Pregabalin v léčbě neuropatické bolesti

Dátum publikácie: 23. 7. 2018

Úvod

Neuropatická bolest je Mezinárodní asociací pro studium bolesti (IASP) definována jako „bolest způsobená lézí nebo onemocněním somatosenzorického nervového systému“. Pod označení neuropatické bolesti spadá řada onemocnění či stavů, počínaje kompresí nervových struktur, např. nádorovým procesem, neuropatií metabolického původu (např. diabetes mellitus) a konče poškozením centrálního nervového systému demyelinizačním procesem v rámci sclerosis multiplex. Klinické projevy těchto stavů, a tedy i jejich terapie se nutně musí lišit.

Podle lokalizace se neuropatická bolest dělí na bolest centrální (thalamickou bolest aj.), periferní a dysautonomní (dysfunkce vegetativního nervového systému – např. komplexní regionální bolestivý syndrom, CRPS aj.).

Příčin neuropatické bolesti je mnoho. Zahrnují metabolická (diabetes mellitus) či infekční onemocnění, mechanické poškození, onemocnění centrálního nervového systému, autoimunitní a zánětlivá onemocnění (vaskulitidy, polyneuropatie u gamapatií, Guillainův–Barrého syndrom aj.), toxické poškození (alkohol, cytostatika, organofosfáty aj.) a dlouhodobou kompresi nervových struktur. V řadě případů se příčinu nepodaří určit – idiopatická neuropatie, zejména v případě postižení tenkých vláken – burning feet syndrom.

Abychom mohli pacientovi nabídnout léčbu odpovídající jeho konkrétním potížím, je třeba znát alespoň základní principy vzniku neuropatické bolesti. Přes etiologickou pestrost onemocnění, která způsobují neuropatickou bolest, jsou mnohé základní patofyziologické mechanismy společné.

Pro neuropatickou bolest je charakteristické, že se může objevit i poté, co vyvolávající podnět již odezněl. Podrážděním nociceptorů lokalizovaných na tence myelinizovaných vláknech Aδ a nemyelinizovaných vláknech C vzniká akční potenciál následně se centripetálně šířící až do kortexu, kde vzniká bolestivý vjem.

Poškození periferního nervu je však provázeno funkčními a biochemickými změnami nejenom v místě poranění, ale i ve vyšších etážích. Dochází tak např. k náboru „mlčících“ nociceptorů, ke změně jejich fenotypu, k jejich up-regulaci (např. NMDA receptory pro glutamát), ale i down-regulaci (např. opioidní receptory). V důsledku těchto změn jsou nervová vlákna více dráždivá, hovoříme o neuronální hyperexcitabilitě.

Proces amplifikace signálu se může odehrávat na periferii (periferní senzitizace) nebo na úrovni CNS (centrální senzitizace).

Periferní senzitizace vzniká jako důsledek místního poškození tkáně, které vede k nadměrnému uvolňování celé řady zánětlivých působků (H⁺, histamin, leukotrieny, cytokiny, serotonin, prostaglandiny, bradykinin, neuropeptidy, K⁺, nervový růstový faktor NGF, puriny atd.), jež navzájem potencují své účinky a dochází tak k významnému poklesu prahu bolesti (analogický účinek mají i termické či mechanické stimuly). Vede i ke vzniku ektopických impulsů v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Poškozením axonu vznikají tzv. efaptické kontakty, v rámci kterých vzruch přechází napříč vlákny, a to i na regenerující výběžky axonů, jež se tak stávají zdrojem spontánní ektopické aktivity (významnou roli zde hraje kumulace natriových kanálů).

Centrální senzitizace je charakterizována změnami na úrovni centrálního nervového systému. Zpočátku podprahové akční potenciály přicházející z periferie do míchy se sčítají (sumují) a vedou k uvolňování excitačních aminokyselin (tj. glutamátu a aspartátu) a neuropeptidů (zejm. substance P a neurokininu A) společně s nižší aktivitou inhibičních neurotransmiterů (zejm. GABA) a výsledným navozením dlouhotrvající depolarizace v oblasti dorzálních rohů míšních (původně nebolestivé podněty se mění na bolestivé). Významnou roli hraje i oxid dusnatý, respektive aktivita NO syntázy, působící jako významný modulátor při přenosu akčního potenciálu. Toto zesílení nociceptivní aferentace v CNS vede k fenoménu označovanému jako rozhořívání neboli „wind-up“ – při opakování stejného podnětu se odpověď zesiluje a vznikne bolestivá hyperalgezie nebo alodynie. V dorzálních rozích míšních současně probíhá změna orientace Aβ vláken. Z původní lokalizace v laminách III a IV se novotvořená vlákna dostávající i do laminy II, pročež mechanický podnět je následně vnímán jako bolestivý (možné vysvětlení alodynie; Slíva et al., 2011).

Incidence neuropatické bolesti se v běžné populaci pohybuje okolo 1 % veškerých bolestivých stavů, přičemž je zřejmý její nárůst úměrný zvyšujícímu se věku. Jelikož neuropatická bolest může mít mnoho příčin, liší se i výskyt bolesti konkrétního typu – např. bolest u periferní diabetické neuropatie postihuje ročně 15 ze 100 tisíc obyvatel, postherpetická neuralgie 11–40 ze 100 tisíc a neuralgie trigeminu 5–27 ze 100 tisíc obyvatel. Neuropatická bolest se liší od bolesti nociceptivní, ať již ve smyslu patogeneze, nebo i v kontextu následné léčby. Základ terapie představují antidepresiva (I. generace či SNRI) a antikonvulziva (karbamazepin, kyselina valproová, gabapentin, pregabalin aj.); v širší paletě využívaných léčiv nicméně nescházejí opioidy, kapsaicin či topicky aplikovaný lidokain (Fornasari, 2017; Murnion, 2018).

Pregabalin (CAS: 148553-50-8) je látka řazená mezi gabapentinoidy¹. Chemickým názvem (dle IUPAC) jde o kyselinu (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou – obrázek 1. Průměrná molekulová hmotnost je 159,2261 g/mol (monoizotopová hmotnost: 159,125928793 g/mol) a sumární vzorec C₈H₁₇NO₂.

---

¹Označení „gabapentinoidy“ se vztahuje na deriváty odvozené od kyseliny gama-aminomáselné (GABA) se substitucí v poloze 3. Aktuálně v ČR zahrnují pouze gabapentin a pregabalin, nicméně v Rusku a některých dalších postsovětských republikách je rovněž jako léčivá látka této skupiny dostupný fenibut. Dalšími, dosud nikde neregistrovanými zástupci jsou např. mirogabalin, atagabalin, 4-metylpregabalin aj.

---

Své klinické uplatnění pregabalin aktuálně nachází jednak v léčbě epilepsie u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní, u generalizované úzkostné poruchy u dospělých a rovněž v léčbě centrální či periferní neuropatické bolesti. V České republice je dostupný v řadě léčivých přípravků, vždy ve formě tvrdých tobolek (cps. dur.) o obsahu 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 a 300 mg účinné látky. Je nedílnou součástí zdejších i zahraničních (Australian Pain Society, CPC, EFNS, NeuPSIG, NICE aj.) doporučených terapeutických postupů u neuropatické bolesti (Finnerup et al., 2015; Cruccu & Truini, 2017).

Obrázek 1: Chemická struktura pregabalinu (dle PubChem)

Farmakologické vlastnosti

Mechanismus účinku / farmakodynamické vlastnosti

Pregabalin je farmakologicky účinný S-enantiomer 3-isobutyl-gama-aminomáselné kyseliny. S vysokou afinitou se váže na α₂δ podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů, což zabrání influxu kalcia do nitra neuronového výběžku. S uvedenou podjednotkou mohou interagovat i některé L aminokyseliny (L leucin, L methionin aj.). Tento proces vede k omezení fúze sekrečních vezikul s presynaptickou membránou, a tedy i k omezení následného uvolnění mediátorů do synaptické štěrbiny (zejm. glutamátu, substance P, noradrenalinu a peptidu CGRP [calcitonin gene-related peptide]); zmiňována je i přímá inhibice fúze vezikul s presynaptickou membránou (Fehrenbacher et al., 2003; Sills, 2006; Dooley et al., 2007; Taylor et al., 2007). V porovnání s gabapentinem je však vazba pregabalinu ke zmiňované podjednotce vápníkového kanálu několikanásobně (3–10×) vyšší (předpoklad vyššího terapeutického účinku; Gajraj, 2005). U obou látek byla rovněž zaznamenána signifikantní inhibice kaliem evokovaného uvolnění acetylcholinu a serotoninu za nulového ovlivnění uvolnění dopaminu v řezech neokortexu (Brawek et al., 2008).

Zřejmým důsledkem potlačeného vylití transmiterů do synaptické štěrbiny je zásadní snížení neuronální hyperexcitability a omezení abnormálně vznikající synchronizace akčních potenciálů jednotlivých neuronů (Taylor et al., 2007).

Farmakokinetické vlastnosti

Pregabalin se vyznačuje lineární farmakokinetikou a jeho účinek je závislý na velikosti podané dávky.

Absorpce

U zdravých dobrovolníků je po perorálním podání velmi rychle vstřebáván s hodnotou biologické dostupnosti 90 % a s dosažením maximální plazmatické koncentrace za přibližně 1 hodinu. Současný příjem potravy sice zpomaluje rychlost vstřebání cca o ¹/₃, nicméně nikterak významně neovlivňuje plochu pod křivkou (AUC).

Distribuce

Na bílkoviny plazmy se neváže. Distribuční objem (Vd) je 0,5 l/kg. Snadno prostupuje přes hematoencefalickou bariéru a stejně tak i skrz placentu a do mateřského mléka.

Metabolismus

Pregabalin je pouze velmi omezeně metabolizován (zejm. N metylací). Více než 98 % z podaného množství je vylučováno v nezměněné podobě močí.

Exkrece

Hlavní eliminační cestou pregabalinu je exkrece ledvinami. Biologický poločas eliminace je 4,8–6,3 h, přičemž úměrně vzrůstá se zhoršující se činností ledvin (Randinitis et al., 2003).

Tabulka 1 zachycuje základní farmakokinetické vlastnosti pregabalinu ve srovnání s gabapentinem.

		pregabalin	gabapentin
Biologická dostupnost (%)		90	60 při dávce 900 mg (pokles úměrný zvyšující se dávce)
Vliv potravy		pokles Cmax o 25‒30 % a nárůst Tmax o 3 h	zvýšení absorpce nalačno
Distribuční objem		0,5 l/kg	58 l
Biotransformace		zanedbatelná	zanedbatelná
Exkrece ledvinami		90‒99 % v nezměněné podobě	76‒81 %
Renální clearance (ml/min)		67‒80,9	150
Biologický poločas (h)		5‒6,5	5‒7
Dialyzovatelnost		ano	ano
Dávkování	u seniorů	snížení dávky s ohledem na klesající GFR	úprava není uváděna
	u poruch jater	netřeba úpravy dávky	úprava není uváděna
	u poruch ledvin	snížení dávky	snížení dávky

Indikace

Terapeutická indikace pregabalinu ve vztahu k neuropatické bolesti není ve schválených textech SPC (souhrn údajů o přípravku) nikterak blíže specifikována. Je tedy pouze uváděno využití v léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.

Dávkování a způsob užití

Pregabalin je užíván výhradně perorálně, přičemž jej lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek. V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně po intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.

U pacientů se zhoršenou činností ledvin se dávky snižují úměrně hodnotě clearance kreatininu (Clcr):

• Clcr ≥ 30 a < 60 ml/min: úvodní dávka 75 mg/den, max. dávka 300 mg/den ve 2–3 dílčích dávkách;

• Clcr ≥ 15 a < 30 ml/min: úvodní dávka 25–50 mg/den, max. dávka 150 mg/den v 1 nebo 2 dílčích dávkách;

• Clcr < 15 ml/min: úvodní dávka 25 mg/den, max. dávka 100 mg/den jednou denně.

U osob na hemodialýze je nutné denní dávku upravit podle funkce ledvin; kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka pregabalinu.

Starší pacienti mohou vzhledem ke snížené funkci ledvin vyžadovat sníženou dávku pregabalinu.

U osob s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek.

Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak se v souladu se současnou klinickou praxí doporučuje jej vysazovat postupně nejméně v průběhu jednoho týdne.

Kontraindikace

Kromě známé přecitlivělosti na pregabalin, event. kteroukoliv z obsažených pomocných látek konkrétního léčivého přípravku, není známa žádná kontraindikace pro jeho užití.

Těhotenství a laktace

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální riziko pro člověka není známo. Těhotné ženy mohou proto pregabalin užívat pouze tehdy, je-li to nezbytné. Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepční metodu. Jelikož se pregabalin vylučuje do mateřského mléka, jeho užívání se při kojení nedoporučuje.

Klinické zkušenosti s pregabalinem v léčbě neuropatické bolesti

Pregabalin je terapeuticky využíván v indikacích periferní či centrální neuropatické bolesti, u generalizované úzkostné poruchy a jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty. V případě neuropatické bolesti bývá léčba obvykle zahajována dávkou 150 mg/den, v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg/den v intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg/den.

Zjišťované hodnoty NNT (The Number Needed to Treat) pregabalinu v léčbě neuropatické bolesti jsou uváděny v rozmezí 2,9–5,0 (Deli et al., 2013), a to s odkazem na řadu dosud realizovaných klinických studií hodnotících jeho účinnost oproti placebu nebo aktivnímu komparátoru (dále v textu jsou uvedeny ty nejvýznamnější). Za velmi podstatné z pohledu účinnosti lze označit závěr poolované analýzy 19 randomizovaných klinických studií (n = 5 783; DPN, PHN či posttraumatická NP), dle kterého není jeho účinnost determinována dosavadním trváním neuropatické bolesti (Perez et al., 2017). Další poolovaná analýza, tentokráte s 18 studiemi (n = 4 724), pak prokazuje jasný přínos pregabalinu u osob již dříve léčených gabapentinem, ovšem bez dosažení odpovídající terapeutické odpovědi – zřejmá je tak odlišná účinnost obou gabapentinoidů (Markman et al., 2017).

PERIFERNÍ NEUROPATICKÁ BOLEST

Bolestivá diabetická periferní neuropatie (DPN)

V této indikaci je za klíčovou studii považována placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie prokazující na souboru 146 nemocných superioritu pregabalinu v dávce 300 mg/den, přičemž již o čtyři roky dříve byla na kongresu AAN (American Academy of Neurology) prokázána jeho superiorita v závislosti na velikosti podané dávky. Zaznamenaný účinek přitom nikterak neklesal a v průběhu osmi týdnů sledování setrval a zůstával s vysoce signifikantním rozdílem oproti placebu (Rosenstock et al., 2004). Podávání pregabalinu v denní dávce 600 mg bylo ve studiích oproti placebu výrazně účinnější. Přinejmenším 50% úlevu od bolesti zaznamenalo 46 % pacientů léčených touto dávkou (u placeba pouze 30 %; p = 0,04); počet nemocných, které je třeba léčit pro dosažení takové odpovědi, byl stanoven na 6,3. U osob léčených pregabalinem byl oproti placebu zjištěn i příznivý vliv na kvalitu spánku či kvalitu života. Pregabalin byl velmi dobře snášen, přičemž pozorované nežádoucí účinky byly pouze mírné nebo středně silné intenzity (Tolle et al., 2008). Velmi cenná je jistě metaanalýza porovnávající v této indikaci pregabalin (6 studií) oproti gabapentinu (2 studie) a duloxetinu (6 studií). Pregabalin, gabapentin i duloxetin byly svojí účinností superiorní k účinku placeba. Nepřímým srovnáním duloxetinu s pregabalinem nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve 24hodinovém skóre bolesti, signifikantní rozdíl však byl ve prospěch pregabalinu u PGI-I/C (Patient Global Impression of Improvement/Change); duloxetin naproti tomu působil méně točení hlavy. Ve srovnání duloxetinu s gabapentinem nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly (Quilici et al., 2009). V další práci je uváděna účinnost pregabalinu v dávkovém rozmezí 75–600 mg/den, kdy po jednom měsíci od zahájení léčby se zmírňuje intenzita bolesti o 30–35 %, a to i u nemocných rezistentních na gabapentin (Chiechio et al., 2009). Dále např. Tanenberg et al. porovnávali duloxetin oproti pregabalinu a jejich vzájemné kombinace u osob nedostatečně reagujících na podávání gabapentinu. Zaznamenaná průměrná úleva od bolesti na škále VAS činila − 2,6 u duloxetinu a − 2,1 u pregabalinu. Duloxetin zde byl označen jako noninferiorní k pregabalinu (Tanenberg et al., 2011).

Postherpetická neuralgie (PHN)

Perorálně podaný pregabalin v denní dávce 150–600 mg rozdělené do dvou nebo třech dávek byl signifikantně účinnější nežli placebo v dosažení úlevy od bolesti a současně vedl i ke zlepšení poruch spánku navozených bolestí v nejméně čtyřech randomizovaných a dvojitě zaslepených multicentrických studiích s délkou trvání 4 až 13 měsíců. Nástup účinku pregabalinu byl oproti placebu významně rychlejší, přičemž jeho medián se pohyboval mezi 1,5 až 3,5 dne (> 4 týdny u placeba). Pregabalin byl v uvedeném dávkovém rozmezí pacienty velmi dobře snášen (McKeage & Keam, 2009). Tyto výsledky potvrzují již dřívější nález účinnosti pregabalinu při stejném dávkování, a to nejméně u poloviny pacientů rezistentních na gabapentin (van Seventer et al., 2006). Existují i nepřímá srovnání s účinností gabapentinu nebo např. tramadolu. Nejnověji je přínos pregabalinu u nemocných s herpetickou neuralgií dokladován metaanalýzou sedmi klinických studií (n = 2 192). Jeho užívání zde bylo provázeno signifikantním snížením skóre bolesti (− 11,2 bodu na 100bodové škále VAS v 8. týdnu). Jeho podáváním bylo dosaženo 30% i 50% úlevy od bolesti u signifikantně vyššího počtu nemocných ve srovnání s placebem (p < 0,05). Autoři této práce rovněž uvádějí výrazné zlepšení kvality spánku a celkové kvality života (Wang et al., 2017).

DPN, PHN a/nebo jiný typ neuropatické bolesti

Perez et al. provedli porovnání pregabalinu s gabapentinem v běžné klinické praxi u nemocných s periferní neuropatickou bolestí. Analýza zahrnovala 44 nemocných léčených gabapentinem a 88 osob užívajících pregabalin s průměrnými dávkami 1 263 ± 540 mg/den a 202 ± 119 mg/den. V případě pregabalinu byl zřejmý výraznější numerický pokles intenzity bolesti (VAS: 39,1 vs. 28,0 mm; p = 0,008) a více nemocných dosáhlo více než 50% poklesu bolesti (60,9 % vs. 40,5 %; p = 0,029). Pregabalin je zde současně označován za nákladově efektivnější alternativu oproti gabapentinu (Perez et al., 2010). V tomtéž roce Toth et al. hodnotili význam záměny gabapentinu za pregabalin u periferní neuropatické bolesti v rámci kohortové studie. U nemocných reagujících i nereagujících na dosavadní léčbu gabapentinem vedlo převedení na pregabalin k další významné úlevě od bolesti o přibližně 25 % po šesti a dvanácti měsících. Zlepšení bylo zřejmé též v kvalitě života (EQ-5D). Zaznamenán nebyl ani jediný závažný nežádoucí účinek. Ve skupině nonrespondérů byla léčba pregabalinem přerušena cca u 30 % osob z důvodu nedostatečné účinnosti nebo nežádoucích příhod (Toth, 2010). Z téhož roku pochází i poolovaná analýza 11 RCT (n = 2 516), ze které vyplývá jednoznačný přínos pregabalinu v populaci seniorů, přičemž zaznamenaný bezpečnostní profil se nikterak významně nelišil od mladších nemocných – obrázek 2 (Semel et al., 2010).

Obrázek 2: Přínos pregabalinu u seniorů trpících DPN nebo PHN

O dva roky později přichází srovnání amitriptylinu, gabapentinu a pregabalinu u neuropatické nádorové bolesti u 120 nemocných. Na konci studie byl v případě pregabalinu zaznamenán oproti všem komparátorům nejvyšší pokles intenzity bolesti (p = 0,003 vs. amitriptylin; p = 0,042 vs. gabapentin; p = 0,024 vs. placebo). Počet nemocných s lancinující bolestí a dysestezií byl signifikantně nižší při léčbě pregabalinem oproti gabapentinu a placebu. Podávání pregabalinu vedlo rovněž k nejvýraznějšímu zlepšení skóre ECOG a GSS. Zřejmá byla při užívání aktivní medikace nižší spotřeba morfinu (Mishra et al., 2012).

Ovlivnění kvality spánku

Možný přínos pregabalinu ke zlepšení kvality spánku byl hodnocen v řadě studií. Šlo např. o dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou RCT u zdravých dobrovolníků (n = 24), kteří užívali perorálně pregabalin 150 mg 3× denně, alprazolam 1 mg 3× denně anebo placebo po dobu 3 dní. Prostřednictvím polysomnografie došlo oproti placebu při podávání pregabalinu k signifikantnímu prodloužení fáze pomalých vln (slow-wave sleep, SWS), a to za prodloužení nejenom NREM fáze 4, ale i celkové doby spánku. Alprazolam naproti tomu signifikantně zkracoval dobu SWS. Obě dvě účinné látky ve srovnání s placebem nicméně vedly k mírnému, ovšem signifikantnímu zkrácení doby do usnutí. Zatímco doba od usnutí do objevení se REM po pregabalinu se nikterak významně nelišila oproti placebu, po užití alprazolamu byla tato výrazně delší. Celková proporce REM fáze v rámci celého spánku však byla zkrácena u obou látek. Pregabalin rovněž významně snižoval počet probuzení s délkou trvání delší než 1 minuta. Prostřednictvím LSE (Leeds Sleep Evaluation) dotazníku popisovaly testované osoby celkově lepší usínání a lepší kvalitu spánku (Hindmarch et al., 2005).

Polysomnografická vyšetření napříč studiemi u nemocných s DPN či PHN prokazují při denních dávkách pregabalinu 600 mg výrazné prodloužení celkové doby spánku, v jeho kvalitě, případně i ve smyslu méně častého probouzení po usnutí, což bylo s povděkem kvitováno i nemocnými (Roth et al., 2015).

CENTRÁLNÍ NEUROPATICKÁ BOLEST

Terapeutická účinnost pregabalinu u neuropatické bolesti centrálního typu se rovněž odkazuje na několik klinických studií. Ve 12týdenní multicentrické a placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním pregabalinu (150–600 mg/den) užívaným 2× denně (n = 137) byl tento významně účinnější v léčbě bolesti vzniklé na podkladě poranění páteře. Její intenzita signifikantně poklesla již v 1. týdnu léčby a rozdíl oproti placebu byl zřejmý po celou dobu trvání studie. Průměrná dávka pregabalinu ve třetím týdnu byla 460 mg/den. Pregabalin rovněž zlepšoval bolestí narušený spánek a úzkost. Hodnota NNT pro 50% úlevu od bolesti byla 7,1, pro 30% úlevu 3,9 (Siddall et al., 2006; Finnerup & Jensen, 2007). Přínos pregabalinu byl zaznamenán nejenom u nemocných po poranění páteře, ale též po úrazu hlavy (n = 40; Vranken et al., 2008). V obou případech byl pregabalin podáván v kombinaci s jinými analgetiky, z čehož lze usuzovat na jejich vzájemnou synergii (Finnerup & Jensen, 2007). Terapeutická účinnost pregabalinu u nemocných s neuropatickou bolestí po úrazu páteře je podpořena i novější, dvojitě zaslepenou 17týdenní studií (n = 220), ve které v denní dávce 150–600 mg oproti placebu významně snižoval intenzitu bolesti, a to počínaje prvním týdnem. Rozdíl v analgetické účinnosti oproti placebu přetrval po celou dobu trvání studie (Cardenas et al., 2013).

Bezpečnost a snášenlivost

Pregabalin je obecně velmi dobře tolerován, s výjimkou známé přecitlivělosti prakticky bez kontraindikací. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky bývají závratě a ospalost související s dávkou. Tyto představují eventuální riziko náhodného zranění u starších osob. Další zaznamenané nežádoucí účinky zahrnují sucho v ústech, astenii, rozmazané vidění, ataxii, periferní edémy a přírůstek hmotnosti.

Pozorované nežádoucí účinky jsou obvykle mírného nebo středně těžkého charakteru. S odkazem na realizované klinické studie lze riziko abstinenčních příznaků spojených s náhlým odnětím považovat za velmi nízké. Přesto však může náhlé přerušení léčby způsobit nespavost, nauzeu, bolest hlavy nebo průjem (Frampton & Foster, 2006).

Lékové interakce

Farmakodynamické interakce

Při podávání pregabalinu nebyly dosud zjištěny jakkoliv významné lékové interakce. Přesto nelze vyloučit možné zesílení účinku látek tlumících centrální nervový systém.

Farmakokinetické interakce

Ve studiích in vivo nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem, gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem ethanolem nebo hormonálními kontraceptivy. Není známo, že by jakkoliv ovlivňoval aktivitu cytochromu P450. Perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky významný účinek na clearance pregabalinu.

Závěr

Účinek pregabalinu není omezen pouze na interakci s vápníkovými kanály, ale je dán přinejmenším i přímou interakcí s fúzí sekrečních vezikul. Oproti gabapentinu má vyšší perorální biologickou dostupnost a v běžných podmínkách není jeho absorpce saturabilní (u gabapentinu se snižuje v důsledku omezené aktivity transportéru L aminokyselin) a prakticky není ovlivněna současným užitím antacid. Léčba pregabalinem vyžaduje oproti gabapentinu podstatně kratší titrační období v úvodu léčby.

Pregabalin se jako antikonvulzivum osvědčuje v léčbě periferní i centrální neuropatické bolesti, nicméně k dispozici je i řada studií s jeho využitím u jiných typů bolesti, včetně bolesti pooperační (Li et al., 2017), poúrazové (Siddall et al., 2006) nebo i v léčbě fibromyalgie (Lyseng-Williamson & Siddiqui, 2008; Tzellos et al., 2010; Argoff et al., 2016; Arnold et al., 2016), jakkoliv není v těchto indikacích schválen a výsledky dostupných studií hodnotících účinnost nejsou vždy jednoznačně přesvědčivé. Ve schválených indikacích je pro něj typický příznivý bezpečnostní profil a k dispozici jsou i data svědčící pro jeho nákladovou efektivitu (Parker et al., 2015). V indikaci neuropatické bolesti je v ČR dostupný v kapslích o obsahu 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 a 300 mg účinné látky k užití per os.

Svého druhu nejnovější realizovaná analýza účinnosti pregabalinu v rámci Cochranovy knihovny (n = 19 studií; více než 7 tisíc nemocných – PHN, DPN, centrální neuropatická bolest či fibromyalgie) jej zmiňuje jako účinnou a současně bezpečnou léčbu neuropatické bolesti, o čemž vypovídají i zjištěné hodnoty NNT při volbě 600mg denní dávky: 3,9 (95% CI: 3,1–5,1) u postherpetické neuralgie, 5,0 (95% CI: 4,0–6,6) u bolestivé diabetické neuropatie, 5,6 (95% CI: 3,5–14,0) u centrální neuropatické bolesti, nicméně až 11 (95% CI: 7,1–21,0) u fibromyalgie (Moore et al., 2009).

Literatura

1. Argoff, CE, Emir, B, Whalen, E, Ortiz, M, Pauer, L & Clair, A. (2016). Pregabalin Improves Pain Scores in Patients with Fibromyalgia Irrespective of Comorbid Osteoarthritis. Pain Med, 17, 2100-2108.

2. Arnold, LM, Schikler, KN, Bateman, L, Khan, T, Pauer, L, Bhadra-Brown, P, Clair, A, Chew, ML & Scavone, J. (2016). Safety and efficacy of pregabalin in adolescents with fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial and a 6-month open-label extension study. Pediatr Rheumatol Online J, 14, 46.

3. Brawek, B, Loffler, M, Dooley, DJ, Weyerbrock, A & Feuerstein, TJ. (2008). Differential modulation of K(+)-evoked (3)H-neurotransmitter release from human neocortex by gabapentin and pregabalin. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 376, 301-307.

4. Cardenas, DD, Nieshoff, EC, Suda, K, Goto, S, Sanin, L, Kaneko, T, Sporn, J, Parsons, B, Soulsby, M, Yang, R, Whalen, E, Scavone, JM, Suzuki, MM & Knapp, LE. (2013). A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury. Neurology, 80, 533-539.

5. Chiechio, S, Zammataro, M, Caraci, F, Rampello, L, Copani, A, Sabato, AF & Nicoletti, F. (2009). Pregabalin in the treatment of chronic pain: an overview. Clin Drug Investig, 29, 203-213.

6. Cruccu, G & Truini, A. (2017). A review of Neuropathic Pain: From Guidelines to Clinical Practice. Pain Ther, 6, 35-42.

7. Deli, G, Bosnyak, E, Pusch, G, Komoly, S & Feher, G. (2013). Diabetic neuropathies: diagnosis and management. Neuroendocrinology, 98, 267-280.

8. Dooley, DJ, Taylor, CP, Donevan, S & Feltner, D. (2007). Ca2+ channel alpha2delta ligands: novel modulators of neurotransmission. Trends Pharmacol Sci, 28, 75-82.

9. Fehrenbacher, JC, Taylor, CP & Vasko, MR. (2003). Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain, 105, 133-141.

10. Finnerup, NB, Attal, N, Haroutounian, S, McNicol, E, Baron, R, Dworkin, RH, Gilron, I, Haanpaa, M, Hansson, P, Jensen, TS, Kamerman, PR, Lund, K, Moore, A, Raja, SN, Rice, AS, Rowbotham, M, Sena, E, Siddall, P, Smith, BH & Wallace, M. (2015). Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol, 14, 162-173.

11. Finnerup, NB & Jensen, TS. (2007). Clinical use of pregabalin in the management of central neuropathic pain. Neuropsychiatr Dis Treat, 3, 885-891.

12. Fornasari, D. (2017). Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review. Pain Ther, 6, 25-33.

13. Frampton, JE & Foster, RH. (2006). Pregabalin: in the treatment of generalised anxiety disorder. CNS Drugs, 20, 685-693.

14. Gajraj, NM. (2005). Pregabalin for pain management. Pain Pract, 5, 95-102.

15. Hindmarch, I, Dawson, J & Stanley, N. (2005). A double-blind study in healthy volunteers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alprazolam and placebo. Sleep, 28, 187-193.

16. Li, S, Guo, J, Li, F, Yang, Z, Wang, S & Qin, C. (2017). Pregabalin can decrease acute pain and morphine consumption in laparoscopic cholecystectomy patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 96, e6982.

17. Lyseng-Williamson, KA & Siddiqui, MA. (2008). Pregabalin: a review of its use in fibromyalgia. Drugs, 68, 2205-2223.

18. Markman, JD, Jensen, TS, Semel, D, Li, C, Parsons, B, Behar, R & Sadosky, AB. (2017). Effects of Pregabalin in Patients with Neuropathic Pain Previously Treated with Gabapentin: A Pooled Analysis of Parallel-Group, Randomized, Placebo-controlled Clinical Trials. Pain Pract, 17, 718-728.

19. McKeage, K & Keam, SJ. (2009). Pregabalin: in the treatment of postherpetic neuralgia. Drugs Aging, 26, 883-892.

20. Mishra, S, Bhatnagar, S, Goyal, GN, Rana, SP & Upadhya, SP. (2012). A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J Hosp Palliat Care, 29, 177-182.

21. Moore, RA, Straube, S, Wiffen, PJ, Derry, S & McQuay, HJ. (2009). Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, CD007076.

22. Murnion, BP. (2018). Neuropathic pain: current definition and review of drug treatment. Aust Prescr, 41, 60-63.

23. Parker, L, Huelin, R, Khankhel, Z, Wasiak, R & Mould, J. (2015). A systematic review of pharmacoeconomic studies for pregabalin. Pain Pract, 15, 82-94.

24. Perez, C, Latymer, M, Almas, M, Ortiz, M, Clair, A, Parsons, B & Varvara, R. (2017). Does Duration of Neuropathic Pain Impact the Effectiveness of Pregabalin? Pain Pract, 17, 470-479.

25. Perez, C, Navarro, A, Saldana, MT, Masramon, X & Rejas, J. (2010). Pregabalin and gabapentin in matched patients with peripheral neuropathic pain in routine medical practice in a primary care setting: Findings from a cost-consequences analysis in a nested case-control study. Clin Ther, 32, 1357-1370.

26. Quilici, S, Chancellor, J, Lothgren, M, Simon, D, Said, G, Le, TK, Garcia-Cebrian, A & Monz, B. (2009). Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurol, 9, 6.

27. Randinitis, EJ, Posvar, EL, Alvey, CW, Sedman, AJ, Cook, JA & Bockbrader, HN. (2003). Pharmacokinetics of pregabalin in subjects with various degrees of renal function. J Clin Pharmacol, 43, 277-283.

28. Rosenstock, J, Tuchman, M, LaMoreaux, L & Sharma, U. (2004). Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain, 110, 628-638.

29. Roth, T, Bhadra-Brown, P, Pitman, VW & Resnick, EM. (2015). Pregabalin Improves Fibromyalgia-Related Sleep Disturbance. Clin J Pain.

30. Semel, D, Murphy, TK, Zlateva, G, Cheung, R & Emir, B. (2010). Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Fam Pract, 11, 85.

31. Siddall, PJ, Cousins, MJ, Otte, A, Griesing, T, Chambers, R & Murphy, TK. (2006). Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology, 67, 1792-1800.

32. Sills, GJ. (2006). The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol, 6, 108-113.

33. Slíva, J., Kozák, J. & Černý, R. (2011). Farmakoterapie neuropatické bolesti. Maxdorf: Praha.

34. Tanenberg, RJ, Irving, GA, Risser, RC, Ahl, J, Robinson, MJ, Skljarevski, V & Malcolm, SK. (2011). Duloxetine, pregabalin, and duloxetine plus gabapentin for diabetic peripheral neuropathic pain management in patients with inadequate pain response to gabapentin: an open-label, randomized, noninferiority comparison. Mayo Clin Proc, 86, 615-626.

35. Taylor, CP, Angelotti, T & Fauman, E. (2007). Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery. Epilepsy Res, 73, 137-150.

36. Tolle, T, Freynhagen, R, Versavel, M, Trostmann, U & Young, JP, Jr. (2008). Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study. Eur J Pain, 12, 203-213.

37. Toth, C. (2010). Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med, 11, 456-465.

38. Tzellos, TG, Toulis, KA, Goulis, DG, Papazisis, G, Zampeli, VA, Vakfari, A & Kouvelas, D. (2010). Gabapentin and pregabalin in the treatment of fibromyalgia: a systematic review and a meta-analysis. J Clin Pharm Ther, 35, 639-656.

39. van Seventer, R, Feister, HA, Young, JP, Jr., Stoker, M, Versavel, M & Rigaudy, L. (2006). Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin, 22, 375-384.

40. Vranken, JH, Dijkgraaf, MG, Kruis, MR, van der Vegt, MH, Hollmann, MW & Heesen, M. (2008). Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen. Pain, 136, 150-157.

41. Wang, SL, Wang, H, Nie, HY, Bu, G, Shen, XD & Wang, H. (2017). The efficacy of pregabalin for acute pain control in herpetic neuralgia patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore), 96, e9167.

---