Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře

Dátum publikácie: 29. 11. 2018

Úvod

V léčbě neoperabilního, lokálně pokročilého nebo metastatického urotelového karcinomu močového měchýře se dlouhou dobu využívala chemoterapie. Onemocnění je sice považováno za chemosenzitivní a léčebné režimy založené na cisplatině dosahují vysokého procenta odpovědí, ale medián přežití se i přes agresivní terapii pohybuje kolem 15 měsíců. (1, 2) Léčebné postupy v případě selhání platinového derivátu se vyvíjely poměrně složitě. Souvisí to především s klinickým stavem pacientů, rozsahem choroby a přidruženými komplikacemi. Medián věku nemocných je 73,2 roku. (3) Monoterapie paklitaxelem, ifosfamidem a docetaxelem ve studiích fáze II prokázaly kolem 20 % odpovědí. Režimy s kombinací cytostatik demonstrovaly odpovědi od 20 do 27 %, ale se signifikantní toxicitou. (4) Vinflunin, vinka alkaloid třetí generace, je v současnosti jediné cytostatikum, které má v SPC (souhrn údajů o léčivém přípravku; 5) na základě výsledků studie fáze III přímo indikaci k léčbě metastatického karcinomu močového měchýře po selhání platinového derivátu. (6)

Imunoterapie neinvazivního urotelového karcinomu močového měchýře

Urotelové karcinomy močového měchýře vykazují některé biologické rysy, které ukazují na případné léčebné odpovědi po podání imunoterapie. Standardní použití BCG (bacillus Calmette-Guérin) vakcíny v léčbě neinvazivních, středně a vysoce rizikových karcinomů a také carcinoma in situ je toho důkazem. Optimální dávkování BCG vakcíny je stále kontroverzní. Konvenčním postupem je instilace 1× týdně po dobu 6 týdnů. Většina pacientů dosáhla maximální imunitní odpovědi po 4 instilacích v této indukční periodě. (7) Optimální režim udržovací léčby stále není upřesněn. Je ale obecně známo, že roční tzv. maintenance terapie je potřebná a 3letá udržovací terapie je pravděpodobně lepší než terapie po dobu jednoho roku. (8)

Imunoterapie metastatického urotelového karcinomu močového měchýře

O možnostech využití imunoterapie v systémové léčbě urotelových nádorů močového měchýře svědčí také to, že s 5% expresí PD-L1 se setkáváme u čtvrtiny a s 1% expresí u téměř třetiny vzorků nádorové tkáně. (9)

Nivolumab je plně humánní IgG4 monoklonální protilátka proti PD-1 receptoru selektivně blokující jeho vazbu s PD-L1 a PD-L2. První výsledky o zkušenostech s podáním nivolumabu u pacientů s pokročilým urotelovým karcinomem, u kterých došlo k progresi choroby během chemoterapie na bázi platiny nebo po ní, byly prezentovány studií fází I/II Check-Mate 032. (10) Nivolumab v monoterapii byl aplikován v dávce 3 mg/kg intravenózně každé dva týdny. Nemocní byli léčeni bez ohledu na expresi PD-L1 u nádorových buněk. Ta byla vyšetřena dodatečně, z původních vzorků nádoru, před zahájením terapie. Potvrzených objektivních odpovědí (ORR) bylo dosaženo u 24,4 % (95% CI 15,3–35,4) ze 78 pacientů léčených monoterapií nivolumabem bez ohledu na expresi PD-L1. V dosažení ORR neexistoval žádný rozdíl mezi pacienty s expresí PD-L1 nižší než 1 % (26,2 %) a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % (24,0 %). Avšak medián celkového přežití (OS) byl ve prospěch pozitivity na PD-L1. Nemocní s pozitivitou PD-L1 přežívali více než 16,2 měsíce na rozdíl od 9,9 měsíce u PD-L1 negativních. Vzhledem k pozitivním výsledkům byla následně provedena multicentrická, jednoramenná studie fáze II CheckMate 275 (11), která probíhala také v České republice. Zařazeni byli nemocní s metastatickým nebo neresekabilním lokálně pokročilým urotelovým karcinomem močového měchýře s měřitelnou lézí podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) a progresí nebo rekurencí po nejméně jedné linii chemoterapie obsahující platinový derivát pro metastatickou chorobu (nebo do 12 měsíců od peroperační chemoterapie založené na platině pro svalovinu infiltrující onemocnění). Vzorky tkáně pro analýzu exprese PD-L1 byly získány jak z místa primárního nádoru (79 %), tak z metastatických ložisek (19 %).

Potvrzené objektivní odpovědi bylo dosaženo u 23 (28,4 %, 95% CI 18,9–39,5 %) z 81 pacientů s expresí PD-L1 5 % nebo vyšší, u 29 (23,8 %, 95% CI 16,5–32,3 %) ze 122 pacientů PD-L1 exprese 1 % nebo vyšší a u 23 (16,1 %, 95% CI 10,5–23,1 %) ze 143 pacientů s expresí PD-L1 méně než 1 % – viz tabulka č. 1. (12) Účinnost nivolumabu byla prokázána ve všech předdefinovaných podskupinách (výchozí místo metastázy, ECOG PS, vstupní hladina hemoglobinu, rizikové faktory podle Bellmunta, místo primárního nádoru, předchozí léčebné režimy pro pokročilé nebo metastatické onemocnění a výchozí hladina kreatininové clearance). Výjimkou byli pacienti se třemi rizikovými faktory pro vliv na celkové přežití podle Bellmunta: ECOG PS více než 0, hladinou hemoglobinu nižší než 10 g/dl a přítomností jaterních metastáz.

Tabulka č. 1: Checkmate 275: účinnost nivolumabu podle exprese PD-L1 (12)

Pacienti s menším počtem rizikových faktorů podle Bellmunta obecně dosahovali vyšších odpovědí než nemocní, kteří měli rizikových faktorů více. Při zhodnocení bezpečnostního hlediska u nivolumabu nebyly zjištěny žádné překvapující nežádoucí účinky. Obecně došlo k nežádoucím účinkům spojeným s léčbou u 174 (64 %) z 270 pacientů. Nejčastější nežádoucí příhodou jakéhokoli stupně způsobenou léčbou byla únava (17 %). Nežádoucí účinky stupňů 3/4 se vyskytly u 48 pacientů (18 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 byly průjem a únava. 5 % léčených přerušilo podávání nivolumabu kvůli toxicitě, 1 % pro pneumonitidu, 1 % z důvodu vzniku pemfigoidu a < 1 % pro dyspnoe, intersticiální plicní onemocnění, makulopapulární vyrážku, svědící vyrážku, bolest břicha, průjem a oběhový kolaps. Hodnocení kvality života pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 a EQ-5D vizuální analogové škály ukázalo, že kvalita života během podávání nivolumabu měřená změnou oproti době při zařazení do studie zůstala stabilní a celkový zdravotní stav měl tendence se nadále zlepšovat. Monoterapií nivolumabem bylo u celé léčené populace dosaženo mediánu celkového přežití 8,74 měsíce (95% CI 6,05 měsíce – nedosaženo). Medián celkového přežití v rozmezí od 5,95 do 11,30 měsíce byl zaznamenán v podskupinách s expresí PD-L1 nižší než 1 % a 1 % nebo vyšší – viz graf č. 1. (12)

Graf č. 1: Checkmate 275: Celkové přežití (12)

Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka proti PD-L1 schopná inhibovat interakci mezi PD-L1 a jeho receptorem PD-1. Multicentrická nerandomizovaná studie fáze II (IMVigor 210) hodnotila účinnost a bezpečnostní profil každé tři týdny intravenózně podaného atezolizumabu v dávce 1200 mg. Byl aplikován dvěma různým kohortám lokálně pokročilého nebo metastatického urotelového karcinomu: skupina A zahrnovala pacienty neléčené cisplatinou; skupina B zahrnovala pacienty, kteří měli progresi choroby během chemoterapie na bázi platiny nebo po ní.

Exprese PD-L1 byla hodnocena prospektivně. Na základě exprese PD-L1 byli nemocní zařazeni do tří podskupin: IC0 (< 1 %), IC1 (≥ 1 %, ale < 5 %) a IC2/3 (≥ 5 %). Ve skupině B byla mezi 310 hodnotitelnými pacienty celková míra odpovědí (ORR) 15 % (95% CI 11–20 %) s 5 % kompletních remisí. Vysoká hladina exprese PD-L1 byla spojena s lepší ORR (27 %, 95% CI 19–37 %). Průměrné celkové přežití bylo 11,4 měsíce u pacientů ve skupině s IC2/3, dále 8,8 měsíce ve skupině IC1/2/3 a 7,9 měsíce v celé skupině léčených. (13) S ohledem na tyto velmi pozitivní výsledky byl atezolizumab FDA (Food and Drug Administration) ve Spojených státech v květnu 2016 schválen pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým urotelovým karcinomem, u kterého dochází k progresi během platinové chemoterapie nebo po ní nebo do 12 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii založené na platinovém derivátu. Doporučená dávka je 1200 mg aplikovaná intravenózně každé tři týdny. Pacienti ze skupiny A, kteří nebyli způsobilí k léčbě cisplatinou (? = 123), měli objektivní odpověď ve 23 % (95% CI 16–31 %) s mírnými, ale ne statisticky významnými rozdíly mezi podskupinami podle exprese PD-L1. ORR byla 28 % (95% CI 14–47 %) u pacientů s vysokou expresí PD-L1 a 21 % (95% CI 9–36 %) u pacientů PD-L1 negativních. Po 17,2 měsíce mediánu trvání sledování byl medián celkového přežití u všech nemocných 15,9 měsíce (95% CI 10,4 až neodhadnutelně). (14) Léčba atezolizumabem byla v obou případech dobře tolerována.

S vážnými nežádoucími účinky vyšších stupňů se potýkalo 15–16 % pacientů. (13, 14) Klinická studie fáze III IMvigor211 hodnotila účinnost atezolizumabu ve srovnání s chemoterapií druhé linie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým urotelovým karcinomem po progresi na léčbě na bázi platiny. Pacienti byli léčeni atezolizumabem 1200 mg i. v. nebo chemoterapií docetaxelem 75 mg/m2 nebo paklitaxelem 175 mg/m2 nebo vinfluninem 320 mg/m2 i. v. Léčba byla aplikována každých 21 dní u pacientů v dobrém klinickém stavu s ECOG PS 0–1. Primárním cílem studie bylo prokázat, že léčba atezolizumabem prodlouží přežití déle než léčba chemoterapií. Zhodnocení probíhalo postupně u všech podskupin definovaných podle exprese PD-L1 stejně jako ve studii IMvigor210. Medián doby trvání odpovědi (mDOR), sekundární cílový parametr, byl pro pacienty užívající atezolizomab 21,7 měsíce ve srovnání se 7,4 měsíce u populace s chemoterapií. K datu posledního čtení dat většina pacientů (63 %) reagujících na léčbu s atezolizumabem nadále pokračovala v léčbě ve srovnání s 21 % pacientů léčených chemoterapií – viz graf. č. 3. Výsledek studie sice neprokázal splnění primárního cíle, ale zatím není k dispozici její podrobná analýza – viz tabulka + graf č. 2. (15)

Graf č. 3: Atezolizumab studie IMvigor211 fáze III Kontrola onemocnění po imunoterapii

Tabulka č. 2: Atezolizumab studie IMvigor211 fáze III: celkové přežití

Graf č. 2: Atezolizumab studie IMvigor211 fáze III: celkové přežití (OS): jakákoliv exprese PD-L1 (index 1)

Pembrolizumab je další humánní monoklonální protilátka PD-1, která prokázala výsledky v léčbě metastatického urotelového karcinomu v nerandomizované multikohortové otevřené studii fáze Ib Keynote 012. Zařazeno bylo 33 nemocných s pokročilým nebo metastatickým urotelovým karcinomem léčených 10 mg intravenózně podaného pembrolizumabu na 1 kg každé dva týdny do progrese choroby nebo neakceptovatelné toxicity. Léčba byla velmi dobře tolerována, pouze 9 % léčených mělo zkušenost s vyšším stupněm toxicity. Sedm z 27 hodnocených pacientů (26,0 %; 95% CI 11,0–46,0 %) mělo parciální nebo kompletní odpověď. (16) Studie fáze II Keynote 052 hodnotila účinnost a bezpečnost pembrolizumabu u pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem močového měchýře nevhodných pro terapii cisplatinou, kteří byli léčeni bez ohledu na expresi PD-L1. PD-L1 exprese byla i tak prospektivně posuzována, aby bylo možné lépe charakterizovat terapeutickou odpověď. Pacienti dostávali pembrolizumab 200 mg intravenózně každých 21 dní po dobu až 24 měsíců léčby. ORR byla pozorována u 36,7 % (95% CI 19,9–56,1 %) pacientů s expresí PD-L1 10 % nebo více. (17)

Randomizovaná studie fáze III Keynote 045 srovnávala pembrolizumab s chemoterapií (sestávající buď z paklitaxelu, nebo docetaxelu, nebo vinfluninu podle výběru ošetřujícího lékaře) u 542 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým urotelovým karcinomem, u kterého došlo k progresi nebo recidivě po chemoterapii na bázi platiny – viz tabulka č. 3.

Tabulka č. 3: Skladba pacientů ve studii fáze III, studie Keynote 045, pembrolizumab vs chemoterapie

Benefit ve smyslu hodnocení přežití byl prokázán ve skupině s pembrolizumabem (medián OS byl 10,3 oproti 7,4 měsíce, poměr rizika úmrtí 0,73; 95% CI 0,59–0,91; p= 0,002) bez ohledu na PD-L1 expresi – viz graf č. 4. Také počet objektivních odpovědí byl v rameni s pembrolizumabem vyšší (21,0 % versus 11,4 %; p = 0,001). Přínos pembrolizumabu byl pozorován ve srovnání se všemi druhy použitých cytostatik a také ve skupině nemocných s rizikovými faktory (včetně jaterních metastáz). Nežádoucí účinky po podání pembrolizumabu byly u menšího počtu nemocných než v ramenech s chemoterapií. (18)

Graf č. 4: Pembrolizumab - KEYNOTE-045: Celkové přežití dle PD-L1

Durvalumab je selektivní, humánní monoklonální protilátka s vysokou afinitou namířená proti PD-L1. Multicentrická studie fází I/II zahrnovala podání u 61 pacientů s urotelovým karcinomem, kteří jsou nevhodní pro léčbu založenou na cisplatině nebo u kterých při této léčbě dochází k progresi choroby (? = 61). Durvalumab byl podáván v dávce 10 mg/kg intravenózně každé dva týdny až po dobu 12 měsíců. Pacienti byli kategorizováni na základě PD-L1 exprese. U 42 hodnotitelných pacientů bylo objektivních odpovědí dosaženo v 31 % (95% CI 17,6–47,1 %). U PD-L1 pozitivní skupiny byla pozorována větší protinádorová aktivita (46,4 %, 95% CI 27,5–66,1 %) než u PD-L1 negativních pacientů, kde byla ORR téměř 0 % (95% CI 0,0–23,2). Tolerance léčby byla optimální; závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 4,9 % pacientů.

Úmrtí po podání durvalumabu zaznamenáno nebylo. (19) Následně byly prezentovány aktualizované výsledky od 103 pacientů s mediánem sledování 7,3 měsíce. V celkové populaci léčených bylo 20,4 % (13,1–29,5 %) objektivních odpovědí, v podskupině s PD-L1 pozitivitou 29,5 % (18,5–42,6 %), zatímco u PD-L1 negativních pouze 7,7 % (1,6–20,9 0). (20)

Avelumab je plně humánní anti-PD-L1 monoklonální protilátka. Velká studie fáze Ib hodnotila bezpečnost, toleranci a klinickou účinnost avelumabu u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými nádory, zahrnujícími urotelový karcinom s progresí po chemoterapii založené na platinovém derivátu nebo pro platinu nevhodný. Avelumab je aplikován v dávce 10 mg/kg každé dva týdny do progrese nebo neakceptovatelné toxicity nebo vysazení terapie. Předběžné výsledky ukázaly 16,5 % (95% CI 10,1–24,8 %) objektivních odpovědí, PFS ve 12 týdnech byl 35,6 % (95% CI 26,5–44,7 %). (21) Léčba byla dobře tolerována. Nežádoucí příhody na stupních 3/4 způsobené léčbou se vyskytly u 9 % pacientů. (22) Následně byli k dispozici aktualizované údaje u 153/241 pacientů s nejméně šestiměsíčním sledováním: ORR byla 17,6 % (95% CI 12,0–24,6 %), medián OS byl 7,0 měsíce (95% CI, 5,6–11,1). Na základě exprese PD-L1 byl počet ORR významně vyšší u pacientů s pozitivitou PD-L1 (25,0 %, 95% CI 14,4–38,4 %) ve srovnání s podskupinou PD-L1 negativní (14,7 %; 95% CI, 7,6–24,7 %; ? = 0,178). Léčba byla dobře tolerována, vyšší toxicita související s léčbou byla pouze v 7,5 %. (23)

Nežádoucí účinky imunoterapie

Konvenční chemoterapie v našich podmínkách hlavním léčebným je ještě stále stupem[a2]  metastatického urotelového karcinomu. Proto máme dlouholeté zkušenosti s příslušnými nežádoucími účinky cytostatik a jejich řešením. Nežádoucí účinky, které souvisí s imunoterapií, jsou jiného charakteru. Imunitní nežádoucí účinky (irAE) mohou vyžadovat ukončení léčby a/nebo aplikaci imunosupresiv. (24) Výskyt nežádoucích účinků (tabulka č. 4) se u imunoterapie obecně liší a pohybuje se od 15 do 90 %. Výskyt závažných a komplikovaných[a3]  (stupně 3–5), které vyžadují imunosupresivní léčbu, případně přerušení nebo ukončení léčby, se objevuje v 0,5 až 13 % případů. (25) Většina irAEs je přechodná. Obecně se kožní projevy ukážou nejdříve 2–3 týdny po zahájení léčby. Kolitida nebo hepatitida obvykle vznikají po 5–10 a 12–16 týdnech, resp. endokrinologická toxicita se obvykle vyskytuje později, 9 týdnů od začátku léčby, a pneumonitidy po 8–14 týdnech. (26) Tato časová asociace ale může být při použití anti-PD-1/PD-L1 méně výrazná.

Tabulka č. 4: Nežádoucí účinky (NUL) imunoterapie

Obecný přístup k řešení irAEs je podobný u všech preparátů imunoterapie (27):

• Přerušení léčby imunoterapií v případě irAE 2 nebo vyšší a zahájení znovupodání, až dojde ke zlepšení symptomů nebo laboratorních hodnot pod stupeň 1. Podání glukokortikoidů by mělo být provedeno při přetrvávání příznaků přibližně po dobu jednoho týdne.
• V případě toxicity stupňů 3–4 by měly být vysoké dávky i. v. glukokortikoidů podávány, až když se nežádoucí účinek zlepší pod stupeň 1a, následně postupně vysazeny.
• Pokud i. v. glukokortikoidy nevedou k významnému zlepšení, je potřeba podat záchrannou medikaci (např. infliximab nebo mykofenolát-mofetil u hepatitidy).
• U irAEs stupně 4 by mělo být podání imunoterapie trvale ukončeno, s výjimkou endokrinopatií, které lze kontrolovat pomocí substituční hormonální terapie.

Závěr

Preparáty imunoterapie z významnějších klinických studií u metastatického urotelového karcinomu lze rozdělit na protilátky CTLA-4 (ipilimumab a tremelimumab), protilátky PD-1 (nivolumab a pembrolizumab) a protilátky PD-L1 (atezolizumab, avelumab a durvalumab). Pro léčbu metastatického urotelového karcinomu po selhání léčby platinovým derivátem máme data do tzv. druhé linie pro atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab a avelumab. U pacientů, kterých je přibližně 30 % a není možné jim v první linii podat platinu (tabulka č. 6), jsou k dispozici data pro atezolizumab a pembrolizumab. V současné chvíli probíhají klinické studie s využitím imunoterapie v časnějších fázích onemocnění, v neoadjuvanci, adjuvanci, v kombinaci s radioterapií u lokalizovaného onemocnění, … V České republice není pro léčbu metastatického urotelového karcinomu zatím stanovena úhrada pro žádný z výše uvedených preparátů.

Tabulka č. 6:  ECOG kritéria pacientů nevhodných k podání cisplatiny 

---