Patofyziologie vzniku BPH – vývoj hypotéz a teorií, současnost a perspektivy

Súhrn

Benigní hyperplazie prostaty je onemocnění charakterizované zbytněním prostaty, které je doprovázeno příznaky dolních močových cest. Etiopatogeneze tohoto onemocnění je pochopena pouze částečně, jevšak jasné, že při jeho vzniku a progresi se uplatňují různé mechanizmy, které jsou v článku přehledně popsány. Patofyziologie benigní hyperplazie prostaty je komplexní. Úspěšná léčba pacientů si vyžaduje znalost nejen vlivu prostaty, ale i dalších faktorů na příznaky dolních močových cest.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, etiologie, patofyziologie

Úvod

Pod pojmem histologická benigní hyperplazie prostaty (BPH) rozumíme zmnožení stromálních a epiteliálních buněk prostaty. Klinická BPH představuje klinickou manifestaci zvětšené prostaty a zahrnuje příznaky dolních močových cest (LUTS), subvezikální obstrukci, neúplné vyprazdňování močového měchýře, akutní a chronickou močovou retenci, infekci močových cest, urosepsi, konkrementy v močovém měchýři a hematurii [1]. Histologická BPH nebyla v autoptických studiích pozorována před 30. rokem života, v šesté dekádě však postihuje již polovinu mužů a v deváté dekádě dokonce 90 % [2]. Zvýšení počtu buněk prostaty může být způsobeno buď proliferací, nebo jejich akumulací při narušení procesu programované buněčné smrti. Přesný mechanizmus procesu hyper­plazie však zůstává nadále nejasný [3].

Etiologie

Specifický faktor odpovědný za vznik BPH není známý. V etiologii procesu hyperplazie se uplatňují věk, androgeny, estrogeny, stromální-epiteliální interakce, růstové faktory či neurotransmitery, a to samostatně nebo v kombinaci [3], mezi dalšími možnými příčinami je uváděn i metabolický syndrom, chronický zánět, polymorfizmus androgenového receptoru nebo i vliv stravy, životního stylu a fyzické aktivity [4].

Věkem podmíněné změny v prostatě

Věk je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik BPH a výskyt LUTS [5]. U pacien­tů bez karcinomu prostaty dochází dle MRI měření každým rokem ke zvětšení objemu prostaty o 0,6 ml, resp. 2,5 % [6]. U stárnoucích mužů dochází k významné tkáňové remodelaci prostaty, zejména tranzitor­ní zóny (TZ). Zvýšení objemu prostaty způsobují změny v signálních dráhách růstových faktorů a stromální-epiteliální interakce (viz dále). Kromě změn v intracelulárním metabolizmu, které jsou nejvíce patrné v bazálních buňkách, dochází k formaci corpora amylacea a prostatolitiázy. Následná porušená sekrece luminálních buněk způsobuje obstrukci duktů [7]. Zvětšení počtu buněk prostaty je následkem buď jejich zvýšené proliferace, nebo narušené buněčné smrti. Apoptotický index sekrečních a bazálních epiteliálních buněk je v normální prostatě ve srovnání s BPH vyšší, naopak, index proliferace určitých populací buněk v hyperplastické prostatě je signifikantně zvýšený [8].

Androgeny

I když androgeny nezpůsobují BPH, přítomnost testikulárních androgenů během vývoje prostaty, v pubertě a v dospělém věku je k vývoji BPH nutná [9]. U vykastrovaných jedinců před pubertou nebo u pacientů s genetickými poruchami narušujícími produkci nebo účinek androgenů se BPH nevyvine. Testosteron proniká do epiteliál­ních i stromálních buněk prostaty. Může se vázat přímo na androgenní receptor, většina je však ve stromatu konvertována na dihydrotestosteron (DHT) enzymem ­5 alfa-reduktáza. DHT působí jednak autokrinně na stromální buňky, jednak parakrinně na buňky epiteliální. Navíc se uplatňuje i skutečné endokrinní působení DHT produkovaného primárně v játrech a kůži. Malá část DHT vzniká v bazálních epiteliálních buňkách (obr. 1).

V experimentálních modelech stimulují androgeny buněčnou proliferaci, BPH u mužů však nejeví známky aktivního proliferativního procesu; ten se zřejmě vyskytuje v časné fázi BPH, v případě vyvinutého onemocnění je množství buněčných replikací stabilní nebo se snižuje. Kromě ovlivnění normální proliferace a diferenciace buněk prostaty inhibují androgeny aktivně buněčnou smrt [10]. Vzhledem ke snižujícímu se počtu diferencovaných epiteliálních buněk se sekreční aktivitou je možným vysvětlením věkem indukovaná blokáda v procesu maturace prostatických buněk. Tím pádem lze na BPH nahlížet jako na nemoc kmenových buněk, kdy se buňky v klidovém stadiu začnou dělit a dochází k jejich proliferaci a maturaci [11]. Pro normální vývoj prostaty a její sekreční funkci jsou androgeny nezbytné, nebylo však prokázáno, že by testosteron nebo dihydrotestosteron (DHT) byly mitogeny růstu prostaty u starších mužů [12]. Hladina intraprostatického DHT u BPH je stejná jako v normální žláze. Ze dvou známých typů 5 alfa-reduktázy je pro normální vývoj prostaty a současně hyperplastický růst později v průběhu života klíčový typ 2, lokalizovaný v prostatickém stromatu [3].

Estrogeny

Zvýšená stimulace prostaty estrogeny může vést k reaktivaci růstu prostaty [13]. Byly pozorovány aberace epiteliál­ního růstu i stimulace proliferace stromálních buněk na podkladě up-regulace estrogenového receptoru alfa, která je spojená s ­up-regulací fibroblastového růstového faktoru a dalších růstových faktorů [14]. Na rozdíl od zvířecích modelů a in vitro pozorování zatím není role estrogenů v patogenezi BPH in vivo dostatečně prozkoumaná.

Stromální-epiteliální interakce

Mezi stromálními a epiteliálními buňkami prostaty existuje parakrinní komunikace. Exkreční proteiny stromálních buněk jsou schopny regulovat diferenciaci epiteliálních buněk, za normálních okolností inhibuje stromální komponenta buněčnou proliferaci [11]. Narušení stromální komponenty tedy může vést ke zvýšené proliferaci epiteliálních buněk. Autokrinními mechanizmy může toto narušení způsobit i proliferaci buněk stromálních.

Růstové faktory

Interakce mezi růstovými faktory a steroidními hormony mohou narušit rovnováhu mezi proliferací a apoptózou buněk prostaty a vést k BPH. Předpokládá se vliv stimulačních faktorů (FGF-1, FGF-2, FGF-7, ­FGF-17, VEGF, IGF), jejichž efekt může být potencován dihydrotestosteronem. TGF-β je potentním mitogenem mezenchymálních buněk, na druhou stranu inhibuje proliferaci epiteliálních buněk. Může se uplatnit jak jeho up-regulace, která způsobuje expanzi stromální komponenty, nebo down-regulace, která zruší inhibiční vliv na buňky epiteliální [15].

Metabolický syndrom

Metabolický syndrom zahrnuje obezitu, hypertenzi, vysokou hladinu triglyceridů, nízkou hladinu HDL cholesterolu a diabetes mellitus 2. typu (DM2). Je diagnostikován, pokud jsou splněny tři z pěti diagnostických kritérií [16] uvedených v tab. 1.

Ve švédské studii s 250 pacienty s BPH byla prokázána vyšší prevalence DM2 a hyper­tenze u pacientů s rychle rostoucí BPH než u pacientů s pomalu rostoucí BPH [17]. Navíc roční růst BPH koreloval pozitivně s diastolickým tlakem, BMI, hladinou inzulinu nalačno a negativně s hladinou HDL cholesterolu. Autoři považují BPH za součást meta­bolického syndromu a předpokládají kauzální vztah mezi hyperinzulinemií a vznikem BPH. Novější práce potvrzují, že pacienti s BPH a metabolickým syndromem mají vyšší hmotnost, BMI, glykemii, hladinu triglyceridů a PSA, ale nižní hladinu HDL cholesterolu než pacienti s BPH bez metabolického syndromu [18]. Medián ročního růstu prostaty a medián růstu TZ byly signifikantně vyšší ve skupině pacientů s metabolickým syndromem. Pozornost je věnována i vztahu mezi BPH a DM2. Pacienti s cukrovkou mají horší klinické příznaky BPH, což je dáno tím, že obě nemoci způsobují podobné příznaky – jsou spojeny s LUTS, snížením maximálního průtoku moči a zvýšením postmikčního rezidua [19]. Přesný mechanizmus tohoto vztahu není jasný, možným vysvětlením je vaskulární poškození indukované diabetem. Arteriální hypertenze se vyskytuje u 25 % pacientů s BPH [20]. Tito muži jsou i častěji léčeni kvůli BPH než zdraví jedinci. Vysvětlením je zvýšená aktivita sympatikového nervového systému, který reguluje jak arteriální tonus, tak fyziologii mikce [21], možné je i zpomalení apoptotického procesu vlivem sympatiku.

Chronický zánět

BPH je často spojena s chronickým zánětem prostaty, který je považován za stimulátor fibromuskulárního růstu při BPH. Zánětlivý infiltrát lze prokázat ve většině preparátů [22]. Za normálních okolností se v prostatě vyskytuje malé množství T a B lymfocytů, makrofágů a mastocytů. Ve tkáni BPH se vyskytuje infiltrace koloniemi T a B lymfocyty a makrofágů. Přesný spouštěcí mechanizmus zánětlivé reakce není definován, zánět však může způsobovat poškození tkáně a cytokiny produkované zánětlivými buňkami mohou fungovat jako lokální růstové faktory a faktory angioneogeneze, analogicky procesu hojení [7]. Spouštěčem prostatického růstu může být i lokální hypoxie na podkladě zvýšených kyslíkových nároků proliferujících zánětlivých buněk. Sekrece VEGF, FGF-7, ­TGF-β, FGF-2 a IL-8 je in vitro při hypoxii vyšší než při normoxii. Zvýšený oxidativní stres je možno pozorovat v prostatickém sekretu pacientů s chronickou prostatitidou [23].

Genetické a familiární faktory

Výsledky několika studií podporují hypotézu familiární formy BPH a genetických vlivů na patogenezi. V retrospektivní analýze pacientů operovaných pro BPH byl signifikantně vyšší počet operovaných pacientů z rodin, kde se v první linii vyskytovala BPH [24]. Podle autorů až 50 % mužů podstupujících operaci před 60. rokem života a přibližně 9 % podstupujících operaci po 60. roce může mít dědičnou formu BPH. Předpokládá se autozomálně dominantní dědičnost. Familiární BPH je spojena s větším objemem prostaty.

Patofyziologie BPH/LUTS

BPH vzniká v periuretrální tranzitorní zóně prostaty, jak bylo popsáno McNealem [25] (obr. 2). V některých případech dochází predominantně ke zvětšení periuretrálních žlázek v oblasti hrdla močového měchýře, což je popisováno jako „střední lalok“.

BPH je charakterizována zvýšením počtu buněk, nikoli jejich zvětšením – jedná se tedy o hyperplazii, nikoli hypertrofii. Poměr mezi stromální a epiteliální komponentou může být různý, menší žlázy obsahují predominantně fibromuskulární stroma, ve velkých žlázách je vyšší zastoupení epiteliální komponenty. Kromě těchto dvou komponent tvoří signifikantní část objemu hladká svalovina [26]. V patofyzio­logii BPH se uplatňují v rámci prostaty jak pasivní, tak aktivní síly. Pasivní (statickou) složku tkáně, která je nezávislá na kontrakci hladké svaloviny, reprezentují stromální a epiteliální buňky, ale hlavně extracelulární matrix. Aktivní složku představuje hladká svalovina, jejíž adrenergní stimulace vede k dynamickému zvýšení uretrální rezistence. Blokáda této stimulace však nemění pasivní tenzi prostaty.

Tak jak se vyvíjely poznatky o etio­logii a patogenezi BPH, měnil se i pohled na patofyziologické souvislosti. Prevalence histo­logické, makroskopické a klinické BPH koreluje se zvyšujícím se věkem, což vedlo k předpokladu jejich vzájemné příčinné souvislosti a vzniku hypotézy, podle které je zvětšená prostata na mechanickém principu příčinou LUTS u stárnoucí mužské populace [11]. V dalších studiích byl prokázán efekt alfa-blokátorů a léků působících na bázi androgenní suprese na zlepšení LUTS, v případě alfa-blokátorů na podkladě relaxace hladké svaloviny prostaty [27], v případě hormonální léčby zmenšením objemu prostaty [28]. Vznikla tak hypotéza jak statické, tak dynamické složky subvezikální obstrukce spojené s BPH [29] (obr. 3).

Tato představa se však ukázala jako velmi zjednodušená a v dnešní době je jasné, že signifikantní část LUTS je způsobena dysfunkcí detruzoru (věkem podmíněnou, neurogenní nebo na podkladě primárních onemocnění močového měchýře) a dalšími stavy, jako jsou polyurie, poruchy spánku a různá systémová onemocnění, která nemají přímý vztah k prostatě a močovému měchýři [3]. Patofyziologii BPH v tomto pojetí znázorňuje obr. 4.

Potvrzení nebo vyloučení kauzálního vztahu mezi zbytněním prostaty, subvezikální obstrukcí a LUTS je předpokladem úspěšné léčby BPH. Všechny sekundární změny benigního zvětšení prostaty (tak jako jiných příčin subvezikální obstrukce) se predominantně týkají močového měchýře [30]. Obstrukce (potvrzení které je možné pouze urodynamickým měřením) na podkladě zvýšené uretrální rezistence vede ke zvýšení detruzorového tlaku s cílem kompenzace zhoršeného průtoku moči. Zvýšená činnost detruzoru vede k jeho hypertrofii, kterou lze sonograficky demonstrovat jako zesílení stěny močového měchýře. Progresivní obstrukce vede k vyčerpání kompenzačních mechanizmů, zhoršení průtoku moči a neúplnému vyprazdňování (postmikční reziduum). Navíc se objevují morfologické známky dekompenzace, jako je trabekulizace nebo vznik pseudodivertiklů. Další komplikace se objevují jako následek reziduální moči (formace konkrementů, infekce močových cest). Změny v morfologii a funkci močového měchýře při progresivní subvezikální obstrukci znázorňuje obr. 5. Snížená compliance močového měchýře a instabilita detruzoru se projevuje příznaky porušené jímací schopnosti močového měchýře, snížení kontraktility detruzoru příznaky porušené vyprazdňovací schopnosti močového měchýře.

Vztah mezi LUTS a erektilní dysfunkcí

Mnoho pacientů s příznaky dolních močových cest mají zároveň i erektilní dysfunkci (ED), což vedlo k teorii společné pato­fyziologie. Nejnovější poznatky tento vztah potvrdily a umožnily identifikovat několik společných patogenetických mechanizmů LUTS a ED [31]. Za hlavní společný mechanizmus je považována dráha NO-cGMP (oxid dusnatý – cyklický guanosin monofosfát). NO je uvolňován neuronální a endo­teliální NO syntázou (nNOS, eNOS), která se nachází v urotelu, hladké svalovině, prostatickém stromatu, krevních cévách, nervových zakončeních v močovém měchýři a v hrdle močového měchýře. Aktivace guanylát cyklázy s produkcí cGMP vede k poklesu intracelulárního kalcia a relaxaci hladké svaloviny. Snížení aktivity dráhy NO-cGMP vede naopak k nedostatečné relaxaci hladké svaloviny, a tím ke zhoršení LUTS. Společný patofyziologický mechanizmus LUTS a ED vysvětluje pozitivní účinek inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 používaných v léčbě ED na LUTS [32].

Dalším mechanizmem, který může narušovat relaxaci hladké svaloviny, je zvýšená aktivita Rho-kinázy a endothelinu. Rho--kináza moduluje aktivitu myosinfosfatázy a je alternativní cestou relaxace a kontrakce hladké svaloviny. Při zvýšené aktivitě Rho-kinázy dochází ke zvýšení senzitivity na kalciové ionty v hladké svalovině prostaty, detruzoru (LUTS), tkáni kavernózních těles (ED) a také tepen (arte­riální hypertenze). Na ně pak působí (kromě noradrenalinu) také např. endotelin-1, angiotenzin II a další vazokonstrikční faktory, což má za následek výše uvedená onemocnění. Zvýšená aktivita Rho-kinázy byla prokázána u pacientů s ED a s hyperaktivním močovým měchýřem [33].

V přímé kauzální souvislosti s LUTS a ED je i autonomní hyperaktivita, která vede ke zvýšené aktivitě sympatiku. Kavernózní tělesa, prostata a detruzor vykazují vysokou koncentraci alfa 1-adrenergních receptorů a jejich zvýšená stimulace vede k ED a hyperaktivitě močového měchýře [34].

Posledním významným patofyziologickým mechanizmem způsobujícím ED a LUTS je ateroskleróza pánevních tepen. Tento mechanizmus je úzce propojen s výše uvedenými faktory – arteriální insuficience vede k ischemii penisu a močového měchýře s následnou dysfunkcí endo­telu a sníženou produkcí NOS, současně způsobuje aktivaci Rho-kinázy a vede i k autonomní hyperaktivitě [35].

Závěr

Etiologie a patofyziologie BPH není spolehlivě vysvětlena. Vznik histologické BPH je podmíněn věkem a přítomností andro­genů, které však samy o sobě BPH nezpůsobují. Hyperplastický proces je výsledkem nerovnováhy mezi proliferací a apoptózou buněk prostaty. I když se BPH považuje za stromální onemocnění, není jasné, zda spouštěcí mechanizmus BPH probíhá ve stromální nebo epiteliální komponentě (nebo v obou). Stimulace a inhibice stromálního a epiteliálního růstu je primárně ovlivněna parakrinním a autokrinním působením růstových faktorů. Zánět může hrát roli v patogenezi BPH působením cytokinů uvolňovaných ze zánětlivých buněk. BPH může být dědičným onemocněním, podezření na familiární formu je hlavně u mladších pacientů s velkým objemem prostaty a nutností chirurgické léčby. Novější studie prokazují vztah mezi metabolickým syndromem a BPH. Nejčastější klinickou manifestací BPH jsou LUTS – ty však mohou být ovlivněny řadou dalších faktorů a nemocí a ve stárnoucí mužské populaci lze pouze část z nich připisovat zbytnění prostaty a subvezikální obstrukci.

MUDr. Michal Fedorko, FEBU

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00

Brno

michal.fedorko@fnbrno.cz