Diabetická neuropatie a její léčba

Dátum publikácie: 25. 7. 2019

Souhrn: Diabetická neuropatie je jednou z nejvýznamnějších chronických komplikací všech typů diabetu. Jedná se o velmi heterogenní onemocnění, které postihuje nejrůznější části nervového systému a má širokou škálu příznaků. Diagnostika diabetické neuropatie je možná poměrně časně, pokud je dodržen pravidelný screening této komplikace za pomoci moderních diagnostických metod. Léčba diabetické neuropatie je stále omezená, výsledky studií kauzální terapie jsou rozporuplné a většinou se omezuje pouze na podpůrnou léčbu a léčbu bolestivé formy diabetické neuropatie.

Klíčová slova: diabetická senzorimotorická neuropatie, autonomní neuropatie, léčba neuropatie

Úvod

Diabetická neuropatie (DN) je definována jako nezánětlivé poškození struktury a funkce periferních somatických nebo autonomních nervů. Etiologie tohoto poškození může být metabolická, ale i vaskulární. DN je heterogenní onemocnění postihující všechny části nervového systému, proto se může projevit nejrůznějšími klinickými příznaky.

Časná diagnostika a prevence DN je velmi důležitá, protože až 50 % případů periferní DN je asymptomatických, a pokud nejsou včas rozpoznány, vedou ke vzniku defektů a syndromu diabetické nohy. Při hodnocení diabetické neuropatie je vždy důležité odlišit jinou příčinu neuropatie, než je diabetes. Včasné rozpoznání autonomní neuropatie je neméně důležité, protože její léčba může zlepšit příznaky, zmírnit následky a celkově vést ke zlepšení kvality života.

Klasifikace

Nejnovější klasifikace DN vycházející z doporučení Americké diabetologické asociace (ADA) z roku 2017 rozděluje diabetickou neuropatii následovně (upraveno dle: Pop-Busui et al., 2017):

1. Difuzní neuropatie
   • a) Distální symetrická senzorimotorická polyneuropatie (DSPN)
     • DSPN tenkých vláken
     • DSPN silných vláken
     • postižení tenkých i silných vláken (nejčastější)
   • b) Autonomní neuropatie (AN)
     • kardiovaskulární (KAN)
       • redukovaný systolický objem
       • klidová tachykardie
       • ortostatická hypotenze
       • náhlá smrt (maligní arytmie)
     • gastrointestinální
       • diabetická gastroparéza (gastropatie)
       • diabetická enteropatie (průjmy)
       • hypomobilita kolon (zácpa)
     • urogenitální
       1. diabetická cystopatie (neurogenní měchýř)
       2. erektilní dysfunkce
       3. porucha sexuálních funkcí u žen
     • sudomotorická dysfunkce
       1. distální hypohidróza/anhidróza
       2. poruchy pocení
     • poruchy rozpoznávání hypoglykémií
     • abnormální pupilární funkce
2. Mononeuropatie (mononeuritis multiplex)
   • a) Izolovaná neuropatie hlavových nebo periferních nervů (3. hlavového nervu, ulnární, mediánová, femorální)
   • b) Mononeuritis multiplex
3. Radikulopatie a polyradikulopatie
   • a) Radiculoplexus neuropaticus (lumbosakrální polyradikulopatie, proximální motorická amyotrofie)
   • b) Hrudní radikulopatie

Epidemiologie

Dle literárních údajů je podíl diabetiků postižených DN uváděn mezi 25 a 90 %. Takto významný rozptyl je dán skutečností, že jak senzorimotorická, tak autonomní neuropatie dlouho probíhají asymptomaticky. DN se může manifestovat v nejrůznějších fázích trvání diabetu, výjimkou nejsou ani případy, kdy je samotný diabetes diagnostikován až následkem dlouholeté neuropatie, tedy defektem při syndromu diabetické nohy.

Podle výsledků německé studie KORA F4 byla prevalence DSPN u pacientů s prediabetem 23.9 % a 91 % z těchto pacientů si nebylo vědomo diagnózy DN. U nemocných s diagnostikovaným diabetem pak byla prevalence 22 % a 77 % z nich o diagnóze nevědělo. Data z velkých observačních kohort (studie DCCT a studie EDIC) popisují prevalenci DSPN u minimálně 20 % pacientů s diabetem 1. typu po 20letém trvání a dále prevalenci neuropatie u 10–15 % nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu, po desetiletém trvání diabetu se pak DSPN vyskytuje až u 50 %.

Prevalence AN velmi významně narůstá s délkou trvání diabetu (až 30 % po 20letém trvání diabetu), někdy bývá tento typ autonomní neuropatie popisován u pacientů se sníženou glukózou tolerancí, inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem. Podle výsledů kardiovaskulární studie ACCORD je KAN nezávislým prediktorem kardiovaskulární mortality s poměrem rizik (HR) 2,14.

Patogeneze

Etiologie a patogeneze DN je multifaktoriální s jasným podílem jak vaskulárních, tak i metabolických faktorů. DN patří mezi mikrovaskulární pozdní komplikace diabetu, a sdílí tedy rizikové faktory s ostatními mikro- a makrovaskulárními komplikacemi (délka trvání diabetu, věk, hypertenze, dyslipidémie, kouření a obezita). Hyperglykémie a dyslipidémie vedou k aktivaci oxidačního stresu, následně neenzymatická glykace, pozdní glykační produkty a aktivovaná polyolová metabolická cesta poškodí nerv. Proteinkináza C je aktivována a následně dochází k poruše metabolismu ω-6 esenciálních mastných kyselin. Vlivem těchto metabolických změn pak dochází k endotelové dysfunkci a endoneurální hypoxii. Zhoršená perfuze nervu následně vede k další deterioraci jeho funkce přes vasa nervorum. Vznik DN je kromě genetické predispozice velmi těsně spjat s kompenzací diabetu a s efektivitou jeho léčby, zejména v prvních letech po stanovení diagnózy.

Klinický obraz

Distální symetrická senzorimotorická neuropatie

DSPN je charakterizována pálivými nebo řezavými bolestmi nohou a distálních částí dolních končetin, často spojenými s dysestezií typu mravenčení a neklidem nohou. Maximum bolestí je popisováno v klidu, nejčastěji večer v posteli před usnutím, při zátěži naopak dochází ke zmírnění příznaků. Bolest má charakter tzv. ponožkovitého postižení – tedy vždy začíná od nejdistálnějších partií dolní končetiny; tento poznatek je důležitý pro diferenciální diagnostiku bolestí dolních končetin. Dalším významným projevem této neuropatie je ztráta citlivosti nohou a z ní vyplývající riziko vzniku defektů dolních končetin, což při pozdní návštěvě specializovaných ambulancí často vede k rozvoji flegmóny a amputace části dolní končetiny. Jedním z dalších projevů periferní neuropatie je tzv. limited joint mobility, tedy zhoršená kloubní pohyblivost způsobená rozvojem motorické neuropatie.

DSPN je nejčastější příčinou vzniku syndromu diabetické nohy a vždy předchází také rozvoji Charcotovy osteoartropatie (mikrotraumata v kosti, převaha osteoabsorpce nad osteoprodukcí, lokální zánět, patologicky zvýšené prokrvení dolní končetiny) s následným vznikem deformit nohou. Dále je důležitou příčinou pádů a fraktur, zejména u starších pacientů, vzhledem k postižení tenkých i silných vláken a ztrátě citlivosti, propriocepce, vnímání teploty a bolesti.

Autonomní neuropatie

Klinický obraz autonomní neuropatie je dán postižením jednotlivých systémů:

• Kardiovaskulární: Klidová tachykardie, zhoršení reakce na zátěž, ortostatická hypotenze – omdlévání a synkopy při rychlém postavení, zhoršení vazodilatace, zhoršení venoarteriálního reflexu s následným vznikem otoků.
• Gastrointestinální: Poruchy motility jícnu, žaludku (gastroparéza) a střev (enteropatie) – ztráta chuti, nauzea, zvracení zejména po jídle. Atonie žlučníku, dysfunkce anorektálního svěrače se vznikem inkontinence.
• Urogenitální: Neurogenní měchýř – pokles retence a senzitivity vedoucí často až k inkontinenci, nykturie, časté nucení na močení, slabý proud moči, terminální dribbling, časté močení. Poruchy erekce a retrográdní ejakulace u mužů, nedostatečná lubrikace a snížené libido u žen.
• Sudomotorická: Suchá kůže, anhidróza dolní a hyperhidróza horní poloviny těla, zvýšené pocení po jídle.
• Oční: Mióza ve tmě (snížen poloměr zornice).

Diagnostika a prevence

Pacient s DN by měl být v péči jak neurologa, tak diabetologa. Role diabetologa spočívá především v prevenci a léčbě komplikací DN. U pacientů s diabetem musí diabetolog provést minimálně 1× ročně vyšetření na průkaz DSPN. Při manifestaci diabetu 2. typu se toto vyšetření provádí ihned, u manifestace diabetu 1. typu po 5 letech a dále v ročních intervalech.

Z hlediska prevence vzniku DN je nejvýznamnější intervencí intenzivní kontrola glykémie u pacientů s diabetem 1. typu, která snižuje incidenci DSPN až o 78 %, naproti tomu u pacientů s diabetem 2. typu snížila intenzifikace režimu incidenci DSPN jen o 5–9 %. Tato velká diskrepance je podpořena faktem, že u diabetiků 2. typu DSPN vznikne často během života i při uspokojivé kompenzaci. Přítomnost četných komorbidit, užívání velkého množství léků, výskyt hypoglykémií a obezita snižují efekt dobré kompenzace a vedou k rozporuplným výsledkům v mnohých studiích.

Další možnou intervencí v léčbě a prevenci DSPN je modifikace životního stylu. Z výsledků 4 provedených studií – DPP (Diabetes Prevention Program), STENO-2, italské trenažerové studie a studie Utažské univerzity – vyplývá, že po výrazně zvýšené fyzické aktivitě došlo u pacientů s diabetem 2. typu k vyšší regeneraci nervových vláken v porovnání s nemocnými bez této intervence. Zatím však nebyl ustanoven žádný konsenzus definující přesné podmínky diety a pohybové aktivity k prevenci vývoje DN u pacientů s diabetem.

Vyšetření DSPN

         Kvantitativní senzorické testy – provádějí se vleže, v klidu, pacient má zavřené oči:

5. Povrchové čití: Taktilní čití je vyšetřováno na 1., 3. a 5. metatarzofalangeálním kloubu na plantární straně nohy. K vyšetření používáme 10g monofilamenta (vždy mimo oblast hyperkeratóz, pokud jsou přítomné). Celkově vyšetřujeme 6 bodů, každý bod je testován 3×, jedna aplikace musí být slepá. Pozitivní nález pro neuropatii je, pokud pacient nesprávně odpoví 2 ze 3 otázek v jednom bodě.

Povrchové čití je možno také vyšetřit pomocí diferenciace mezi tupým a ostrým předmětem (např. tupá jehla a sirka). Výsledek je pak vyjádřen počtem správných odpovědí lomených počtem stimulací. Abnormálním výsledkem je ≤ 6 správných odpovědí z 10 stimulací.

5. Hluboké (vibrační) čití – toto čití se vyšetřuje buď ladičkou nebo biothesiometrem:
   • Vyšetření ladičkou: Používáme graduovanou ladičku 128 Hz. U ležícího pacienta, který má zavřené oči, přikládáme ladičku z dorzální strany na 1. metatarz nebo na bazi distální falangy 1. prstu a dále na distální interfalangeální kloub 2. a 3. prstu. Ladička je graduována na 8 stupňů, za abnormální nález je považován práh vibračního čití ≤ 5 u pacientů do 50 let, nad 50 let pak ≤ 3. Pokud máme k dispozici negraduovanou ladičku, hodnotíme 2 nesprávné ze 3 odpovědí a provádíme 1 slepý pokus.

• • Vyšetření biothesiometrem: Sondu přístroje přikládáme na bazi distální falangy 1. prstu z nehtové strany, abychom vyvolali tlak daný hmotností přístroje. Následně pozvolna zvyšujeme amplitudu přidáváním voltáže; ve chvíli, kdy pacient ucítí vibrace, řekne vyšetřujícímu „teď“. Opět hodnotíme průměr ze 3 po sobě jdoucích měření, výsledkem je práh vnímání vibrace (VPT – vibratory perception threshold). Výsledek je vhodné aproximovat na věk.

VPT 10–15 do 40 let – přítomnost neuropatie

VPT > 25 = kritická hodnota – těžká neuropatie bez ohledu na věk

Pro potřeby klinických studií, ale i pro běžnou praxi v ambulanci diabetologa nebo neurologa bylo vyvinuto tzv. Neuropathy Disability Score (NDS), které souhrnně hodnotí vnímání čití, tepla a chladu, vibrací a reflex Achillovy šlachy.

Dále existuje řada podrobnějších skórovacích systémů, které souží spíše k výzkumným účelům a v běžné praxi se neuplatňují.

Podrobnějším hodnoticím skóre než NDS je tzv. Neuropathy Impairment Score (NIS), kdy se testuje:

• svalová síla – 8 svalových skupin, provádí se flexe a extenze, celkově se skóruje se 0-4, kdy 0 je norma a 4 bez aktivity;
• citlivost a reflexy – vibrace, dotyk, ostrý podnět, polohocit; reflex Achillovy šlachy a patellární reflex; skóruje se 0-2, 0 norma, 1 snížené, 2 vyhaslé.

Maximální dosažitelný počet bodů při NIS je 88.

Vyšetření autonomní neuropatie

Riziková skupina pacientů vhodná k vyšetření AN: pacienti s trváním diabetu 10 let a více, s anamnézou němé ischémie, při nejasné klidové tachykardii nebo ortostatické hypotenzi, se syndromem diabetické nohy, při první manifestaci DN, při monitorování farmakoterapie, pro posudkové účely.

Včasná diagnostika KAN je velmi důležitá, protože dle výsledků mnohých studií je KAN nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality, arytmie, němé ischémie a myokardiální dysfunkce. KAN byla také nejsilnějším mortalitním rizikovým faktorem v rozsáhlé prospektivní kohortě EURODIAB.

Při prvním kontaktu s nemocným s AN je vhodné nechat pacienta vyplnit jednoduchý dotazník na přítomnost autonomní neuropatie (zdroj: Lacigová a kol., 2016).

Podezření na AN je většinou vysloveno diabetologem po vyplnění tohoto dotazníku, případně při klidové tachykardii > 100 tepů/min zachycené na EKG či EKG Holteru. V tomto případě se provede test reakce systolického krevního tlaku na ortostázu: po 3minutovém klidu na lůžku změříme bazální TK a pak vyšetřovaného rychle postavíme během cca 3 sekund a následně změříme TK po 1 a 5 minutách od postavení. Z patologickou hodnotu se považuje pokles systolického TK o > 30 mmHg.

Vyšetření KAN pomocí kardiovaskulárních testů

Toto vyšetření se provádí pomocí telemetrických přístrojů, které vyhodnotí časovou analýzu variability srdeční frekvence (Ewingova baterie testů – hluboké dýchání, ortostatická zkouška, Valsalvův manévr, ortostatický pokles systolického TK) a dále spektrální analýzu variability srdeční frekvence z polohy leh – stoj – leh. Výsledky těchto testů jsou vždy aproximovány na věk pacienta.

Poruchu sudomotorické funkce na nohách lze vyšetřit pomocí Neuropadu^©. Jedná se o náplast, která se nalepí do oblasti hlavičky prvního metatarzu. Zbarvení této chromogenní náplasti je závislé na pocení nohou (sudomotorické funkci vláken sympatiku). Pokud náplast do 10 minut zrůžoví, je nález normální, pokud zůstane modrá nebo skvrnitá, je pravděpodobně přítomná diabetická neuropatie. Podle italské studie publikované v časopisu Diabetic Medicine výsledky z Neuropadu^© statisticky významně korelovaly s ortostatickou hypotenzí, Valsalvovým manévrem i příznaky DSPN.

Léčba DN

Obecná léčba DN

Snaha o optimální kompenzaci diabetu, tedy HbA_1c ≤ 45 mmol/mol (v praxi často ≤ 53 mmol/mol), ale bez závažných hypoglykémií. Pacienty s diabetem 1. typu léčíme intenzifikovaným inzulinovým režimem nebo inzulinovou pumpou. U diabetiků 2. typu není inzulinoterapie vždy nutností, zásadní je dosažení cílových hodnot.

Kauzální léčba

I přes významné pokroky v porozumění patogenezi DN je stále relativní nedostatek důkazů o účinnosti kauzální léčby z velkých randomizovaných klinických studií.

1. Kyselina a-lipoová: Látka s antioxidačními účinky, významný kofaktor mitochondriálních bioenergetických enzymů. Několik metaanalýz a přehledných článků shrnuje, že kyselina a-lipoová je bezpečnou a účinnou léčbou DN. Ve studii NATHAN-1 došlo u pacientů užívajících kyselinu a-lipoovou ke snížení NIS o nejméně 2 body v porovnání s placebem a její podávání vedlo ke snížení bolestí a parestezií u pacientů s DN.
2. Actovegin: Deproteinizovaný ultrafiltrát z telecí krve obsahující více než 200 aktivních biologických substancí působí antiapoptoticky a snižuje oxidační stres. V randomizované multicentrické studii užívalo 567 pacientů Actovegin 1800 mg/den oproti placebu po dobu 140 dní. V intervenované skupině došlo k významnému zlepšení neuropatických symptomů a snížení VPT.
3. Benfotiamin: V tuku rozpustný derivát thiaminu inhibuje 3 hlavní patogenetické mechanismy DN (hexosaminovou cestu, tvorbu pokročilých produktů glykace a diacylglycerolovou-proteinkinázovou cestu). Studie BENDIP prokázala zlepšení NDS po 6 týdnech užívání benfotiaminu.
4. Další nové preparáty:
   • a) Metanx: Kombinace methylfolátu, methylkobalaminu a pyridoxal-5-fosfátu. V randomizované studii nebyl pozorován efekt na VPT oproti placebu, ale neuropatické symptomy byly zlepšeny po 16 a 24 týdnech bez závažných nežádoucích účinků.
   • b) Analog erytropoetinu (ARA 290): V malé randomizované studii došlo ke zlepšení neuropatických symptomů a kvality života u pacientů léčených ARA 290 oproti placebu, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.
   • c) Genový transfer: Plazmidový přenos vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) nebo hepatocytového růstového faktoru v intramuskulárních injekcích do blízkosti tibiálního a peroneálního nervu. V obou studiích bylo pozorováno zlepšení symptomů DN, po aplikaci VEGF bylo pozorováno více nežádoucích účinků s porovnání s placebem, zejména kardiovaskulárních
5. Protizánětlivé léky: Studie CANTOS se zabývala léčbou diabetických komplikací protilátkou inhibující IL-1b (kanakinumab) a docílila redukce kardiovaskulární mortality o 15 %. Inhibice IL-1b by mohla být novým terapeutickým směrem do budoucna v prevenci a léčbě DSPN.

Symptomatická léčba DN (léčba bolestivých forem DN)

• Pregabalin (Lyrica^©): Ligand podjednotky a₂d je látka s nejvíce pozitivními studiemi s minimálně 30–50% zlepšením neuropatické bolesti. V mnoha studiích byla prokázána závislost účinnosti na podané dávce (300 vs. 600 mg za den). Pregabalin má na rozdíl od gabapentinu lineární, na dávce závislou absorpci v terapeutickém rozmezí (tedy 150–600 mg/den). Nežádoucí účinky se objevují spíše u starších pacientů a je možné jim zabránit nízkou počáteční dávkou a postupnou titrací k terapeutickým hladinám. Pregabalin je dnes podle většiny guidelines lékem 1. volby na bolestivou formu DN. Obvykle začínáme léčbu dávkou 75 mg na noc, po 1–2 týdnech zvyšujeme na 150 mg/den a dále titrujeme dle efektu a tolerance.
• Duloxetin (Cymbalta^©): Selektivní inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu a serotoninu. V multicentrických studiích byla prokázána účinnost tohoto preparátu v léčbě bolestivých forem DN, v jedné dlouhodobé studii však byl pozorován vzestup HbA_1c po léčbě duloxetinem oproti placebu.
• Tapentadol (Palexia^©): Jedná se o centrálně působící opioid, agonistu µ-opioidního receptoru a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Tento preparát měl zpočátku velmi pozitivní výsledky z randomizovaných studií, ale studie NeuPSIG neprokázala žádnou účinnost na neuropatickou bolest v porovnání s placebem, proto není doporučován jako lék 1. ani 2. volby
• Gabapentin (Neurontin^©): Působí stejným mechanismem jako pregabalin, data z velkých randomizovaných studií však nejsou jednotná. K dosažení účinnosti je často zapotřebí velké dávky (1800–3600 mg/den).
• Amitriptylin (Amitryptilin-Slovakofarma^©): Nejčastěji užívaný preparát ze skupiny tricyklických antidepresiv. Podle poslední analýzy Cochrane není dostatek důkazů pro jeho účinnost v léčbě DN, z klinických zkušeností však jasně vyplývá jeho pozitivní efekt zejména na noční bolesti v kombinaci s gabapentinem.
• Venlafaxin (Venlafaxin Mylan^©): Selektivní inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu a serotoninu, podobný účinek jako u duloxetinu, ale účinnost o něco nižší, méně dat z velkých studií.
• Opioidy – tramadol (Tramal^©) a oxykodon (Oxycontin^©): Jsou indikované až jako léky 3. volby při nedostatečné účinnosti předchozích preparátů. Vždy je indikujeme na omezenou dobu nebo pouze k nárazovému užívání vzhledem k vysoké tendenci k závislosti.

Doplňková léčba

• Vitaminy skupiny B: Podle recentních metaanalýz bylo po léčbě vitaminem B₁₂ a mehtylkobalaminem pozorováno zlepšení bolesti a parestezie při DSPN, jiné studie ovšem neprokázaly signifikantní zlepšení, kvalita důkazů podle analýzy Cochrane je velmi nízká.
• Kombinované preparáty: Léčba kombinovaným preparátem Neuritogen^© obsahujícím několik antioxidačních látek (kurkumin, resveratrol a vitaminy B₂ a B₆) vedla podle české multicentrické studie k významnému poklesu bolesti měřené pomocí vizuální analogové škály (VAS) a ke vzestupu kvality života podle standardizovaného dotazníku EQ-5D

Závěr

Diabetická neuropatie je závažnou komplikací diabetu, která významně zvyšuje morbiditu pacientů a zhoršuje kvalitu jejich života. Porucha senzitivity dolních končetin nezřídka vede ke vzniku syndromu diabetické nohy a nezřídka končí amputací dolní končetiny. Bolestivá forma periferní neuropatie je obtížně léčitelná a často vyžaduje kombinaci antikonvulziv a opiátových analgetik. Důkazy pro účinnost kauzální léčby diabetické neuropatie existují pouze v omezené míře a na malých souborech pacientů; jasný průkaz z velkých dvojitě zaslepených randomizovaných studií zatím chybí.

---