Vrodená cytomegalovírusová infekcia z pohľadu otorinolaryngológa

Súhrn

Kongenitálna cytomegalovírusová infekcia (cCMV) je najčastejšou negenetickou príčinou vrodenej senzorineurálnej poruchy sluchu (SNHL) a jednou z najprevalentnejších kongenitálnych infekcií. Jej príznaky sú variabilné, od trombocytopénie až po poruchy neurologického vývinu. Dlhodobé následky vrátane SNHL sa vyskytujú zhruba u 15 % novorodencov s cCMV. Novorodenci sú avšak často pri narodení asymptomatickí a klinický obraz sa rozvinie neskôr v detstve, čo vedie k vysokému počtu nedia­gnostikovaných prípadov. Dostupné dia­gnostické metódy vykazujú rôznu mieru spoľahlivosti a vyžadujú si správnu indikáciu a následnú interpretáciu výsledkov. Iný prístup predstavuje implementácia plošného skríningu cCMV do existujúcich programov univerzálneho neonatálneho skríningu. Cieľom našej prehľadovej práce je sumarizácia najnovších poznatkov o kongenitálnej CMV infekcii v spojení s poruchou sluchu, s osobitným zameraním na súčasné možnosti jej dia­gnostiky.

Klíčová slova:

skríning – novorodenec – porucha sluchu – cytomegalovirus

Úvod

Ľudský cytomegalovírus je DNA vírus patriaci do skupiny herpesvírusov. Z globálneho pohľadu sa jeho séroepidemiológia líši medzi jednotlivými krajinami [1]. Je dobre známy jeho význam pri morbidite a mortalite imunokompromitovaných pacientov [2]. V prípade komplikácií kongenitálnej CMV infekcie (cCMV) a jej úlohe pri vzniku vrodenej poruchy sluchu a neurovývinového deficitu sú populačné dáta skôr odhadované alebo pochádzajú z menšieho počtu lokálnych štúdií. Infekcia cCMV má až v 15 % dlhodobé následky vrátane SNHL, no väčšina z nich je po pôrode asymptomatická a porucha sluchu sa rozvinie až v predškolskom veku [3]. Podobným spôsobom sa môžu manifestovať aj ostatné prejavy cCMV infekcie. Retrospektívne pátranie po CMV etiológii je náročné a jeho výstupy sú nepresné. Preto sa v posledných rokoch začalo uvažovať o univerzálnom skríningu cCMV, ktorý by umožnil včasnú dia­gnostiku a intervenciu, dôležitú počas kritického obdobia vývinu reči u detí [4–6]. Naším cieľom je poskytnúť aktuálny prehľad zameraný na súčasné možnosti a trendy v dia­gnostike cCMV infekcie a jej následného manažmentu, s dôrazom na riziká vzniku permanentnej poruchy sluchu.

Epidemiológia

Prevalencia cCMV infekcie u živonarodených detí v rozvinutých krajinách sa pohybuje v intervale 0,2–2,0 % (priemer 0,65 %) [7]. V rámci európskych krajín sú dostupné údaje napr. z Rakúska (0,21 %) [8] alebo Talianska (0,18 %) [9]; spomedzi iných rozvinutých krajín z Japonska (0,31 %) [10] alebo Izraela (1 %) [11]. Incidencia in utero CMV infekcie závisí od prevalencie v populácii a pozitívne koreluje s maternálnou séroprevalenciou [1]. Hypotéza, že premorenie populácie ľudským cytomegalovírusom prispeje k tvorbe imunity proti CMV u matiek a k následnému zníženiu prenosu na plod, sa nepotvrdila. Pri každom náraste maternálnej séroprevalencie o 10 % je výstup prevalencie cCMV 0,26 % [12]. Ukazuje sa, že tieto dáta korelujú so socioekonomickým statusom, úrovňou vzdelania, ale aj etnikom. V rozvinutých krajinách sa séroprevalencia u matiek pohybuje okolo 50–60 % (USA, Veľká Británia a väčšina ostatných európskych krajín), zatiaľ čo v menej rozvinutých regiónoch dosahuje viac ako 90 % (Brazília, Južná Afrika, India) [1, 7]. V rozvojových krajinách s vysokou séropozitivitou sa preto prevalencia cCMV pohybuje medzi 1 a 6 % [13].

Prenos

Po infekcii cytomegalovírusom vzniká celoživotné nosičstvo a vírus sa môže preniesť prakticky všetkými telesnými tekutinami (sliny, moč, materské mlieko, pohlavné tekutiny alebo krv) [14]. K jeho vylučovaniu vo vysokom množstve dochádza hlavne u detí vo veku do dvoch rokov a trvá mesiace až roky [15]. Najčastejším miestom šírenia medzi deťmi sú predškolské zariadenia. Tehotné ženy s deťmi v predškolskom veku sú preto rizikovou skupinou.

Ženy môžu mať počas tehotenstva infekciu primárnu, s rizikom vertikálneho prenosu 30–40 %, alebo sekundárnu (reaktivácia latentnej CMV infekcie alebo infekcia novým typom CMV), s rizikom prenosu na plod 0,2–2,0 % [16]. Pravdepodobnosť vertikálneho prenosu z matky na plod je najvyššia v neskorom gestačnom období, no s nižšou pravdepodobnosťou závažnej infekcie. Naopak, pravdepodobnosť prenosu je najnižšia v prvom trimestri, ale dopad na plod je závažnejší [17–19]. Napriek vyššiemu riziku prenosu CMV infekcie na plod u matky s primoinfekciou, je vyššia prevalencia cCMV u novorodencov matiek so sekundárnou infekciou, kvôli vysokej celkovej prevalencii CMV infekcie v populácii [20].

Príznaky

Kongenitálna CMV infekcia je v 90 % prípadov pri narodení asymptomatická, z nich sa však ešte približne 10–15 % prejaví neskôr v detstve [21]. Najčastejším príznakom u detí s cCMV sú petéchie (72 %) a trombocytopénia (70 %), ďalej žltačka pri hyperbilirubinémii, hepatosplenomegália, chorioretinitída, neurologické záchvaty, mikrocefália, senzorineurálna porucha sluchu a iné. Medzi známe intrakraniálne komplikácie patria kalcifikácie (59 %), dilatácia komorového systému (55 %) a lézie bielej hmoty (27 %). Strata objemu mozgu bola opisovaná u 69 % novorodencov [22]. Doteraz nebol zistený kauzálny vzťah medzi funkčným renálnym postihnutím a cCMV napriek tomu, že vírus tkanivo obličiek infikuje a aktívne sa replikuje v epiteli tubulárnych buniek [23].

Infekcia cCMV sa rozdeľuje do niekoľkých kategórií podľa klinických prejavov. Za stredne ťažkú až ťažkú symptomatickú cCMV infekciu sa považuje kombinácia viacerých vyššie uvedených príznakov alebo postihnutie CNS. Ľahká symptomatická cCMV infekcia je v prípade jedného alebo dvoch izolovaných príznakov. Ďalej sa samostatne opisuje asymptomatická cCMV infekcia s izolovanou poruchou sluchu a asymptomatická infekcia s dobrým sluchom [6].

Permanentné následky infekcie sa vyskytujú zhruba u 40–58 % novorodencov so symptomatickým priebehom cCMV, pričom toto číslo je nižšie u novorodencov asymptomatických pri narodení [21]. Výskyt úmrtí u symptomatických novorodencov sa opisuje v 7–30 % prípadov [21, 22].

Incidencia senzorineurálnej poruchy sluchu pri cCMV sa udáva okolo 12,6 %, čo je asi 0,5 na 1 000 detí. SNHL sa vyskytuje v 32,8 % u symptomatických a v 9,9 % u predtým asymptomatických detí. Formy sluchového postihnutia a ich proporčné zastúpenie pri symptomatickej a asymptomatickej cCMV uvádzame v tab. 1 [13]. Ukazuje sa, že SNHL u novorodencov sa vyskytuje častejšie u matiek s prenosom CMV infekcie v prvom trimestri [24]. Údaje o rozdieloch v incidencii SNHL pri primoinfekcii a sekundárnej infekcii matiek sú však rôzne. Signifikantná predilekcia k obojstrannej či jednostrannej SNHL medzi skupinou detí matiek s primárnou a sekundárnou cCMV infekciou sa ale nenašla. Progresia SNHL je signifikantne vyššia u primoinfekcií (63 %), ako u matiek s latentnou infekciou/reinfekciou (15 %) a rovnaký vzťah platí aj pri porovnaní primárne asymptomatických a symptomatických infekcií u detí [13, 25].

Patogenéza SNHL pri cCMV infekcii nie je dodnes úplne vysvetlená. Schuknecht v roku 1993 pri disekcii spánkovej kosti novorodencov s ťažkou kongenitálnou CMV infekciou zistil virálne inklúzie CMV nachádzajúce sa difúzne v ligamentum spirale, membrana vestibularis (Reis­sneri) a v niektorých častiach membrana basilaris a ganglion cochleovestibulare. Takisto potvrdil degeneráciu alebo stratu vonkajších a vnútorných vláskových buniek Cortiho orgánu [26]. Navyše, v roku 1988 Fukuda et al. po inokulácii CMV vírusu do srdcového svalu morčiat zistili prítomnosť vírusu v ganglion spirale, na základe čoho predpokladali vstup vírusu do vnútorného ucha cez cievne zásobenie modiolu a následne do buniek ganglion spirale [27]. Pri patogenéze SNHL môžu zohrávať rolu proteíny vírusu zodpovedné za aktiváciu cytotoxických T lymfocytov a natural killer (NK) buniek a za zasahovanie do procesu prezentácie antigénov. Experimenty na zvieratách ukazujú, že cytopatický efekt virálnych génových produktov, ako aj imunitná reakcia, prispievajú k labyrintitíde a degeneratívnym zmenám labyrintu a kochleárnej vaskulatúry [28, 29].

Vzhľadom na blízky vzťah sluchového a vestibulárneho orgánu nie je prekvapením, že pri cCMV sa vyskytujú aj poruchy rovnovážnej funkcie. Závažnosť vestibulárnej dysfunkcie pri cCMV je variabilná. cCMV infekcia postihuje funkciu otolitov aj polkruhových kanálikov a býva prítomná aj pri neporušenom sluchu [30].

Dia­gnostika

Prenatálna dia­gnostika

Štandard prenatálnej dia­gnostiky primárnej CMV infekcie u matiek je detekcia CMV IgG sérokonverzie. Avšak na správne vyhodnotenie tohto údaja je nutné poznať sérologický status pred začiatkom tehotenstva. Vyšetrenie CMV IgM takisto nie je pri senzitivite 20–25 % spoľahlivým markerom, vzhľadom k dlhodobej produkcii (6–9 mesiacov) po primárnej infekcii [31]. Preto je dôležité vyšetrenie IgG avidity v kombinácii s IgM protilátkami. Protilátky tvorené v čase primárnej infekcie majú nižšiu aviditu ako tie počas reinfekcie alebo reaktivácie latentnej infekcie. Avidita protilátok sa časom zvyšuje. Nízka avidita IgG spolu s pozitivitou IgM protilátok teda potvrdzuje začiatok infekcie počas predchádzajúcich troch mesiacov a napomáha presnejšej dia­gnostike primárnej infekcie počas alebo tesne pred počatím [31, 32].

Pri pátraní po potenciálnych prenatálnych bio­markeroch cCMV sa zistilo, že pozitívny PCR záchyt CMV DNA z cervikálneho sekrétu tehotných žien a USG detekcia fetálnych abnormalít sú signifikantnými prediktormi kongenitálnej CMV infekcie u CMV IgM pozitívnych matiek. Naopak, detekcia CMV DNA z moču alebo séra tehotných žien sa neukázala ako spoľahlivá metóda na prenatálnu dia­gnostiku CMV infekcie [33].

Amniocentéza u žien s vysokým rizikom CMV infekcie (t. j. pri detekcii CMV IgG sérokonverzie) má vysokú senzitivitu (72,7–80 %) aj špecificitu (100 %) [32, 34]. CMV sa do amnionovej tekutiny dostane močom plodu a jeho hladina je detekovateľná od 6.–9. týždňa po infekcii matky. Na predídenie falošne negatívnych výsledkov je preto potrebné počkať 6 týždňov po infekcii a do 21. gestačného týždňa. Zákrok je invazívny a nemožno ho uplatniť ako skríningovú metódu [35].

Postnatálna dia­gnostika

Postnatálne vyšetrenie kongenitálnej CMV infekcie je možné zo slín, krvi, moču alebo suchej (Guthrieho) kvapky krvi novorodenca. Moč a sliny sú veľmi spoľahlivým materiálom na skríning cCMV pomocou PCR metódy [36]. Vyšetrenie sa odporúča uskutočniť čo najskôr po narodení, najneskôr do 21. dňa života, aby výsledky neboli skreslené post­natálnou CMV infekciou. Odber slín by mal byť aspoň hodinu po dojčení kvôli možnej kontaminácii slín vírusom z materského mlieka, ktorá vedie k falošnej pozitivite výsledkov. Preto je v prípade pozitivity testu zo slín potrebné v rovnakom časovom intervale (t. j. do 21 dní od narodenia) uskutočniť kontrolné vyšetrenie CMV DNA pomocou PCR z moču [6, 37]. Ako optimálna kombinácia dia­gnostických metód skríningu cCMV sa ukazuje skríning slín a moču s následným konfirmačným vyšetrením slín a moču, pri ktorých bola dosiahnutá najvyššia senzitivita (100 %) aj špecificita (100 %). Vzhľadom na zložitejší odber moču u novorodencov ako vhodná metóda pre skríningovú prax vychádza skríningové vyšetrenie slín a konfirmačné vyšetrenie slín a moču, ktoré majú stále dostatočne vysokú senzitivitu (85,7 %) a špecificitu (100 %) [38].

Vyšetrenie pomocou PCR z krvi je spomínané hlavne v kontexte konfirmačných vyšetrení alebo cielených vyšetrení suspektných novorodencov kvôli relatívnej invazivite odberu materiálu. Kvantitatívna PCR (qPCR) analýza hladiny virémie pozitívne koreluje so závažnosťou ochorenia, t. j. čím vyššia je virálna dávka, tým závažnejšia je symptomatika [39]. Korelácia sa ukázala hlavne pri neurologickom postihnutí, trombocytopénii a zvýšení trans­amináz. Spojenie medzi hladinou virálnej dávky a SNHL sa však nedokázalo, a nie je preto dobrým prognostickým faktorom poruchy sluchu [40]. Takisto nedokáže rozlíšiť medzi symptomatickým a asymptomatickým priebehom infekcie [39].

Vyšetrenie zo suchej kvapky sa pre potreby skríningu neosvedčilo kvôli nízkej senzitivite. Je však nápomocné pri spätnom pátraní po možnej cCMV infekcii. Jeho pozitivita potvrdzuje cCMV, ale jeho negativita ju nevylučuje [41]. Jednotlivé metódy prenatálnej a postnatálnej dia­gnostiky cCMV prehľadne uvádzame v tab. 2 [34, 42–45] a praktické odporúčania pre skríning cCMV u novorodencov navrhnuté NHS East of England v roku 2019 sú uvedené v tab. 3 [3]. Z nich vyplýva, že vyšetrovanie protilátok u novorodenca má oproti PCR metóde podstatne nižšiu výpovednú hodnotu.

Univerzálny skríning cCMV bol aktuálne zahrnutý medzi rutinné skríningové vyšetrenia len v jednom štáte, a to v Minnesote v USA (február 2022) [46]. Skríning cCMV sa aktuálne realizuje cielene po nesplnení kritérií pri novorodeneckom skríningu sluchu (nevýbavné otoakustické emisie) napríklad v niektorých štátoch USA (Connecticut, Texas, Utah a iné) [47]. Aktuálny konsenzus Medzinárodnej skupiny pre cytomegalovírusovú infekciu z roku 2017 [6] však odporúča zváženie zavedenia univerzálneho skríningu za účelom skorej dia­gnostiky a intervencie vrodenej senzorineurálnej poruchy sluchu a oneskoreného neurologického vývinu.

Sledovanie novorodencov

Dlhodobé sledovanie detí s cCMV je z ORL hľadiska potrebné kvôli možnému oneskoreniu manifestácie a fluktuujúcemu charakteru poruchy sluchu. Podľa britských odporúčaní NHS z roku 2019 [3] a Konsenzu Medzinárodnej skupiny pre cytomegalovírusovú infekciu z roku 2017 [6], by deti s cCMV mali absolvovať audiologické vyšetrenie (otoakustické emisie – OAE, sluchové kmeňové evokované potenciály – ABR) každých 3–6 mesiacov počas prvých 3 rokov života a následne každý rok. Dĺžka odporúčanej dispenzarizácie sa pohybuje medzi 6 a 19 rokmi života [6, 48].

Neurologické vyšetrenie je odporúčané v 1.–2. roku života za účelom zhodnotenia neurologického vývoja najmä u detí so symptomatickým ochorením a malo by sa posudzovať od prípadu k prípadu. Ďalšie klinické odporúčania sú zhrnuté v tab. 4 [3, 6].

Liečba

Liečba novorodencov s kongenitálnou CMV infekciou musí zohľadňovať riziká/benefit vzhľadom na významnú toxicitu antivirotík. Vedľajšie účinky zahŕňajú neutropéniu (časté), gonadálnu dysgenézu a karcinogenicitu (možné). Medzi momentálne dostupné antivirotiká patrí intravenózny ganciklovir a orálny valganciklovir. Pozitívny vplyv liečby i. v. ganciklovirom v trvaní 6 týždňov ako prevencie deteriorácie sluchu u novorodencov s neurologickými symptómami cCMV bol dokázaný už v roku 2003 [49]. Ako alternatíva s nižším rizikom nežiaducich účinkov sa neskôr ukázala liečba orálnym valganciklovirom, rovnako po dobu 6 týždňov [50], ktorá je v súčasnosti preferovaná. Dĺžka liečby antivirotikami je dôležitá pre zlepšenie sluchu a neurologický vývoj detí najmä z dlhodobého hľadiska. Aplikácia orálneho valgancikloviru v trvaní 6 mesiacov nemala signifikantný efekt v čase ukončenia liečby, no následná starostlivosť ukázala významný vplyv po 12 a 24 mesiacoch [51]. Pravdepodobnosť zlepšenia poruchy sluchu pri liečbe antivirotikami je nepriamo úmerná závažnosti poruchy sluchu, t. j. čím ľahšia je porucha sluchu, tým je vyššia pravdepodobnosť jej zlepšenia [52, 53]. Aktuálny konsenzus Medzinárodnej skupiny pre cytomegalovírusovú infekciu z roku 2017 odporúča liečbu valganciklovirom v trvaní 6 mesiacov u novorodencov s cCMV so stredne ťažkou až ťažkou symptomatológiou. Kvôli monitorovaniu nežiaducich účinkov liečby je dôležité pravidelné vyšetrenie krvného obrazu v týždňových intervaloch do 6. týždňa, v 8. týždni a následne každý mesiac po dobu trvania liečby. Vyšetrenie hepatálnych enzýmov by malo byť realizované každý mesiac [6, 46]. Odpoveď na liečbu koreluje s virálnou dávkou v krvi a môže byť týmto spôsobom sledovaná [3]. Monitoring hladiny gancikloviru v krvi znižuje riziko pod- alebo predávkovania, a tým aj zníženie výskytu rezistencie na liečbu alebo nežiaducich účinkov [6, 46]. Hladinu valgancikloviru v krvi podľa najnovších postupov nie je potrebné monitorovať [3]. Asymptomatickí novorodenci a novorodenci s izolovanou SNHL by nemali byť liečení antivirotikami, hoci minimálne druhý prípad je predmetom ďalších prebiehajúcich štúdií, a preto je vývoj problematiky potrebné naďalej pozorne sledovať. Rovnako novorodencom s miernymi príznakmi by nemali byť rutinne podávané antivirotiká. Rozhodovanie o liečbe od prípadu k prípadu je takisto možné. Je dôležité však aby výsledky boli starostlivo zaznamenávané a prispeli k celkovému porozumeniu bezpečnosti liečby v týchto prípadoch [6]. Všetky deti so symptomatickou cCMV infekciou alebo asymptomatickou infekciou s izolovanou SNHL by mali byť odoslané na infektologické vyšetrenie [54].

Prevencia

V prevencii cCMV je dôležitý vývoj efektívnej CMV vakcíny. Tento proces je komplikovaný zložitosťou maternálnej imunity a rizikom reinfekcie novým variantom. Najnovšie štúdie s rekombinantnou živou atenuovanou CMV vakcínou ukazujú sľubné výsledky na zvieracích modeloch v zmysle zníženia transplacentálneho prenosu infekcie a mortality plodu [55]. Ďalším typom sú subjednotkové vakcíny, založené hlavne na povrchovom glykoproteíne B. V 2. fáze klinickej štúdie rekombinantnej subjednotkovej vakcíny glykoproteínu B a adjuvantu MF59 u séronegatívnych matiek postpartum sa dokázala približne 50 % účinnosť vakcíny [56].

V súčasnosti je však dôležitá hlavne prevencia CMV infekcie matky počas gravidity. Všetky ženy, ktoré sú tehotné alebo sa pokúšajú otehotnieť, by mali byť poučené o praktikách prevencie CMV. Medzi tie patrí hygiena rúk pri kontakte s močom, stolicou alebo slinami dieťaťa, obmedzenie kontaktu so slinami pri bozkávaní dieťaťa a vyhýbanie sa zdieľaniu jedla, pitia, príborov a zubných kefiek [57].

Záver

Kongenitálna CMV infekcia je dôležitým etiologickým faktorom vývinu senzorineurálnej poruchy sluchu a neurologických porúch u novorodencov a detí. Priebeh infekcie môže byť od asymptomatického až po ťažké multi­orgánové zlyhávanie. Pretože až 90 % novorodencov je pri narodení bezpríznakových, cCMV infekcia zostáva väčšinou nedia­gnostikovaná a skríning sluchu novorodencov (na Slovensku povinný od roku 2006) takúto poruchu sluchu nemusí zachytiť. Identifikácia novorodencov s cCMV je dôležitá pre skorý manažment poruchy sluchu, oneskoreného neurologického vývinu a oftalmologických ťažkostí. Prenatálne vyšetrenie CMV je odporúčané sporadicky a hlavne len u matiek s vysokým rizikom infekcie (napr. s prejavmi infekcie), a nezachytí teda všetky prípady cCMV. Cielený skríning cCMV pomocou PCR zo slín novorodencov je neinvazívny, dostupný, opakovateľný a spoľahlivý a v súčasnosti zavádzaný do praxe vo viacerých rozvinutých krajinách. Univerzálny skríning bol zatiaľ uvedený do praxe len v USA, Minnesote. Aktuálny konsenzus Medzinárodnej skupiny pre cytomegalovírusovú infekciu z roku 2017 však odporúča zváženie zavedenia univerzálneho skríningu za účelom skorej dia­gnostiky a intervencie vrodenej senzorineurálnej poruchy sluchu a oneskoreného neurologického vývinu. Preto naša práca súčasne predstavuje aj teoretickú prípravu na pilotnú štúdiu skríningu cCMV novorodencov na Novorodeneckej klinike M. Rusnáka SZU a UN v Bratislave, ktorý sme zaviedli v roku 2019.

Prehlásenie o konflikte záujmov

Autorka práce prehlasuje, že v súvislosti s té­mou, vznikom a publikovaním tohto článku nie je v žiadnom konflikte záujmov. Vznik a publikácia článku neboli podporované žiadnou farmaceutickou firmou. Prehlásenie platí aj pre všetkých spoluautorov.

ORCID autora

L. Varga ORCID 0000-0001-9141-3596.

Prijato k recenzii: 6. 6. 2022

Prijato do tlače: 28. 8. 2022

MUDr. RNDr. Lukáš Varga, Ph.D.

Klinika otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku

LF UK a UN Bratislava

Antolská 11

851 07 Bratislava

varga.lukas@gmail.com