Biologická léčba v revmatologii

Dátum publikácie: 3. 10. 2016

Shrnutí

Biologická léčba přinesla v revmatologii skutečný převrat. Cílem tohoto textu je obecně představit problematiku biologické léčby a poskytnout lékařům jiných oborů přehled registrovaných biologických přípravků a jejich terapeutických indikací.

Co jsou to biologická léčiva?

Biologika jsou skupinou léčiv, která selektivně ovlivňují mediátory patogenních procesů. Uplatňují se v léčbě nádorových, autoimunitních, metabolických a dalších onemocnění a v posledních letech procházejí bouřlivým rozvojem. V revmatologii přinesly biologické přípravky skutečný převrat v léčbě řady zánětlivých autoimunitně podmíněných onemocnění, a díky empiricky zjištěným rozdílům v léčebné odpovědi navíc napomohla lepšímu porozumění patogenezi jednotlivých nemocí. Strukturálně se jedná o monoklonální protilátky nebo rekombinantní proteiny, při jejichž výrobě se uplatňují biotechnologické postupy. Názvosloví biologických přípravků odráží jejich funkci a strukturu. Názvy monoklonálních protilátek končí příponou -mab, receptory mají příponu -cept. Původní, myší monoklonální protilátky nejsou pro léčbu lidí vhodné, protože jsou vysoce imunogenní – indukují tvorbu protilátek, které snižují jejich účinnost a mohou vyvolávat nežádoucí účinky. Metody genetického inženýrství umožnily nahradit většinu myší molekuly lidskou bílkovinou, a tak postupně vznikly protilátky chimérické, humanizované a plně humánní (obrázek 1).

Obrázek č. 1: Názvosloví monoklonálních protilátek

Specifika biologických léčiv

Biologické přípravky mohou na buňky imunitního systému působit stimulačně i inhibičně. Stimulace je ale spojená s rizikem vzniku pozitivní zpětné vazby, která může vyvolat potenciálně velmi nebezpečnou tzv. cytokinovou bouři. I do českých sdělovacích prostředků pronikla v roce 2006 zpráva o závažném poškození zdraví účastníků klinického hodnocení po podání přípravku TGN 1412, agonistické protilátky proti povrchové molekule lymfocytů CD28. V léčbě zánětlivých onemocnění se proto uplatňují biologická léčiva s inhibiční funkcí, která neutralizují cílovou molekulu (např. golimumab), blokují stimulační receptor (např. tocilizumab) nebo eliminují cílové buňky (např. rituximab). Biologika za svůj obrovský úspěch vděčí především své vysoké účinnosti spojené s výbornou snášenlivostí a přijatelnou bezpečností. Ovšem tato léčiva mají i řadu nevýhod. Molekuly biologických přípravků jsou mnohonásobně větší než v případě běžných léčiv, proto musí být biologika podávána intravenózně (IV) nebo podkožně (SC). S větší velikostí molekuly také souvisí jejich nestabilita, vyžadující transport a uchovávání za kontrolované teploty. Při výrobě biologik navíc hrozí riziko kontaminace mikroorganizmy, pyrogenními látkami nebo jinými proteiny. Vzhledem k velmi složité technologii výroby a náročné kontrole jakosti jsou biologické preparáty podstatně dražší než běžná léčiva – tzv. malé molekuly. Navíc ani biologická léčiva autoimunitní onemocnění nevyléčí, a u většiny nemocných je proto nutné dlouhodobé podávání s cílem dosažení a/nebo udržení remise.

Biosimilární přípravky

 V současné době končí u některých biologických přípravků patentová ochrana, což umožňuje konkurenčním výrobcům vstup na trh. Vzhledem ke složitému výrobnímu procesu a unikátní struktuře molekul se pro tyto léky neužívá termín generika, ale biosimilární léčiva. Ta jsou odvozena od originálních biologických léků a na trh v zemích Evropské unie jsou uváděna po splnění jednotné procedury, povinné pro všechny přípravky vyrobené biotechnologickými postupy. Na rozdíl od klasických generických přípravků jsou pro biosimilární léčiva vyžadovány srovnávací preklinické a klinické studie s cílem prokázat kvalitu, bezpečnost a účinnost srovnatelnou s originálním referenčním přípravkem. Cena biosimilárních léčiv je sice nižší než cena originálních přípravků, ale ekonomická úspora není tak výrazná jako v případě klasických generik.

Organizace biologické léčby v ČR

 V České republice je používání biologických přípravků omezeno na tzv. centra biologické léčby, která mají s tímto druhem léčby zkušenosti (obrázek 2). Indikace pro nasazení a monitorování léčby se řídí doporučeními České revmatologické společnosti v souladu s platnými podmínkami úhrady. Obecně je předpokladem k zahájení biologické léčby přetrvávající aktivita onemocnění navzdory konvenční léčbě. Sledování účinnosti a monitorace nežádoucích účinků biologické léčby v revmatologii probíhá v rámci celonárodního registru ATTRA.

Obrázek č. 2: Centra biologické léčby pro revmatická onemocnění v ČR

Zdroj: attra.registry.cz

Přehled biologických léčiv v revmatologii

Problematika biologické léčby v revmatologii je poměrně rozsáhlá a složitá a její komplexní přehled přesahuje ambice a možnosti autora tohoto textu. Neustále se objevují nová léčiva a zároveň jsou dostupná léčiva často používaná v neschválených, tzv. off-label indikacích. Další text se tedy omezí na léčiva, která jsou registrovaná v ČR, a poskytne přehled základních indikací pro léčbu zánětlivých revmatických onemocnění u dospělých pacientů (tabulka č. 1). Obecně lze říci, že účinnost různých biologických přípravků v dané indikaci je srovnatelná, případné výjimky jsou uvedeny dále. Biologické přípravky mohou být, a například při léčbě revmatoidní artritidy by dokonce měly být podávány v kombinaci s jinými imunosupresivy. Ovšem podávání dvou biologických přípravků současně je nevhodné, protože prokazatelně zvyšuje riziko nežádoucích účinků a nevede k lepší účinnosti léčby.

Tabulka č. 1: Jednotlivá biologická léčiva, jejich indikace a dávkování

* biosimilární přípravek
+ obvyklé dávkování pro dospělé nemocné
RA: revmatoidní artritida, axSPA: axiální spondyloartritida, AS: ankylozující spondylitida, PSA: psoriatická artritida,Ps: psoriáza, MC: Crohnova choroba, UC: ulcerózní kolitida, JIA: juvenilní idiopatická artritida, HS: hidradenitis suppurativa, CAPS: kryopyrin-asociované periodické syndromy, GPA: granulomatóza s polyangiitidou, MPA: mikroskopická polyangiitida, SLE: systémový lupus erythematodes
TNF α: tumor nekrotizující faktor alfa, IL: interleukin, BAFF: aktivační faktor B-lymfocytů

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α

Tumor nekrotizující faktor α (TNF α) byl původně popsán jako cytokin s protinádorovým účinkem. Posléze se ukázalo, že hraje významnou prozánětlivou roli a podílí se na patogenezi řady autoimunitních onemocnění. Inhibitory TNF α se před téměř dvaceti lety staly prvními biologickými přípravky registrovanými pro léčbu revmatoidní artritidy. V současné době je k dispozici pět různých inhibitorů TNF α a pro dva z nich jsou již na trhu v České republice i biosimilární přípravky. Inhibitory TNF α jsou účinné v léčbě revmatoidní artritidy, spondyloartritid a psoriázy. Monoklonální protilátky se, na rozdíl od etanerceptu, uplatňují také při léčbě nespecifických střevních zánětů.

Inhibitory interleukinu 1

Přípravek anakinra byl původně registrován k léčbě revmatoidní artritidy, ale ve srovnání s ostatními biologickými přípravky je v této indikaci výrazně méně účinný. Ovšem postupem času našlo toto léčivo uplatnění při léčbě vzácných autoinflamatorních syndromů CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes). Canakinumab se kromě léčby revmatoidní artritidy užívá také v terapii CAPS, dále má schválené indikace systémové juvenilní idiopatické artritidy a recidivujících akutních dnavých záchvatů u nemocných, kteří nemohou užívat nesteroidní antirevmatika ani kolchicin.

Inhibitory interleukinu 6

Z inhibitorů interleukinu 6 je zatím registrován pouze přípravek tocilizumab, který je indikován k léčbě revmatoidní artritidy. Stejně jako ostatní biologická léčiva by měl být v léčbě revmatoidní artritidy podáván v kombinaci s methotrexátem. Na základě publikovaných údajů se tocilizumab jeví jako nejvhodnější přípravek pro použití v monoterapii pro nemocné, kteří methotrexát nesnášejí nebo je u nich kontraindikován. Tocilizumab je dále používán pro léčbu juvenilní idiopatické artritidy. Přípravek je dostupný v i. v. i s. c. formě. V klinických hodnoceních u nemocných se spondyloartritidami byly inhibitory interleukinu 6 neúčinné.

Inhibitory interleukinu 17

Nově registrovaný přípravek secukinumab je určen k léčbě ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a psoriázy. Secukinumab a další přípravky inhibující interleukin 17 byly neúspěšně testovány u nemocných s revmatoidní artritidou.

Léčiva ovlivňující T-lymfocyty

Abatacept blokuje kostimulační signál potřebný pro aktivaci T-lymfocytů a tím omezuje jejich proliferaci a s tím spojenou následnou aktivaci dalších složek imunitního systému. Je indikován k léčbě revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy. Přípravek je dostupný v i. v. i s. c. formě.

Léčiva ovlivňující B-lymfocyty

Rituximab, chimérická monoklonální protilátka proti povrchové molekule CD 20 způsobující apoptózu B-lymfocytů, je již od roku 1997 používán k léčbě nonhodgkinských lymfomů. V současné době je registrován i pro léčbu revmatoidní artritidy a nově také pro ANCA asociované vaskulitidy (GPA – granulomatóza s polyangiitidou, MPA – mikroskopická polyangiitida). Belimumab je monoklonální protilátka potlačující diferenciaci, aktivaci a přežívání B-lymfocytů vazbou na aktivační faktor B-lymfocytů (BAFF), označovaný také jako BLyS. Belimumab je indikován pro léčbu dospělých pacientů s vysoce aktivním systémovým lupusem erythematodes s pozitivními autoprotilátkami. Za zmínku stojí skutečnost, že nebyla prokázána účinnost u postižení centrálního nervového systému nebo s lupusovou nefritidou.

Nejdůležitější revmatologické indikace pro biologickou léčbu

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida je nejčastější autoimunitní onemocnění postihující klouby, které způsobuje nejen významné snížení funkčních schopností a kvality života nemocných, ale je spojeno i s vyšší mortalitou. Cílem léčby je dosažení remise, nebo alespoň stavu nízké klinické aktivity a s tím spojené zabránění nebo zpomalení rentgenové progrese a dalších komplikací choroby. Tento koncept bývá označován jako tzv. léčba k cíli. Jeho podstatou je posuzování aktivity onemocnění v pravidelných časových intervalech pomocí tzv. kompozitních indexů a úprava terapie podle potřeby (obrázek č. 3). Ukazuje se, že dodržování této strategie je důležitější než volba konkrétního použitého léčiva. Léčba k cíli se postupně začíná používat i při léčbě dalších revmatických onemocnění.

Obrázek č. 3: Koncept tzv. léčby k cíli

Upraveno podle: Smolen J. S. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7.

Nejdůležitější složkou léčby revmatoidní artritidy je farmakoterapie chorobu modifikujícími léčivy (DMARD), která ovlivňují průběh onemocnění a zpomalují rentgenovou progresi. DMARD lze rozdělit na konvenční syntetická (např. methotrexát, leflunomid a sulfasalazin) a biologická. Podávání DMARD, preferenčně methotrexátu, by mělo být zahájeno v okamžiku stanovení diagnózy revmatoidní artritidy. Bylo prokázáno, že i poměrně krátké zpoždění zahájení léčby těmito léky vede k významnému rozdílu v rentgenové progresi po pěti letech trvání nemoci. Pokud nedojde k dostatečnému efektu zvoleného DMARD do 3 měsíců od zahájení léčby, je nutná úprava terapie. Při selhání léčby prvním DMARD můžeme zvolit jiné, podávat několik v kombinaci anebo zahájit léčbu biologickým léčivem. Zvláště u nemocných s vysokou aktivitou onemocnění anebo s rizikovými faktory nepříznivého vývoje (vysoká klinická aktivita, pozitivita autoprotilátek, průkaz erozí na rtg.) je po selhání léčby konvenčními syntetickými DMARD vhodné nasazení biologické léčby. V první linii biologické léčby se většinou uplatňují inhibitory TNF α. Podmínkou pro pokračování léčby je průkaz poklesu aktivity onemocnění po 3 měsících od zahájení léčby. Po selhání prvního biologického léčiva lze nasadit jiné biologikum se stejným nebo jiným mechanizmem účinku. Při léčbě revmatoidní artritidy by měly být biologické přípravky vždy podávány v kombinaci s methotrexátem, případně s jiným konvenčním syntetickým DMARD. Pokud je u nemocné(ho) methotrexát nevhodný, pak lze některé biologické přípravky podávat i v monoterapii.

Axiální spondyloartritida

Spondyloartritidy jsou skupina zánětlivých revmatických onemocnění, do níž patří ankylozující spondylitida, nonradiografická axiální spondyloartritida, reaktivní artritida, psoriatická artritida, artritida spojená s nespecifickým střevním zánětem a juvenilní spondyloartritida. Tradičně se spondyloartritidy dělí na jednotlivé klinické jednotky, ale podle převažujícího postižení je lze také zjednodušeně rozdělit na formu axiální a periferní. Klasifikace na převážně axiální nebo periferní formu je z klinického pohledu výhodná, protože u části pacientů nelze onemocnění jednoznačně zařadit do jedné chorobné jednotky a také terapeutický přístup se podle přítomnosti axiálního postižení liší. Biologická léčba je v současné době indikována pouze pro axiální spondyloartritidu. Z hlediska léčby má určité zvláštní postavení psoriatická artritida, které se proto budeme věnovat zvlášť.

Klasickou formou axiální spondyloartritidy je ankylozující spondylitida. Při té musí být přítomné jasné změny při rentgenovém vyšetření sakroiliakálních skloubení. Pokrok v diagnostice axiálních spondyloartritid přineslo využití magnetické rezonance, která, na rozdíl od rentgenového vyšetření, dokáže zachytit i probíhající aktivní zánět a díky tomu umožňuje časnější diagnózu onemocnění. V takových případech hovoříme o tzv. nonradiografické axiální spondyloartritidě. Základem léčby axiální spondyloartritidy jsou nesteroidní antirevmatika a cvičení. DMARD mají jen velmi omezenou roli, u nemocných s postižením periferních kloubů lze použít sulfasalazin. Biologické přípravky jsou indikovány u nemocných s přetrvávající vysokou klinickou aktivitou onemocnění a se zvýšením CRP ≥ 10 mg/l. Pro léčbu ankylozující spondylitidy jsou indikovány inhibitory TNF α a nově také secukinumab. Některé inhibitory TNF α mají i indikaci pro nonradiografickou axiální spondyloartritidu (tabulka č. 1 – označeno jako axSPA). Biologické přípravky příznivě ovlivňují axiální i periferní postižení a jsou účinné i na ostatní manifestace spondyloartritid, jako jsou entezitidy, daktylitidy a oční záněty. Při léčbě axiální spondyloartritidy se biologické přípravky většinou podávají v monoterapii bez jiného DMARD.

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida postihuje asi 1/3 nemocných s psoriázou a její aktivita nemusí korelovat s tíží kožního postižení. Cílem léčby psoriatické artritidy je dosažení tzv. minimální aktivity onemocnění. Biologické léky jsou pro léčbu psoriatické artritidy indikovány až po selhání léčby konvenčními syntetickými DMARD. Stejně jako v případě axiální spondyloartritidy se v léčbě psoriatické artritidy uplatňují inhibitory TNF α a secukinumab, které příznivě ovlivňují všechny projevy nemoci. U nemocných s těžkým kožním postižením může být indikací k biologické léčbě i samotná psoriáza bez artritidy.

Nežádoucí účinky biologické léčby

Léčba biologickými přípravky je většinou dobře snášena. Relativně časté a většinou nezávažné jsou místní eakce vr místě vpichu. Celkové nebo alergické reakce se vyskytují vzácně, jejich riziko je větší při podávání chimérických monoklonálních protilátek (infliximab, rituximab). Léčba všemi biologickými přípravky je spojena se zvýšeným rizikem infekcí (obrázek č. 4), a zejména inhibitory TNF α navíc zvyšují riziko tuberkulózy. Před zahájením léčby se proto rutinně provádí screening k vyloučení latentní TBC infekce. V průběhu léčby musí být nemocní pečlivě sledováni a při podezření na infekci je třeba léčbu přerušit. Očkování je vhodné provést před zahájením biologické nebo jiné imunosupresivní léčby. Otázka vlivu biologické léčby na rozvoj maligních onemocnění zůstává stále částečně otevřená, aktivní malignita je každopádně kontraindikací biologické léčby. Velmi vzácně může biologická léčba indukovat rozvoj jiných autoimunitních onemocnění, při léčbě rituximabem byly popsány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie. Monoklonální protilátky a částečně i fúzní proteiny přecházejí přes placentu i do mateřského mléka, a proto by biologika neměla být podávána v průběhu těhotenství a kojení.

Obrázek č. 4: Cíle působení biologických přípravků a s nimi spojené riziko infekcí

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte protein 4; TCR: receptor T-lymfocytů, TH1: T helper lymfocyt typu 1, TH17: T helper lymfocyt typu 17, ostatní viz text

Závěr

Biologické léky přinesly skutečný převrat v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění, ale ani tyto přípravky nejsou účinné u všech nemocných a ve všech indikacích. V současné době probíhá intenzivní výzkum s cílem definovat roli biologických přípravků v rámci strategie léčby revmatických onemocnění. Zároveň jsou stále objevovány nové biologické léky zaměřené jak proti již známým cílům, tak proti cílům novým.

Podpořeno projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace MZČR 023728 (Revmatologický ústav)

MUDr. Heřman Mann

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, Praha 2

---