První výsledky biologické léčby chronické rinosinusitidy s nosní polypózou refrakterní k běžné konzervativní a chirurgické terapii ve Fakultní nemocnici v Motole

Súhrn

Úvod: Pacienti s těžkým průběhem CRSwNP (chronic rhinosinustis with nasal polyps), kteří splňují dle EPOS 2020 indikační kritéria, jsou indikováni k biologické léčbě. V patogenezi onemocnění se významně uplatňuje imunopatologická odpověď II. typu. V léčbě se využívají monoklonální protilátky, které blokují signalizaci zánětlivých cytokinů. V České republice jsou schváleny tři preparáty – dupilumab, mepolizumab a omalizumab. Metodika: Retrospektivním sledováním jsme vytvořili soubor 26 pacientů léčených na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ve Fakultní nemocnici v Motole v období od listopadu 2020 do prosince 2023, kteří byli léčeni dupilumabem. V souboru jsme sledovali vývoj hodnot NPS (nasal polyp score), SNOT-22 (22-item sinonasal outcome test), OMT (odourized markers test, test parfémovaných fixů), hodnotu IgE, hladinu eozinofilie a TKA (test kontroly astmatu) od počátku léčby a v 16. týdnu, v 1. roce a ve 2. roce léčby. Výsledky: Dle výsledků dochází ke statisticky signifikantnímu zlepšení nejen subjektivních symptomů, ale i objektivního nálezu většiny proměnných. Po 1. roce od léčby jsme zjistili statisticky signifikantní zlepšení skóre NPS (z 6,15 ± 1,35 na 1,69 ± 1,76), SNOT-22 (z 58,83 ± 17,37 na 15,33 ± 16,80), OMT (z 1,52 ± 1,83 na 5,88 ± 3,5) a IgE (z 245 ± 251 kIU/litr na 64 ± 68 kIU/litr). Ve studii byla na našem souboru pacientů prokázána účinnost biologik. Závěr: Cílem práce je informovat o prvních výsledcích biologické léčby pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou léčených na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF Fakultní nemocnice v Motole. V naší studii došlo ke statisticky významnému zlepšení SNOT-22, OMT, NPS a sérové hladiny IgE. Výsledky byly statisticky signifikantní při porovnání vstupních hodnot s 16. týdnem kontroly, stejně tak při porovnání vstupních hodnot s kontrolou v 1. roce. V průběhu léčby jsme se nesetkali se žádnou závažnou komplikací.

Klíčová slova:

biologická léčba – dupilumab – CRSwNP

Úvod

Chronická rinosinusitida je zánět nosní dutiny a vedlejších nosních dutin (VDN). Onemocnění je definováno přítomností dvou či více symptomů, z nichž jedním je nosní obstrukce a/nebo nosní sekrece a dále se může vyskytovat bolest či tlak ve tváři a zhoršení či úplná ztráta čichu s trváním nejméně 12 týdnů. Při endoskopickém vyšetření můžeme pozorovat nosní polypy, mukopurulentní výtok především ze středního nosního průchodu, otok sliznic v oblasti středního nosního průchodu či změny na CT vedlejších dutin nosních. Chronická rinosinusitida může být lokalizovaná nebo difuzní [1].

Chronická rinosinusitida s nosními polypy postihuje difusně nosní dutinu i VDN. Uplatňuje se v ní II. typ imunopatologické odpovědi a je spojena s vysokou přítomností eozinofilů ve sliznici nosu a ve vedlejších dutinách nosních. Dochází k infiltraci tkání CD4+ lymfocyty, které se pod vlivem interleukinu diferencují na Th2 lymfocyty a nezralé B lymfocyty se transformují v zralé B lymfocyty. Zralé B lymfocyty následně produkují ve zvýšené koncentraci IgE, který se váže na receptory na povrchu žírných buněk. Při interakci antigenu s žírnou buňkou dochází k degranulaci buňky a k uvolnění prozánětlivých cytokinů včetně interleukinů IL-4, IL-5 a IL-13. Tento typ imunopatologické odpovědi se uplatňuje i při jiných onemocněních, jako je atopická dermatitida, asthma bronchiale či eozinofilní ezofagitida [2–4].

V léčbě se uplatňují zejména kortikosteroidy ve formě nosního spreje v kombinaci se salinickými roztoky, při nedostatečném efektu lze poté použít kortikosteroidy podávané systémově. V případě selhání konzervativní léčby je indikována chirurgická léčba, která spočívá v mechanickém odstranění nosních polypů nejen v dutině nosní, ale také ve VDN, především v čichových sklípcích (vč. odstranění mezisklípkových sept), a tím obnovení přirozené ventilace a mukociliární clearance. Po chirurgické léčbě je nutné pokračovat v léčbě nazálními kortikosteroidy, která může působit v celé oblasti nosní sliznice. I přes tuto léčbu nemusí být onemocnění trvale pod kontrolou a může dojít k recidivě polypů a obtíží. Chirurgická léčba často nevede k trvalému efektu a pacienti musí podstupovat chirurgickou léčbu opakovaně. Proto je nutné i nadále po chirurgické léčbě pokračovat léčbou nazálními kortikosteroidy, která tak může působit v celé oblasti nosní sliznice [5].

Pro pacienty s těžkým průběhem a obtížně kontrolovatelnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří podstoupili endoskopický endonazální výkon či je tento výkon kontraindikován, jsou opakovaně léčeni systémovými glukokortikoidy či mají současně asthma bronchiale, je relativně novou možností biologická léčba [1].

K biologické léčbě jsou indikováni dospělí pacienti s CRSwNP již po endoskopickém endonazálním výkonu, kteří splňují dle EPOS 2020 alespoň tři z pěti definovaných kritérií. Jedná se o průkaz zánětlivé odpovědi II. typu, nutnost podání systémové kortikoterapie, snížení kvality života hodnocené pomocí validovaného dotazníku (SNOT-22), porucha čichu objektivizovaná čichovým testem a komorbiditní astma vyžadující pravidelnou inhalační léčbu kortikosteroidy [1, 6].

V České republice jsou schváleny tři monoklonální protilátky v léčbě CRSwNP – dupilumab, mepolizumab a omalizumab. Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ve Fakultní nemocnici v Motole byla zavedena léčba přípravkem dupilumab v listopadu 2020 a přípravkem mepolizumab v dubnu 2022.

Omalizumab je přípravkem, který je nejdéle na trhu pro léčbu astmatu, v léčbě CRSwNP je od roku 2020. Selektivně váže volně cirkulující IgE, a tím snižuje expresi receptorů pro IgE na žírných buňkách, bazofilech a dendritických buňkách [7, 8]. Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ve Fakultní nemocnici v Motole prozatím nebyla zavedena.

Mepolizumab je lidská monoklonální protilátka, která inhibuje biologickou aktivitu IL-5 a byla doporučena dle EPOS2020. IL-5 umožňuje konečnou diferenciaci eozinofilů a podporuje jejich prodloužené přežívání ve tkáních. Již z dříve provedených studií z indikace léčby bronchiálního astmatu byla prokázána vysoká bezpečnost podávané léčby. Preparát se jeví vhodný u pacientů s eozinofilií a výraznějšími astmatickými symptomy. Mimo CRSwNP a léčbu těžkého asthma bronchiale se dále používá při léčbě EGPA (eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou) a HES (hypereozinofilního syndromu) [1, 9, 10].

Dupilumab je lidská monoklonální protilátka, která se váže na receptor IL-4 alfa, a inhibuje tak signalizaci IL-4 a IL-13, klíčových faktorů zánětu typu 2. Dva typy receptoru pro IL-4 se nachází na epitelových buňkách dýchacích cest. Typ 1 může být aktivován pouze IL-4 a při aktivaci receptoru dochází k přeměně nezralého B lymfocytu na zralý B lymfocyt a kaskádou dějů dochází dále k diferenciaci Th0 lymfocytů na Th2 lymfocyty. Receptor typu 2 může být aktivován nejen IL-4, ale i IL-13 a dochází k aktivaci B buněk a produkci IgE, aktivaci epiteliálních buněk a hyperplazii pohárkových buněk a sekreci hlenu. Ve tkáni nosních polypů poté nacházíme ve větším množství žírné buňky a eozinofily [11]. Na základě studií SINUS-24 a SINUS-52 a dobrého efektu dupilumabu při léčbě CRSwNP došlo ke schválení léčiva v indikaci chronické rinosinusitidy s nosními polypy v říjnu 2019. Léčivo tak získalo třetí indikaci po schválení při léčbě atopické dermatitidy a astmatu [12, 13].

Léčba podléhala schválení revizním lékařem, od 1. 11. 2023 je již dupilumab hrazen u všech pacientů splňujících úhradová kritéria z prostředků veřejného zdravotního pojištění a může být předepsán pouze v rámci Center biologické léčby, která jsou schválena zdravotními pojišťovnami.

Metodika

Retrospektivním sledováním nemocných s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou jsme vytvořili soubor pacientů léčených biologickou léčbou dupilumabem, či mepolizumabem na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku ve Fakultní nemocnici v Motole v období od listopadu 2020 do prosince 2023.

Ve sledovaném souboru jsme sledovali a hodnotili věk, pohlaví, hodnoty NPS, SNOT-22, test OMT, hodnotu IgE, hladinu eozinofilie a TKA v časovém období 0, v 16. týdnu od počátku léčby, v 1. roce a ve 2. roce od léčby.

Přítomnost nosních polypů byla endoskopicky hodnocena pomocí NPS a každá strana hodnocena rozsahem 0–4 (0 = žádné polypy, 1 = polyp po dolní hranu střední skořepy, 2 = polyp pod dolní hranu střední skořepy, 3 = polyp po dolní hranu dolní skořepy či mediálně od střední skořepy a pod její dolní hranu, 4 = polyp po spodinu nosní dutiny) [14].

Dotazník SNOT-22 je validovaný dotazník používaný k měření dopadu CRSwNP na kvalitu života pacienta. Kvalita života je významně ovlivněna při SNOT-22 skóre 40 a více bodů [14].

Test OMT je validovaný test subjektivní olfaktometrie pro detekci anosmie. Skládá se ze dvou částí, v první části vyšetřovaná osoba spontánně pojmenuje jednotlivé pachové látky, v druhé části vybere nejpřiléhavější název z nabízených možností. K vyšetření se použily parfemované fixy (vytvořeny ve spolupráci s firmou Centropen). Za každé pojmenování získá pacient 1 bod. Hodnota normosmie je 9–12 bodů, hodnota hyposmie 6–8 bodů, hodnota anosmie 0–5 bodů [15].

Test kontroly astmatu (TKA) je mezinárodní standardizovaný test umožňující zhodnocení úrovně kontroly astmatu. TKA zjišťuje, jak se astma projevilo u pacientů v posledních 4 týdnech, jak brání nemoc pacientovi v běžných denních činnostech, jak časté jsou příznaky či jak často je pacient nucen použít úlevový inhalační lék. Dosažení skóre 25 bodů znamená úplnou kontrolu onemocnění, skóre 20–24 bodů označuje dobrou kontrolu a skóre < 20 bodů signalizuje, že astma není pod kontrolou [14].

Vstupně bylo provedeno laboratorní vyšetření (hodnota celkových IgE a hladina periferních eozinofilů), které bylo následně sledováno v průběhu kontrol.

Do studie jsme zahrnuli pacienty s CRSwNP, kteří splňovali kritéria EPOS 2020 zařazení do léčby a byli léčeni přípravkem dupilumab v dávce 300 mg à 14 dní po celou dobu sledování a kteří mají zároveň již první kontrolu v 16. týdnu od zahájení léčby.

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS Statistics (verze 22.0; SPSS, IBM, Armonk, NY, USA). Použili jsme neparametrický Wilcoxonův párový test a metody deskriptivní statistiky. Statistická významnost byla stanovena na hladině p < 0,05. Vizualizace dat byla provedena programem Prism (verze 8.0; GraphPad Software, Boston, MA, USA).

Výsledky

Z celkových 43 sledovaných pacientů na biologické léčbě pro chronickou rinosinusitidu s nosní polypózou od listopadu 2020 do prosince 2023 jich bylo do studie zahrnuto 26, kteří jsou na biologické léčbě dupilumabem a mají již alespoň jednu kontrolu v 16. týdnu od počátku léčby.

Dále máme v tomto období 8 pacientů léčených preparátem mepolizumab, vzhledem k nízkému počtu nebyli tito pacienti do studie zařazeni. Z 26 pacientů zahrnutých do studie mají všichni kontrolu v 16. týdnu od počátku léčby, 16 z nich kontrolu v 1. roce a 4 pacienti po 2 letech od počátku léčby.

Základní demografické charakteristiky pacientů jsou následující: průměrný věk při počátku léčby je 52,23 let (rozmezí 30–75 let) a 15 z nich jsou muži, 11 ženy. Současně léčeno pro asthma bronchiale je 24 pacientů (92 %). V anamnéze byl ASA syndrom (nesnášenlivost kyseliny acetylsalicylové) zjištěn u 7 pacientů (27 %). Před zahájením léčby všichni pacienti pravidelně užívali steroidní nosní sprej a všichni byli v minulosti léčeni systémovými kortikoidy. Steroidní inhalátor na léčbu asthma bronchiale v počátku léčby pravidelně užívalo 88 % pacientů (23). Všichni pacienti podstoupili v minulosti endonazální výkon, přičemž průměrný počet předchozích endoskopických operací dutin byl 2,42 ± 1,8.

Hodnota NPS byla vstupně průměrně 6,15 ± 1,35; největšího poklesu dosahovala v 16. týdnu na průměrnou hodnotu 1,96 ± 1,68 (p < 0,001), v 1. roce od léčby 1,69 ± 1,76 (p = 0,001) a po 2 letech od léčby 0,25 ± 0,43; tedy téměř úplné vymizení nosní polypózy. Porovnání dat vstupních a při kontrole v 16. týdnu a v 1. roce je statisticky významné (graf 1).

Výsledky validovaného dotazníku SNOT-22 ukázaly opět největší zlepšení v 16. týdnu kontroly. Z průměrné vstupní hodnoty 58,83 ± 17,37 klesla hodnota v 16. týdnu na 23,58 ± 17,12, v 1. roce léčby na 15,33 ± 16,80 a po 2 letech od léčby na hodnotu 13,25 ± 16,13. Výsledky byly statisticky signifikantní při porovnání vstupních hodnot s 16. týdnem (p < 0,001) i při porovnání vstupních hodnot s kontrolou v 1. roce (p = 0,001) (graf 2).

K hodnocení čichu byl použit OMT, ve kterém došlo k významnému zlepšení. Ze vstupních průměrných hodnot 1,52 ± 1,83 došlo v 16. týdnu léčby k průměrnému zlepšení na hodnoty 5,0 ± 3,12. V 1. roce léčby dosahoval test téměř stejných hodnot 5,88 ± 3,51; po 2 letech od léčby došlo ke zlepšení na hodnoty 8,25 ± 2,59. Výsledky byly statisticky signifikantní při porovnání vstupních hodnot s 16. týdnem (p < 0,001), stejně tak při porovnání vstupních hodnot s kontrolou v 1. roce (p < 0,001) (graf 3).

Hodnota celkových IgE z laboratorních výsledků byla vstupně 245 ± 251 kIU/litr, v 16. týdnu došlo ke zlepšení na průměrnou hodnotu 108 ± 169 kIU/litr, v 1. roce na 64 ± 68 kIU/litr a po 2 letech na hodnoty 8 ± 3 kIU/litr. Výsledky byly statisticky signifikantní při porovnání vstupních hodnot s 16. týdnem (p < 0,01), stejně tak při porovnání vstupních hodnot s kontrolou v 1. roce (p = 0,028). Při srovnání hodnot po 16. týdnu léčby a po 1. roce byl opět statisticky významný rozdíl (p = 0,043).

Při použití dupilumabu je popisována jako možný nežádoucí účinek elevace periferních eozinofilů v krvi. V našem souboru jsme významný nárůst absolutního počtu eozinofilů nepozorovali. Sledované hladiny eozinofilie vstupně dosahovaly průměrných hodnot 0,41 ± 0,29 ×10⁹/l, v 16. týdnu a v 1. roce došlo pouze k mírné elevaci na hodnoty 0,62 ± 0,42 a 0,60 ± ± 0,36 ×10⁹/l nevyžadující žádná opatření, pouze sledování (graf 4).

Test TKA byl proveden pouze u pacientů léčených pro asthma bronchiale. Na počátku léčby nebyl dotazník podáván všem pacientům. Průměrná hodnota TKA se zvýšila ze vstupních 17,6 ± 4,63 na 20,25 ± 1,64 v 16. týdnu a na 23,2 ± 2,61 v 1. roce. Z důvodu relativně malého množství dat nejsou výsledky statisticky významné, ukazují ale pozitivní vliv léčby.

Vývoj sledovaných parametrů v průběhu kontrol popisuje tabulka (tab. 1). U žádného z pacientů po zahájení léčby nebylo nutné užívání systémových kortikoidů či provedení záchranného chirurgického výkonu.

Vzhledem k nutnosti schválení revizním lékařem docházelo ve dvou případech k prodlevě při schvalování a oba pacienti se vyskytli několik měsíců bez léčby. V prvním případě byla prodleva 6 týdnů před kontrolou v 1. roce a došlo ke zhoršení NPS skóre z 0 v 16. týdnu na NPS 6 v 1. roce od léčby. Ve druhém případě byl pacient před kontrolou v 1. roce 2 měsíce bez léčby a došlo k mírnému zhoršení NPS skóre z 0 na 1.

Diskuze

Cílem práce je prezentovat výsledky biologické léčby pacientů s těžkou nekontrolovanou CRSwNP léčených biologickou léčbou na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF Fakultní nemocnice v Motole. Naše první zkušenosti ukazují výborný efekt léčby a významné zlepšení kvality života pacientů i objektivního nálezu.

Po 1. roce od léčby jsme zjistili statisticky signifikantní zlepšení skóre NPS (z 6,15 ± 1,35 na 1,69 ± 1,76), SNOT-22 (z 58,83 ± 17,37 na 15,33 ± 16,80), OMT (z 1,52 ± 1,83 na 5,88 ± 3,5) a IgE (z 245 ± 251 kIU/litr na 64 ± 68 kIU/litr).

Klinická studie LIBERTY SINUS-24 a LIBERTY SINUS-52 byla zaměřena zejména na hodnocení účinnosti a bezpečnosti dupilumabu. V porovnání se skupinou pacientů ve studii LIBERTY SINUS-52 užívající dupilumab 300 mg 52 týdnů à 2 týdny a naší skupinou pacientů při kontrole v 52. týdnu byl pokles NPS skóre v zahraniční studii –2,24, v našem případě –4,46.

V hodnocení SNOT-22 byl v zahraniční studii pokles v 52. týdnu skóre o –27,77, v naší studii o –43,5. Počáteční hodnoty v našem případě ovšem byly vyšší, SNOT--22 skóre 58,83; v zahraniční studii 50,16.

V porovnání se studií LIBERTY jsme obdobně prokázali pokles celkového sérového IgE ve 24. týdnu a v 52. týdnu a stejně tak jsme prokázali přechodné, ale nevýznamné zvýšení průměrného počtu eozinofilů v krvi pacientů na léčbě dupilumabem. Ve studii SINUS-52 se počty eozinofilů vrátily na výchozí hodnotu do 1. roku po zahájení léčby, v našem případě jsme pozorovali pokles oproti počáteční hodnotě [12].

Test OMT nelze se zahraničními studiemi srovnávat, jelikož byla použita jiná metoda čichového testu.

Výsledky TKA byly významně ovlivněny nedostatečným počtem pacientů, který v počátku léčby zahrnoval pouze hodnoty pěti pacientů, v 16. týdnu devíti pacientů, v 1. roce od léčby šesti pacientů a 2 roky od léčby tří pacientů. Proto tyto hodnoty nebyly dále statisticky hodnoceny.

V průběhu léčby jsme se nesetkali se žádnou závažnou komplikací. U jednoho pacienta se vyskytla nežádoucí reakce začervenání kůže v místě vpichu, k vymizení obtíží došlo po změně místa aplikace. Mezi nejčastější možné nežádoucí účinky léčby patří reakce v místě vpichu, artralgie či zvýšené hladiny eozinofilů [6, 12].

Limity studie jsou: retrospektivní sledování pacientů, které může být zkreslující a může ovlivnit výsledky a interpretaci studie. Také relativně malá velikost vzorku ovlivňuje statistickou významnost pro všechny zkoumané proměnné. Nicméně naším cílem je poskytnout předběžné výsledky z reálné praxe týkající se biologické léčby. Prvotní výborné výsledky léčby mohou být ovlivněny přísnými indikačními kritérii při zahájení léčby a pečlivým výběrem souboru pacientů. V našem souboru pacientů jsme nezaznamenali žádného nonrespondera.

Dalším limitem studie může být ve dvou případech prodleva v podání léčby z důvodu nutnosti schválení revizním lékařem. Vzhledem k výborné odpovědi byl u tří pacientů prodloužen interval po 16. týdnu léčby s aplikací à 4 týdny. I přes prodloužení intervalu byl ve dvou případech efekt léčby nadále velmi dobrý. V jednom případě došlo při kontrole v 1. roce k mírnému zhoršení z NPS skóre 3 na 4 a OMT testu z 8 na 7.

I přes svou nákladovou náročnost se v dlouhodobém horizontu léčba jeví jako opodstatněná, nicméně hodnocení nákladové efektivity nebylo předmětem této studie. Vzhledem ke zlepšení subjektivních obtíží i fyzikálního nálezu lze u pacientů s dobrým či výborným efektem biologické léčby předpokládat sníženou potřebu revizních chirurgických výkonů.

Závěr

První výsledky terapie pacientů léčených biologickou léčbou na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF Fakultní nemocnice v Motole jsou velice slibné. Dle výsledků dochází ke statisticky významnému zlepšení kvality života měřené dotazníkem SNOT-22 a čichových funkcí měřených pomocí dotazníku OMT. Bylo prokázáno signifikantní zlepšení měřených objektivních parametrů – hodnoty NPS a sérové hladiny IgE. Ve studii byla na našem souboru pacientů prokázána účinnost biologik.

Grantová podpora

Tato práce vznikla v rámci programu Cooperatio, poskytovaného Univerzitou Karlovou, vědní oblast „Surgical disciplines“.

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.