek, řešený endoskopickými metodami

• Pozitivní okraj: dosah invazivního karcinomu k vlastnímu okraji resekátu.
• Blízký okraj: invazivní karcinom nedosahuje k vlastnímu okraji resekátu, ale lem zdravé tkáně činí méně než 1 mm.
• Negativní okraj: lem zdravé tkáně ve všech resekčních okrajích činí 1 mm a více.

2. Ostatní nádory ORL oblasti

• Pozitivní okraj: dosah invazivního karcinomu k vlastnímu okraji resekátu.
• Blízký okraj: invazivní karcinom nedosahuje k vlastnímu okraji resekátu, ale lem zdravé tkáně činí méně než 5 mm.
• Negativní okraj: lem zdravé tkáně ve všech resekčních okrajích činí 5 mm a více.

3. R-status

• Klasifikaci resekce R0–R2 provádí chirurg na základě definitivního histopatologického nálezu.
• R0 resekce: histopatologicky v žádném směru není zaznamenán dosah invazivního karcinomu k vlastnímu okraji resekátu.
• Pokud je zaznamenán dosah k okraji řezu, ale jedná se o místo, které chirurg zajistil okrajovou excizí, která již byla bez nádorových buněk, je možné klasifikovat výkon jako R0 resekci.
• V případě těsného okraje je resekce označena jako R0, v dia­gnostickém souhrnu je zmíněna informace o těsném okraji a/ nebo je uvedena vzdálenost tumoru od resekčního kraje.
• R1 resekce: histopatologicky je zastižen dosah invazivního karcinomu k vlastnímu okraji resekátu, nejedná se o místo, kde chirurg doplnil okrajovou excizi s negativním nálezem nádorových buněk.
• R2 resekce: nádor dosahuje k resek­čnímu okraji, nicméně chirurg si je vědom, že při výkonu nebylo možné odstranit celý nádor a řez byl veden nádorem.

4. Pokud struktury high-grade dysplazie (viz výše) dosahují k okraji řezu, hodnocení resekčního okraje pro invazivní karcinom neovlivňují, patolog je ovšem v reportu uvádí samostatně.

Report krčních disekcí

Blokové krční disekce jsou definované standardní výkony, ať se jedná o indikaci kurativní nebo elektivní. Označení provedených krčních disekcí se vyvíjejí v čase, ale je i nesourodost mezi jednotlivými pracovišti či odbornostmi. International Head and Neck Scientific Group (IHNCG) vydala konsenzuální doporučení nové terminologie [11], která vychází z klasifikace krčních regionů podle Robbinse et al. [12], ale dřívější popisy výkonů zjednodušuje.

Principy terminologie podle IHNCG [11]:

1. Symbol „ND“ by měl byt používán k označení termínu krční disekce a měl by být použit jako první součást popisu. Na další pozici je označení strany disekce zkratkou L vlevo a R vpravo. Pokud byla disekce oboustranně, musí být uvedeny zvlášť obě strany.

2. Druhou součástí popisu by měly být disekované krční oblasti a/ nebo podoblasti, z nichž každá je označena římskými číslicemi I–VII, a to vzestupně. U oblastí, u nichž je použitelné dělení na podoblasti (např. I, II, V) a nejsou podoblastí specifikovány, znamená to, že byla odstraněna celá oblast (podoblasti A i B). Pokud je podoblast pojmenována, znamená to, že zbývající podoblast zůstala zachována.

3. Třetí položka popisu jsou odstraněné nelymfatické struktury, z nichž každá je identifikována pomocí specifikovaných zkratek (symbolů), které byly všeobecně přijaty (tab. 1).

Příklady použití nové terminologie podle IHNCG jsou v tab. 2.

Doporučení kooperativní skupiny

1. Převzetí terminologie krčních disekcí podle výše uvedených pravidel IHNCG. Kooperativní skupina se kloní k používání mezinárodní terminologie, nikoliv českých či latinských verzí.

Vyšetřování HPV/ p16 statusu u dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku

HPV status, resp. jeho nepřímý marker p16, byl zařazen do mezinárodní morfologické klasifikace nádorů orofaryngu WHO [13] i do 8. vydání TNM klasifikace zhoubných novotvarů [14].

HPV status je pokládán za významný nezávislý prognostický faktor pro karcinom orofaryngu. HPV je prokazován jako možný etiologický faktor u dlaždicobuněčných nádorů v jiných lokalitách, kde ovšem není prognostický význam jednoznačný. HPV status není dosud v národních ani mezinárodních doporučeních pokládán za prediktor léčby, nicméně lze očekávat, že v budoucnosti prediktorem pro výběr vhodného léčebného postupu bude a význam správného zařazení onemocnění podle HPV statusu vzroste.

Aktuálně jsou možné metody přímého stanovení DNA HPV pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce) nebo in situ hybridizace (ISH) nebo nepřímo pomocí imunohistochemického stanovení exprese proteinu p16. Vliv HPV na vlastní kancerogenezi nejpřesněji vyjadřuje průkaz virové mRNA, jejíž širší využití ovšem brání horší dostupnost vyšetření a zejména požadavky na kvalitu materiálu pro její stanovení.

Přehled jednotlivých metod vyšetření je uveden v tab. 3.

Doporučení kooperativní skupiny

1. U všech dlaždicobuněčných nádorů orofaryngu je indikováno vyšetření proteinu p16. Pozitivita p16 je definována jako imunohistochemicky zjištěná středně silná až silná jaderná a cytoplazmatická exprese proteinu p16 v 70 % a více nádorových buněk [15]. Případy s nižší expresí proteinu p16 jsou hodnoceny jako p16-negativní. Pokud se exprese proteinu p16 pohybuje v rozmezí 50–70 % nádorových buněk (vzácná situace), je podle možností pracoviště doporučeno vyšetření přítomnosti HPV molekulárně genetickými metodami. Výsledek imunohistochemického vyšetření proteinu p16 je součástí reportu patologa.

2. U dlaždicobuněčných karcinomů ostatních lokalit (mimo orofarynx) je vyšetření proteinu p16 volitelné, doporučuje se doplnit zejména u pacientů bez anamnézy kouření.

3. Další metody stanovení HPV statusu jsou volitelné a jsou využívány podle dostupnosti, zkušeností a zvyklostí pracovišť. Za nejdostupnější a efektivní metodu pracovní skupina pokládá kombinaci p16 a stanovení HPV DNA metodou PCR. Tato kombinace vykazuje přijatelnou senzitivitu a specificitu ve srovnání se zlatým standardem, jímž je průkaz mRNA HPV onkoproteinů E6 a E7.

4. Případný rozpor mezi vyšetřením p16 a HPV DNA PCR: vzhledem k tomu, že HPV status není prediktorem léčby, nemá případný rozpor mezi vyšetřením p16 a HPV PCR aktuálně vliv na léčbu pacienta. Pokud by se HPV status prediktorem stal, pak je nutno posoudit postup individuálně i s ohledem na další parametry a rizikové faktory (anamnéza kouření atd.).

5. Pro stanovení TNM se aktuálně podle platného 8. vydání TNM klasifikace vychází z výsledku vyšetření proteinu p16.

Závěr

Jsme přesvědčeni, že prezentovaná doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku pomohou sjednocení terminologie a postupů používaných v dia­gnosticko-léčebných protokolech a doporučeních jednotlivých oborů a odborných společností, které se v České republice zabývají dia­gnostikou a léčbou nádorů hlavy a krku, a že v rámci běžné lékařské praxe tato doporučení zlepší mezioborovou spolupráci a porozumění.

Poděkování

Všem přítomným účastníkům konference České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku, z. s.,v Táboře a členům ustavené pracovní skupiny pro tato doporučení (v abecedním pořadí, podle oborů, bez titulů):

Čelistní a obličejová chirurgie: L. Hauer (FN Plzeň), R. Mottl (FN Hradec Králové), R. Pink (FN Olomouc), V. Vlachopulos (VFN Praha)

Onkologie: D. Brančíková (FN Brno), J. Cincibuch (FN Olomouc), J. Cvek (FN Ostrava), K. Cwiertka (FN Olomouc), M. Jirkovská (FN Motol), R. Lohynská (Thomayerova nemocnice Praha), M. Pála (Ústav radiační onkologie NNB Praha), M. Pospíšková (BN Zlín), J. Salvét (FN Plzeň), T. Svoboda (FN Plzeň), M. Šandorová (Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava), D. Ščepanovič (Národný onkologický ústav, Bratislava), M. Švajdová (Ústredná vojenská nemocnica, Ružomberok), M. Vošmik (FN Hradec Králové)

Otorinolaryngologie a chirurgie a hlavy krku: P. Čelakovský (FN Hradec Králové), P. Dvořák (Nemocnice Jihlava), V. Chrobok (FN Hradec Králové), J. Klozar (FN Motol), L. Mrzena (Nemocnice České Budějovice), K. Pokorný (KN Pardubice), M. Zábrodský (FN Motol)

Patologie: M. Baněčková (FN Plzeň), M. Grega (FN Motol), J. Laco (FN Hradec Králové), J. Michálek (FN Olomouc)

Prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikaci tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

prof. MU Dr. Jan Laco, Ph.D.

Fingerlandův ústav patologie

FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

lacoj@lfhk.cuni.cz