Význam preventivního vyšetření funkce štítné žlázy v graviditě

Súhrn

Onemocnění štítné žlázy v graviditě, především asymptomatické snížení funkce, je při cíleném vyšetření diagnostikováno až u 5 % těhotných žen. Neléčená snížená funkce štítné žlázy matky může mít výrazně negativní dopad jak na průběh gravidity, tak i na vývoj plodu, především v psychomotorické oblasti. Podáváme současný názor na význam preventivních vyšetření zaměřených na funkci štítné žlázy v graviditě nebo před zamýšlenou koncepcí. Důležitá je i identifikace žen s přítomností antityreoidálních protilátek. Tyto ženy jsou ohroženy v těhotenství prohloubením funkční poruchy a/nebo poporodní tyroiditidou. Česká endokrinologická společnost doporučuje zavedení preventivních vyšetření u všech těhotných žen v časné fázi gravidity jako součást prvního krevního odběru.

Klíčová slova:
onemocnění štítné žlázy – těhotenství – screening – hypotyreoidizmus – antityreoidální protilátky

Úvod

Již po staletí byl zkoumán vliv funkce štítné žlázy na průběh těhotenství i na následný zdravotní stav novorozence. Varovné fotografie dokumentující kretény nebo děti s velkými strumami z jóddeficitních oblastí bývaly varující, ale v Evropě nás již nestraší. V České republice byl po několika vlnách osvětových akcí deficit jódu téměř eradikován. Dnes je jód součástí vitaminových přípravků pro budoucí matky a ohroženým osobám je podáván v tabletkách, takže důsledky nedostatku jódu pro matku a dítě ve větší míře u nás nehrozí. V některých evropských regionech zůstává však stále velkou hrozbou (např. horské regiony v Itálii a Řecku). Zavedení neonatálního screeningu až na výjimky vyřešilo problém dětí s kongenitální hypotyreózou. Díky tomu je ročně asi 15-20 novorozenců s kongenitální hypotyreózou včas zachyceno, a jsou tak zachráněni před trvalým mentálním i somatickým postižením. Lze tedy říci, že největší hrozby, hypotyreóza na podkladě deficitu jódu a následky kongenitální hypotyreózy, byly v České republice zlikvidovány. Nicméně s následky nepoznané či nesprávně léčené funkční tyreoidální poruchy se setkáváme i dnes. Od poloviny 90. let minulého století se o významu screeningu funkčních poruch hovoří a některé odborné společnosti již doporučení vypracovaly.

Gynekologové a porodníci v ČR pečují o budoucí matky velmi pečlivě: jsou zřízeny specializované ambulance pro diabetičky, pro ženy se srdečními vadami, po transplantacích orgánů, po onkologické léčbě. Přestože onemocnění štítné žlázy je u žen poměrně časté, návrh na systematické vyšetřování nebyl dosud učiněn. V současné době se však již koncepce preventivního vyšetření těhotných žen připravuje .

Vliv tyreopatií na průběh těhotenství

Výraznější funkční poruchy štítné žlázy mají jasné klinické projevy a přivedou postiženou ženu k lékaři. Podrobné epidemiologické studie však ukázaly, že většina žen s lehkou poruchou funkce štítné žlázy (podstatně častěji s hypotyreózou než hypertyreózou) nebo žen ohrožených poruchou funkce tyreoidey je asymptomatická, a tudíž uniká pozornosti. Jejich počet je však nezanedbatelný a může tvořit až 5 % žen ve fertilním věku. Na tuto skutečnost jsme upozornili publikací v r. 2004 [1]. Všechny tyto ženy by měly být identifikovány a dle potřeby léčeny - nejlépe ještě před otěhotněním. Ženy s funkční poruchou štítné žlázy (častěji hypotyreózou) mívají anovulační cykly a obtížně otěhotní. Během gravidity mají zvýšenou incidenci spontánních abortů, předčasných porodů, abrupce placenty, krvácení a bývají častěji indikovány k císařskému řezu.

Skupina Caseyho vyšetřením velkého souboru téměř 27 000 těhotných žen diagnostikovala subklinickou hypotyreózu u 2,3 % (404) žen. Jejich gravidita byla 3krát častěji komplikována abrupcí placenty nebo předčasným porodem [2]. V jiné skupině matek s neléčenou hypotyreózou porodilo ze 167 žen 15 % novorozence s nižší porodní váhou (< 2,5 kg) oproti 4,8 % eufunkčních matek a u hypotyreózních matek byl častěji indikován císařský řez (28 % vs 18 % u eufunkčních žen) [3].

Ohrožení průběhu gravidity je prokázáno i ve 2. trimestru: sledování téměř 10 000 žen odhalilo u 2 % z nich hypotyreózu. K úmrtí plodu došlo u 3,8 % těchto gravidit oproti 0,9 % u eufunkčních žen, a relativní riziko se zvýšilo 4krát. Na základě svých výsledků autoři jednoznačně doporučují populační screening [4].

Rizikovou skupinou pro funkční poruchu tyreoidey jsou i eufunkční ženy se zvýšeným titrem protilátek, jak dokládá např. Negro [5]. Podávání tyroxinu v graviditě eufunkčním ženám s vysokým titrem protilátek snížilo počet spontánních abortů (13,8 % vs. 7 %) a předčasných porodů (22,4 % vs 8,2 %) zejména proto, že právě u těchto žen se v graviditě zhoršuje tyreoidální funkce a preventivní léčba předchází komplikacím (graf 1).

Vliv tyreopatií na plod

Na sledování vývoje novorozenců, narozených hypotyreózním matkám, se soustředila skupina kolem Haddowa již od konce 80. let. Identifikovali 62 žen s hypotyreózou, které porodily mezi lety 1987-1990, a pouze 14 z nich bylo v průběhu gravidity substituováno. Děti byly ve věku 7-9 let podrobeny 15 psychologickým testům: děti matek s neléčenou hypotyreózou měly v průměru o 4 body nižší skóre a 15 % z nich mělo IQ nižší než 85 ve srovnání s jen 5 % kontrolních dětí nebo dětí substituovaných matek (tab. 1). V r. 1999 byla práce rozšířená o další vyšetřené skupiny a její výsledky publikované v prestižním časopise vyvolaly mezi endokrinology zděšení. Z výsledků práce vyplývá, že i malá, ale nepoznaná porucha funkce štítné žlázy má negativní vliv na psychomotorický vývoj dítěte, byť průběh gravidity nemusí být ohrožen, a včasná a správná léčba tyto děti před následky ochrání [6].

Podobný výsledek měla i studie Mitchellova [7]: horší psychomotorický vývoj u dětí hypotyreózních matek dokládá vyšetření 12 000 těhotných žen. Mezi nimi bylo identifikováno 2,3 % žen se subklinickou hypotyreózou (tyreostimulační hormon – TSH nad 6,0 mIU/l) a 0,3 % s plně rozvinutou hypotyreózou (TSH nad 12,0 mIU/l) v 17. týdnu gravidity. Děti těchto hypotyreózních matek měly nižší IQ. Autoři však uvažují i o možném negativním vlivu předčasného porodu na psychomotorický vývoj některých dětí.

Závažný nedostatek tyreoidálních hormonů vede k ireverzibilním změnám plodu: především k poruše diferenciace nervových buněk, nedostatečnému vývoji CNS s následnou mentální retardací, ale i k dalším somatickým defektům (srdeční vady a poruchy vývoje skeletu). Mírnější deficit může vést k poruchám koncentrace nebo neurologickým deficitům. Plod je do 14.-16. gestačního týdne závislý na tyreoidálních hormonech matky. Vlastní syntéza tyreoidálních hormonů plodem začíná ve 12.-14. gestačním týdnu, avšak i potom musí být trvale doplňována tyroxinem matky. Produkce hCG, který má určitou minimální TSH aktivitu, začíná v 1. týdnu po fertilizaci a je nejvyšší ke konci 1. trimestru. Placenta je pro tyroxin (T₄) málo prostupná. Koncentrace T₄ v coelomové tekutině pozitivně koreluje s koncentracemi mateřského T4. Koncentrace metabolicky neúčinného reverzního trijodotyroninu (rT₃) jsou u plodu vyšší než u matky, a to v důsledku zvýšené aktivity dejodázy III. typu v placentě a v epiteliálních tkáních plodu. Dejodázy nejen zajišťují dodání tyreoidálních hormonů, ale i chrání před jejich nadměrným vlivem – především před metabolicky vysoce účinným trijodotyroninem (T₃). Vzhledem ke zvýšenému obratu typu 3 5-dejodázy v placentě se většina mateřského T₄ i T₃ dejoduje, nicméně malé množství volného T₄ se dostane do fetálního oběhu. Koncentrace a průběh tyreoidálních hormonů v průběhu gravidity u matky a plodu je znázorněn na grafu 2.

K objasnění metabolizmu tyreoidálních hormonů mezi matkou a plodem významně přispěla paní Gabriela Morreale de Escobar. Zdůrazňuje, že je důležitá i hladina matčina T₄. Hypotyroxinemie, která je častá zejména u jóddeficitních žen, negativně ovlivňuje vývoj nervové soustavy a může být příčinou poruchy pozornosti (ta je prokázána až u 70 % dětí matek s deficitem jódu – tzv. attention deficit disorder), ale i syndromu hyperaktivity. Na základě letitých zkušeností autorka doporučuje masový screening těhotných žen (nejlépe ještě před koncepcí) [9].

Potřeba screeningu v těhotenství

Screening těhotných žen na poruchy štítné žlázy byl poprvé navržen již koncem minulého století. Zastáncem této myšlenky byl např. Utiger [10]. V r. 2001 publikovala American Thyroid Association (ATA) guidelines k detekci tyreoidální dysfunkce u všech žen nad 35 let a u rizikových osob v rámci pravidelných prohlídek. Následovala diskuse různých odborných společností, úvahy nad ekonomickým dopadem i nad normami zvolených laboratorních testů. Např. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) doporučuje nové guidelines s užším rozpětím TSH 0,3-3,0 mIU/l a vyšetření všech žen plánujících graviditu a/nebo gravidních v časné fázi. Naproti tomu College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) a United States Preventive Services Task Force s tímto širokým doporučením nesouhlasí a zdůrazňují vyšetření jen u rizikových žen [11-13]. Další uvažují o screeningu vyšetřením kapky krve na filtračním papíru (jako u kongenitálních neonatálních poruch) a doporučují vyšetření všech žen před koncepcí, nejpozději časně po koncepci, jak uvádí v recentní publikaci Wier 2006 [14]. V tom případě by však z technických důvodů nebylo možné současně vyšetřovat protilátky. Rozpětí normálních hodnot TSH a FT₄ je uvedeno v tab.2

Vyšetřením pouze rizikových žen by část dystyreóz unikla pozornosti, jak ve své studii prokázal Vaidya et al. 2006 [15]. Při screeningovém vyšetření 1 327 těhotných žen v 9. týdnu gravidity autoři odhalili u 2,6 % z nich patologii tyreoidálního laboratorního vyšetření. Na základě anamnestických údajů (anamnézy rodinné či osobní, prodělané choroby) identifikovali 413 žen (31,12 %), které byly rizikové z hlediska tyreopatie. Ostatní ženy v počtu 914 byly nerizikové. U rizikových žen bylo asymptomatické zvýšení TSH jako důsledek (sub)klinické hypotyreózy v časné fázi gravidity častější, tj. u 6,8 % žen, oproti 1 % žen nerizikových. Zaměřením vyšetření jen na „rizikové“ by však uniklo diagnóze 9 žen. Přehled rizikových faktorů pro tyreopatie je uveden v tab. 3.

Studie zaměřené na vyšetření české populace těhotných žen již na některých pracovištích probíhají s poměrně vysokým záchytem tyreopatií [16]. Horáček při vyšetření 990 těhotných žen zachytil u 14,5 % abnormální laboratorní výsledek.U části byl diagnostikován chronický zánět štítné žlázy a u 31 žen byla jednoznačná indikace k léčbě [17].

Poporodní tyroiditida

Nejen gravidita, ale i poporodní období může být komplikováno nepoznanou tyreopatií. Gravidita je obdobím imunotolerance. Po porodu se však dostaví tzv. rebound fenomén, kdy se mohou aktivovat autoimunitní choroby. To je podkladem vzniku i poporodní tyroiditidy. Pokud se v důsledku zánětu uvolní hormony do oběhu, vznikne fáze hyperfunkce, po které může následovat buď hypofunkce, nebo úzdrava s normalizací funkce, anebo se plíživě rozvine hypotyreóza. Hyperfunkční fáze poporodní tyroiditidy se zdánlivě podobá tyreotoxikóze Gravesova-Basedowova typu a je na endokrinologovi, aby stanovil správnou diagnózu.

Poporodní tyroiditida byla popsána již ve 40. letech minulého století, ale endokrinologové se na tuto diagnózu soustřeďují až od 80. let. Výskyt se uvádí u 2-7 (15 %) žen po porodu a vyvíjí se častěji u žen s vysokým titrem protilátek [18], a to až u poloviny dosud asymptomatických žen. Ženy s pozitivním titrem protilátek jsou ohroženy trvalou funkční poruchou častěji než ženy s titrem negativním. Prognostická je vyšší hladina TSH a vysoký titr protilátek po porodu. Po 5letém sledování od prodělané poporodní tyroiditidy bylo v souboru 120 žen 22 % trvale hypotyreózních oproti 4 % z 1 040 žen kontrolních, tj. bez prodělané poporodní tyroiditidy [19]. Obdobně Premawardhana sledoval ženy po porodu 3-5 let. U těch žen, které prodělaly poporodní tyroiditidu a měly pozitivní protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb), vznikla hypotyreóza ve 48 %, oproti 1,4 % žen z kontrolní skupiny [20]. Toto zjištění má nepochybně význam pro ženy s opakovanou graviditou.

Diagnostika poruch štítné žlázy v těhotenství

Správná diagnóza tyreopatií v graviditě a poporodní tyroiditidy nejen usnadní léčbu, ale i zamezí komplikacím v další graviditě. Jak postupovat a jaká vyšetření by měla být realizována? Názory endokrinologů jsou shrnuty např. v článku Lazaruse z r. 2005 [21]. V podrobnostech odkazujeme na tuto publikaci. Zhodnocení funkce štítné žlázy by mělo být provedeno nejen pro zdárný průběh gravidity, ale i pro zajištění fyziologického vývoje plodu. Vyšetření by se mělo uskutečnit co nejdříve, raději ještě před koncepcí, ale nejpozději v prvních týdnech gravidity. Diagnostika onemocnění štítné žlázy se odvíjí od anamnézy, klinické symptomatologie a laboratorních vyšetření.

• Anamnéze rodinné i osobní musí lékař vzhledem ke známé dědičnosti tyreoidálních chorob věnovat zvýšenou pozornost.
• Klinická symptomatologie hypofunkce i hyperfunkce štítné žlázy je obecně známá a je uvedena v učebnicích. Gravidita však významně ovlivňuje klinické příznaky. Tyreoidální symptomatologie může být těhotenstvím zastřena (únava, obstipace, otoky), ale i imitována (úbytek na váze při zvracení, tachykardie). U hypotyreózy může chybět struma, zvláště při atrofické formě. Ženy však mohou vnímat tlak v oblasti tyreoidey jako důsledek zvýšených nároků na syntézu tyreoidálních hormonů ve žláze postižené chronickým zánětem. Je-li podezření na hypertyreózu, ať již z klinických obtíží nebo z laboratorního nálezu, měl by endokrinolog určit správnou diagnózu a zvážit léčbu. Obtíže v 1. trimestru se mohou ve 2. trimestru spontánně upravit. Subklinická porucha typickou symptomatologii nemá.
• Hodnocení laboratorních výsledků v graviditě vyžaduje znalost specifik, protože výsledky jsou těhotenstvím ovlivněny, především hladiny celkových hormonů. Vyšetření by mělo obsahovat odběr krve na TSH, volný tyroxin (FT₄) a TPOAb.

Těhotenství je obdobím zvýšených nároků na endokrinní orgány včetně štítné žlázy. Ta reaguje na zvýšenou koncentraci estrogenů větší produkcí vazebných transportních bílkovin (thyroxine binding globulin - TBG) a vytvoří rovnováhu tak, aby koncentrace volného T₄ zůstala ve fyziologickém pásmu. Volné frakce nejsou zvýšením TBG ovlivněny. Zvyšuje se hladina celkového T₄ a celkového T₃, proto v těhotenství vyšetřujeme výhradně FT₄, podle potřeby volný T₃ (FT₃). Okolnosti, které ovlivňují koncentraci celkového T₄ jsou uvedeny v tab. 4. Normy FT₄ a FT₃ se pro těhotné neliší od norem pro ostatní populaci. U žen v prvních týdnech gravidity může nastat přechodný nedostatek tyroxinu.

TSH může být v těhotenství ovlivněn zvýšenou koncentrací hCG - může se mírně snižovat, protože hCG a TSH mají společnou alfa podjednotku. Nejde o změnu významnou, přesto ji u hraničních nálezů musíme brát v úvahu. Diskutuje se o zvláštních normách pro TSH u těhotných: hraniční hodnoty je moudré považovat za šedou zónu, která může, ale i nemusí, být v důsledku patologie (tab. 2).

Protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) a proti tyreoglobulinu (TgAb) jsou dnes nedílnou součástí vyšetření těhotných. S ohledem na ekonomiku většinou stačí vyšetření TPOAb. Pozitivita či zvýšené hodnoty jsou markerem autoimunity a v průběhu let se většinou nemění. Vysoký titr není důvodem ke znepokojení či specifické léčbě, ale potvrzuje nebo upozorňuje na etiologii autoimunitního onemocnění. Nemusí být provázen poruchou funkce (častěji hypotyreózou). Vytipuje osoby rizikové nejen pro možný rozvoj dystyreózy v graviditě nebo po porodu.

Odběr krve se může uskutečnit v průběhu dne a nemusí být nalačno. Výsledek lze získat během 1 pracovního dne. Při odchylce v kterémkoliv parametru by měl být ihned konzultován endokrinolog tak, aby byla léčba zahájena ještě v prvních týdnech gravidity. Léčbu dystyreózy musí řídit endokrinolog, rozhodně nelze ordinovat léky paušálně. Endokrinolog by měl být také informován o případných komplikacích vývoje plodu či průběhu gravidity. Je-li žena pro hypotyreózu již léčena, je obvykle nutné zvýšit substituční dávku, a to co nejdříve [22]. Kontakt s ošetřujícím endokrinologem by měl být okamžitý.

Závěr

Česká endokrinologická společnost po zvážení přínosu preventivních postupů doporučuje vyšetření všech žen před zamýšlenou koncepcí a nejpozději v začátcích gravidity, a to využitím 3 ukazatelů: koncentrace TSH, FT₄ a TPOAb. Přesné načasování odběru krve bude předmětem diskuse mezi odbornými společnostmi tak, aby se uskutečnilo co nejdříve a aby organizačně vyhovovalo již zažitým postupům. Endokrinologové by měli neprodleně řešit patologické nálezy, protože právě v prvních týdnech gravidity je vývoj plodu nejvíce závislý na optimálním zásobení tyreoidálními hormony. Zvýšení substituční dávky u hypotyreózních žen ihned po koncepci je nezbytné, ale jeho dávkování je individuální. Konkrétní postupy budou publikovány po zhodnocení pilotních studií.

Podpořeno grantem IGA - 8352-3

Doručeno do redakce: 24. 1. 2007

Přijato po recenzi: 2. 7. 2007

doc. MUDr. Zdenka Límanová, CSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha