Léčba hypercholesterolémie u pacientů v sekundární prevenci KVO – současné možnosti a výzvy

Dátum publikácie: 24. 10. 2016

Úvod – pacienti v sekundární prevenci

Pacient v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) je pacient s klinickou manifestací aterosklerózy, např. pacient po prodělaném infarktu myokardu, po revaskularizaci myokardu nebo jiného orgánu, pacient s ischemickou chorobou dolních končetin nebo po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě aj. U těchto pacientů nemusíme vyhledávat celkové kardiovaskulární (KV) riziko podle tabulek rizika Skóre, protože mají nejvyšší celkové KV riziko, tj. absolutní riziko neboli pravděpodobnost 10 % a vyšší, že mohou zemřít na kardiovaskulární příhodu v následujících 10 letech. I další pacienti mohou být ve velmi vysokém celkovém KV riziku, např. diabetici, pokud mají jeden a více dalších rizikových faktorů nebo orgánových komplikací, nebo nefropati s ledvinným selháváním (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

U pacientů v sekundární prevenci KVO je třeba dobře kontrolovat základní (standardní) rizikové faktory. Pacienti by neměli kouřit (viz níže), jejich celkový cholesterol (ch) v krvi, resp. LDL-ch (low density lipoprotein), by měly dosahovat cílové hodnoty pod 4,5, resp. pod 1,8 mmol/l; podle nových evropských doporučení, pokud je výchozí LDL-ch v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l, měl by být LDL-ch snížen alespoň o 50 % (1). Krevní tlak by se měl pohybovat pod 140/90, a pokud jsou pacienti zároveň diabetiky, měl by klidový krevní tlak dosahovat hodnot kolem 130/80 mmHg. Dosáhnout cílových hodnot základních rizikových faktorů nelze bez farmakologické léčby. Statiny, inhibitory renin-angiotenzinového systému (většinou inhibitory ACE), antiagregancia, u kardiaků kardioselektivní beta-blokátory a jiné léky patří mezi „povinnou“ léčbu v sekundární prevenci KV onemocnění (2).

Nefarmakologická léčba (životní styl) a léčba přidružených onemocnění

Základem léčby pacientů v sekundární prevenci je v prvé řadě úprava těch životních návyků, které zvyšují KV riziko. U kuřáků se jedná o odvykání kouření. Zanechání kouření tabáku v sekundární prevenci KVO vede k poklesu celkového KV rizika o 50 %, za 15 let je KV riziko stejné jako u nekuřáků!!! Stále se málo využívá intenzivní intervence kuřáků v ordinacích na odvykání kouření, přestože úspěšnost v odvykání při odborném vedení je 10krát vyšší než zanechání kouření bez pomoci.

U obézních pacientů se doporučuje redukce hmotnosti. Neexistují žádné speciální diety bez pohybu, které by pohodlně zařídily hubnutí. Existuje jen jeden přístup v redukci hmotnosti, a to je zvýšit výdej energie a snížit její příjem. Toho lze dosáhnout úpravou stravy a zavedením pravidelného pohybu, samozřejmě individuálně voleného a přiměřeného pro daného pacienta.

Většinou se každý pacient s KVO nestravuje podle zásad zdravé výživy, a pokud má pacient hypercholesterolémii, existují ještě přísnější zásady, především ve složení přijímaných tuků. Největší vliv na zvýšení LDL-ch mají transmastné a saturované mastné kyseliny, které jsou obsažené především v živočišných tucích.

Pravidelný pohyb je nedoceněným nefarmakologickým přístupem nejen v sekundární prevenci KVO. Pro životní styl vyspělých světových populací je typický sedavý způsob života a časový stres, ve kterém si nedokážeme najít čas na pohyb. Protektivně na KVO působí jakýkoli pohyb!Ideální je aerobní aktivita alespoň 4–5krát týdně 30–45 min při dosažení 60–75 % maximální tepové frekvence. Lepší je častější pravidelný pohyb menší intenzity než nárazový pohyb větší intenzity. Kromě výdeje energie, navození parasympatikotonie a potlačení zvýšené sympatické aktivity vede pravidelný pohyb k vyplavení endorfinů a navození lepší nálady a k potlačení všech reakcí, které vyvolává stres.

Léčba přidružených onemocnění, tj. především poruchy glukózového a lipidového metabolismu. Již u osob v prediabetu (kardiometabolický syndrom vznikající u pacientů s inzulinovou rezistencí, porušená glukózová tolerance, hraniční glykémie nalačno nebo gestační diabetes u žen v anamnéze) je třeba při výběru antihypertenziv myslet na prevenci vzniku diabetu 2. typu, včas ovlivnit hyperglykémii a sledovat nejen hladinu cholesterolu, ale i ostatní lipidové složky. Aterogenní dyslipidémie, definovaná jako mírně zvýšené triglyceridy a/nebo snížený HDL-ch (high density lipoprotein), která se 2krát častěji vyskytuje u osob v predibatu a u diabetiků 2. typu než u pacientů bez poruch glukózového metabolismu, by měla být sekundárním cílem v léčbě a prevenci KVO onemocnění. U těchto nemocných je vhodné kombinovat léčbu statiny s fibrátem a dosahovat nejen primárních cílových hodnot LDL-ch, ale i sekundárních cílů, především non-HDL-ch pod 2,6 mmol/l (2).

Farmakologická léčba hypercholesterolémie

Hlavním smyslem léčby všech dyslipidémií, a tedy i hypercholesterolémie, je snížení celkového KV rizika a následně snížení nemocnosti a úmrtnosti na KVO, resp. zabránit recidivě KV příhody. Bezprostředním cílem je dosažení hladiny LDL-ch odpovídající velmi vysokému celkovému KV riziku (viz výše), a proto jsou lékem první volby u pacientů v sekundární prevenci KVO statiny. Statiny se indikují jako léky první volby v prevenci všech pacientů v sekundární prevenci bez ohledu na výchozí hodnotu LDL-ch, protože klinické studie prokázaly, že z této léčby profitují téměř všichni pacienti.

Statiny

Statiny inhibují HMG-CoA (hydroxymetylglutaryl koenzym A) reduktázu, a tak blokují začátek kaskády reakcí vedoucích ke vzniku cholesterolu v buňkách (především v jaterních buňkách). Téměř 2/3 celkového cholesterolu v lidském organismu si produkují buňky samy. Menší obsah ch v buňkách vede k větší expresi LDL-receptorů, a tím i většímu vychytávání LDL částic z krve. Statiny nejen významně snižují celkový a LDL-ch, ale také snižují nemocnost a úmrtnost na aterosklerotické vaskulární choroby. Pyramidu klasických statinových studií, které probíhaly především v 90. letech, shrnuje obr. 1. Nejprve vznikaly studie sekundárněpreventivní u nemocných s KVO a relativně vysokými hladinami cholesterolu (Studie 4S), později i primárněpreventivní u nemocných s vysokými až normálními hladinami ch. Z velké metaanalýzy statinových studií Cholesterol Treatment Trialists (CTT), kam bylo zařazeno více než 170 000 pacientů, je známo, že snížení LDL-ch o 1 mmol/l sníží celkovou mortalitu o 10 %, koronární mortalitu o 20 %, riziko pro velké koronární příhody je sníženo o 23 % a riziko CMP o 17 % (3). Všechny studie ukazují, že čím je vyšší celkové KV riziko, tím je větší protektivní efekt statinů. Účinek statinů nezávisí na pohlaví ani věku, je však ovlivněn individuálním genetickým vybavením pacienta, které určuje metabolismus cholesterolu i metabolismus statinu.

4S – Scandinavian Simvastatin Survival Study
LIPID – Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
CARE – Cholesterol and recurrent events
WOSCOPS – West of Scotland Coronary Prevention Study
AFCAPS/TexCAPS – Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study
HPS – Heart Protection Study

Vliv statinů na snížení LDL-ch závisí na dávce statinu a také na jeho typu; statiny mají různou účinnost, a proto je nutno znát ekvivalenci dávek statinů (obr. 2). Statiny dokážou zpomalit progresi aterosklerózy, a dokonce i navodit její regresi. Studie, které to prokázaly, využívaly zobrazovací techniky, nejčastěji angiografii nebo sonografii, a dokonce intravaskulární ultrazvuk (IVUS). Všechny tyto studie potvrdily teorii „čím níže, tím lépe“; čím nižších hodnot LDL-ch se dosáhne, tím je dosaženo větší regrese aterosklerózy a redukce KV rizika.

Simva   simvastatin
Atorva  atorvastatin
Rosuva  rosuvastatin
Fluva  fluvastatin
Prava   pravastatin
Všechny číselné údaje jsou v mg

Je třeba si uvědomit, že u pacientů s akutním koronárním syndromem je i po provedení intervenčního zákroku na arteriích nezbytné pokračovat důslednou sekundárněpreventivní léčbou (kromě jiného) i statiny, neboť dosažení cílových hodnot rizikových faktorů, a tedy i LDL-ch pod 1,8 mmol/l, případně jej snížit alespoň o 50 %, je nejdůležitější pro prevenci další KV příhody. Je také známo, že nejlepší prognózu mají nemocní s akutním infarktem myokardu, kteří již byli léčeni statiny před intervenčním výkonem a kterým se statiny během výkonu a těsně po něm nevysadily. Na základě všech statinových studií provedených za posledních 30 let (podle pravidel „evidence-based medicine“) mají statiny v sekundární prevenci KVO (a to především v prevenci ischemické choroby srdeční) nejvyšší úroveň důkazů (A) a nejvyšší třídu doporučení (I).

I když z epidemiologických studií nebylo dostatečně prokázáno, že by výskyt CMP významně závisel na hladině cholesterolu, resp. LDL-ch, a v intervenčních studiích nebylo potvrzeno, že by statiny byly prospěšné v primární prevenci CMP, v sekundární prevenci CMP i tranzitorních ischemických atak mozku se prokázala účinnost statinu i u pacientů bez manifestní ischemické choroby srdeční (4). Kromě lipidového účinku mají statiny řadu pleiotropních účinků, o kterých se zpočátku velmi pochybovalo. Z klinických studií nelze rozpoznat, zda zlepšení endotelové dysfunkce, stabilizace aterosklerotického plátu, zlepšení fibrinolýzy a jiné změny vznikly zlepšením dyslipidémie, snížením LDL-ch, anebo zda se uplatňují i jiné, nelipidové účinky léčby. Řada experimentálních studií však tyto pleiotropní účinky statinů prokazuje. Lze tedy předpokládat, že tyto účinky přispívají ke snížení KV rizika, výskytu KVO i KV mortality.

Statiny patří k nejčastěji užívaným hypolipidemickým lékům, a proto je třeba upozornit i na jejich nežádoucí účinky. Nejtěžší nežádoucí účinek statinů je rabdomyolýza; naštěstí je to vzácná komplikace, která se vyskytuje u 0,1 % léčených pacientů. Bolesti svalů (myalgie) při léčbě statiny jsou však relativně časté, udávají se asi u 2–11 % a myositida (zánět svalů) u 0,5 % léčených. Tyto méně závažné nežádoucí účinky se vyskytují více u žen, u nemocných užívajících vysoce účinné statiny nebo vysoké denní dávky statinů, u starších nemocných (nad 70 let) a u nemocných s renálním nebo jaterním poškozením. Otázka suplementace koenzymem Q10 u těchto méně závažných vedlejších účinků statinové léčby není dosud zcela objasněna, i když se patofyziologicky předpokládá, že statiny vedou ke snížené tvorbě izoprenoidů a koenzymu Q10 a následně k mitochondriální dysfunkci a zvýšené apoptóze svalových buněk.

Rabdomyolýza většinou nevzniká při monoterapii statiny, ale nejčastěji se rozvíjí při kombinaci statinů s jinými léky, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), přes který se metabolizuje především lovastatin, simvastatin a atorvastatin. Nejčastějšími takovými léky jsou makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin), antimykotika (flukonazol, ketokonazol), po kterých dojde až k dvacetinásobnému zvýšení hladin statinů v plazmě, a některé imunosupresivní léky (cyklosporin). K lehké inhibici CYP3A4 dojde i při současné léčbě některými blokátory kalciových kanálů (např. amlodipinem) nebo při pití grapefruitového džusu. Fluvastatin a rosuvastatin jsou metabolizovány přes CYP2C9 a i u nich dochází k interakci s antimykotiky, warfarinem nebo inhibitory proteáz.

Rabdomyolýza se projevuje triádou klinických příznaků: silnými bolestmi svalů, slabostí a tmavou močí. Laboratorně se zvyšuje kreatinkináza (CK) více než 10krát, jaterní testy aj. Je-li včas diagnostikována, je léčitelná. Je třeba myslet na interakce statinové léčby a vybírat vhodná antibiotika, která neinhibují příslušné cytochromy, nebo dočasně vysadit statinovou léčbu, pokud je nutné tato antibiotika (nebo jiné léky) indikovat. Důležitými přístupy v prevenci rozvinuté rabdomyolýzy jsou dobrá komunikace s nemocným a u rizikových pacientů pravidelné kontroly CK.

Podle současných doporučení je vhodné před zahájením léčby statiny vyšetřit jaterní testy (AST, ALT) a CK. Při normálních hodnotách se kontrolují po několika týdnech léčby (za 4–6 týdnů), a pokud se nezvýšily AST ani ALT více než 3krát a CK více než 5krát, lze pokračovat v terapii! U normálních hodnot těchto testů není nutné je dále pravidelně kontrolovat, jen při změně terapie nebo dávky. Varovnou hladinou pro riziko rabdomyolýzy je 5krát zvýšená hladina CK (2).

V neposlední řadě nelze opominout fakt, že statiny (a to především rosuvastatin) mají diabetogenní účinky, jak prokázaly některé studie a metaanalýzy. Tyto diabetogenní účinky jsou vzhledem ke kardioprotektivním účinkům statinů zanedbatelné a projevují se především u nemocných v prediabetu. Dle zvážení lékaře je možno statiny použít anebo zvolit u těchto pacientů kombinační terapii hypolipidemiky s nižší dávkou statinu nebo i bez něho.

Ezetimib

Pokud se nedosáhne cílových hodnot LDL-ch monoterapií statinem v nejvyšší tolerované dávce, je vhodné kombinovat statin s ezetimibem. Ezetimib působí v řasinkovém lemu sliznice tenkého střeva a blokuje reabsorpci cholesterolu ze střeva zpět do krve přes receptor NPC1L1 (Niemannův–Pickův C1 like 1) protein. Zdrojem cholesterolu ve střevě je na jedné straně potrava a na straně druhé žluč. Kombinace statinu a ezetimibu se vzájemně velmi dobře doplňuje. Při léčbě statiny může kompenzačně docházet ke zvýšení reabsorpce cholesterolu ze střeva, kterou ezetimib snižuje. Stejně tak léčba ezetimibem může vést kompenzatorně ke zvýšení syntézy cholesterolu v játrech, což tlumí statiny. Duální inhibice cholesterolu touto kombinovanou terapií je proto velmi účinná. Účinek na snížení cholesterolu kombinací nízké hladiny statinu s ezetimibem je srovnatelný s účinkem vysoké dávky statinu.

Kombinace statinu a ezetimibu byla velmi účinná v prevenci KVO u nemocných s chronickým renálním onemocněním, jak ukázala studie SHARP (5). Studie IMPROVE IT potvrdila, že další snížení LDL-ch při kombinaci statinu s ezetimibem dále sníží KV riziko, a to více u diabetiků (6). Evropská doporučení pro prevenci KVO i léčbu dyslipidémií uvádějí, že kombinace ezetimibu se statinem je východisko u pacientů, kteří na monoterapii tolerovanou dávkou statinu nedosahují cílových hodnot LDL-ch (1, 2). Experimentální i menší klinické studie naznačují další účinky ezetimibu, např. příznivé ovlivnění inzulinové rezistence a nealkoholové steatózy jater, stimulace inkretinového systému a tím zlepšení glykémie aj. Potvrzení všech těchto účinků však bude vyžadovat další sledování ve velkých prospektivních kontrolovaných klinických studiích.

Pryskyřice

Pryskyřice neboli sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, kolestipol, koleveselam) jsou velmi stará hypolipidemika, která účinkují pouze ve střevě – ireverzibilně do sebe absorbují žlučové kyseliny a tím přeruší jejich enterohepatální cirkulaci a stimulují jejich novou syntézu v játrech. Kombinace se statiny, které omezí produkci nového cholesterolu, vede i k omezení produkce žlučových kyselin. V současné době nejsou pryskyřice volně dostupné v lékárnách, ale lze je objednat. Je možné je použít v kombinaci se statiny anebo u nemocných s kontraindikací statinů, u těhotných žen nebo u dětí s těžkou hypercholesterolémií. Bohužel se hůře tolerují (vyvolávají dyspeptické potíže) a k jejich vedlejším účinkům patří i zvyšování koncentrace TG.

Kyselina nikotinová (niacin)

Niacin je nejstarší hypolipidemikum; již před více než 50 lety byl indikován jako jediný lék k ovlivnění cholesterolu u pacientů po infarktu myokardu. Zlepšuje všechny složky lipidogramu o 20 %: snižuje LDL-ch, TG a zvyšuje HDL-ch, jako jediné starší hypolipidemikum snižuje Lp(a). Tehdejší studie byly přesvědčivé o významném účinku niacinu na KV nemocnost a úmrtnost ve srovnání s placebem. Později byl niacin používán především v kombinaci s dalšími hypolipidemiky. Pro jeho nežádoucí účinek (flush, parestezie a pocity píchání v kůži) z vazodilatace kožních kapilár byla vyvinuta látka na zmírnění této vazodilatace, laropiprant. Kombinace niacinu s laropiprantem se začala používat i u nás pod názvem Tredaptiv. Výsledky nových studií z nedávné doby však ukázaly, že účinek na KV riziko není větší při kombinaci niacin + laropiprant se statinem oproti samostatnému statinu a současně tato kombinace vyvolala výskyt některých vedlejších účinků, a tak byl Tredaptiv stažen z trhu.

Nová léčba hypercholesterolémie je na obzoru

Přestože v posledních 15 letech významně stoupá léčba statiny ve světě i u nás, snižování celkového i LDL-ch k doporučeným cílovým hodnotám podle celkového KV rizika není uspokojivé; např. necelých 30 % českých pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční zařazených do evropské studie EUROASPIRE IV dosahuje cílové hodnoty LDL-ch pod 1,8 mmol/l (7). Příčina je v nedostatečném dávkování statinů, ale i ve špatné adherenci našich pacientů ke každodennímu polykání tablet a v neposlední řadě i v intoleranci statinů (8). Nicméně velká část pacientů po IM s dobře léčenými základními rizikovými faktory pro KVO (včetně LDL-ch) ještě stále umírá na další KV příhody, protože u nich zůstává relativně vysoké reziduální vaskulární riziko, které činí v průměru 75 %.

Pro lepší prevenci a léčbu KVO je proto velmi nadějné, že byla vyvinuta nová a velmi účinná hypolipidemika, která významně ovlivňují LDL-ch i jiné aterogenní lipoproteiny v krvi. Nazývají se inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy pro subtilisin a kexin typu 9) nebo také humánní monoklonální protilátky proti enzymu PCSK9; tato hypolipidemická léčba se řadí k biologické léčbě. V současné době jsou v Evropě registrované dva nové preparáty, evolokumab (Repatha) a alirokumab (Praluent). Oba preparáty se podávají subkutánně v předpřipravených injekčních stříkačkách nebo perech 1–2krát měsíčně.

Evolokumab se obvykle podává v dávkách 420 mg 1krát měsíčně nebo 140 mg 2krát měsíčně, což jsou terapeuticky ekvivalentní dávky, které mají za následek snížení LDL-ch o 57–72 %. Dávka 420 mg 1krát měsíčně (nebo také každé 2 týdny) se má podávat třemi předplněnými injekčními stříkačkami (nebo předplněným perem) se 140 mg evolokumabu za sebou během 30 minut.

Alirokumab se podává také v předplněné injekční stříkačce (nebo předplněném peru) v dávce 75 mg nebo 150 mg. Obvyklá počáteční dávka přípravku Praluent je 75 mg podaných subkutánně jednou za 2 týdny. U pacientů, u kterých je zapotřebí výraznější snížení LDL-cholesterolu (> 60 %), může být počáteční dávka 150 mg podávaná jednou za 2 týdny. Dávka přípravku Praluent může být u pacienta individuálně upravena, např. dle výchozí hodnoty LDL-cholesterolu nebo cíle léčby nebo dle terapeutické odpovědi.

S oběma preparáty byla provedena celá řada klinických studií u pacientů s těžkými hypercholestrolémiemi (familiární hypercholesterolémie heterozygotního i homozygotního typu), u pacientů s vysokým KV rizikem léčených standardními hypolipidemiky i u pacientů s intolerancí statinů apod. Evolokumab i alirokumab mají velmi podobné účinky na snížení celkového a LDL-cholesterolu, který nezávisle na zavedené hypolipidemické terapii redukují v rozsahu 50–70 %. Všechny studie provedené s oběma preparáty dokazují, že oba léky jsou mimořádně dobře tolerovány. Je velmi pravděpodobné, že tak intenzivní snížení LDL-ch povede jistě ke snížení výskytu i úmrtnosti na KVO, dosud ale ještě nemáme k dispozici výsledky morbiditních a mortalitních studií, které však již v současné době probíhají (s alirokumabem ODYSSEY OUTCOMES) nebo se ukončují (studie FOURIER s evolokumabem). Vliv inhibitorů PCSK9 na snížení koncentrace triglyceridů a na zvýšení HDL-ch potřebuje ještě další analýzy. Inhibitory PCSK9 významně snižují lipoprotein Lp(a), což by mohlo přispět k významné redukci KV rizika.

Evropská léková komise je zaregistrovala v následujících indikacích:

Evolokumab – terapeutické indikace:

Hypercholesterolémie a smíšená dyslipidémie

Přípravek Repatha je indikován u dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidémií jako přídavek k dietě:

• v kombinaci se statinem nebo statinem a s dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL-ch maximální tolerovanou dávkou statinu, nebo
• v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

Přípravek Repatha je indikován u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s homozygotní familiární hypercholesterolémií v kombinaci s dalšími hypolipidemiky.

Praluent je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidémií jako doplněk k dietním opatřením: a) v kombinaci se statinem nebo se statinem a jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu maximální tolerovanou dávkou statinů, nebo b) samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých je podávání statinů kontraindikováno.

V jakých indikacích budou tyto léky hrazeny našimi pojišťovnami, o tom se v této době intenzivně jedná.

Závěr

V sekundární prevenci aterosklerotických KVO hraje léčba hypercholesterolémie jednu z hlavních rolí. Pacienti v nejvyšším KV riziku by měli užívat maximální dávky statinů, tj. 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu. Pokud nedosahují cílových hodnot LDL-ch, je třeba přidat ezetimib v dávce 10 mg. Pokud pacient toleruje menší dávku statinu než maximální, opět je třeba zahájit kombinaci s ezetimibem nebo jiným hypolipidemikem k dosažení cílové hodnoty LDL-ch pod 1,8 mmol/l, nebo alespoň 50% snížení LDL-ch, pokud byla výchozí hladina LDL-ch mezi 1,8 a 3,5 mmol/l (2). Abychom dosáhli terapeutického cíle, je třeba pravidelně motivovat naše pacienty, aby léky užívali a oprostili se od pomluv a nepravd o statinech a jiných lécích, které se bohužel vyskytují na internetových stránkách a sociálních sítích.

---