Sekundárna imunodeficiencia z pohľadu hematoonkológa

SID u pacientov s CLL a MM

Až 80 % pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) trpí opakovanými infektmi a u viac než 50 % z nich je závažná infekcia dokonca príčinou úmrtia. Leukemické nádorové bunky nahradzujú normálne B lymfocyty a interagujú namiesto nich s plazmocytmi kostnej drene, ktoré potom vytvárajú znížené množstvo imunoglobulínov. Je narušená aj tvorba cytokínov IL-2 a IFN-α. Dochádza k deficitu a poruche T lymfocytov aj zložiek komplementovej kaskády. (1) Imunodeficienciu ďalej prehlbuje podanie lymfodeplečnej liečby (fludarabín) či imunoterapie (rituximab). Pri liečbe rituximabom musíme myslieť na rizikové faktory vzniku SID, medzi ktoré je možné zahrnúť nízke hladiny imunoglobulínov už pred začatím liečby, užívanie mykofenolát mofetilu a purínových analógov, vyšší počet cyklov liečby rituximabom, predchádzajúce podávanie faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF), vyšší vek, chronickú pľúcnu chorobu, reumatoidnú artritídu alebo hladinu IgG < 4 g/l. (2)

U 40 – 80 % pacientov s mnohopočetným myelómom (MM) je zrejmá hypogamaglobulinémia IgG už v predliečebnom období, riziko infekcie je u nich až 7× vyššie než v bežnej populácii (3) a omnoho častejšie trpia pneumokokovými infektmi. Patofyziologickým podkladom vzniku SID je imunoparéza, čo je útlak polyklonálnych imunoglobulínov patologickým monoklonálnym imunoglobulínom secernovaným bunkami MM. Ďalej dochádza k dysfunkcii T_H lymfocytov a supresii normálnych B lymfocytov a prekurzorov plazmocytov patologickým klonom a zvyšuje sa katabolizmus IgG a sekrécia cytokínov, napr. TGF-β, nádorovými bunkami. (1)

Substitučná terapia SID

Substitučnú liečbu SID, teda imunoglobulín G, aplikujeme buď intravenózne (IVIG), alebo subkutánne (SCIG). IVIG podávame pacientom s opakovanými infektmi (t. j. > 3 infekty vyžadujúce antimikrobiálnu terapiu za < 12 mesiacov), pacientom s ťažkým infektom vyžadujúcim starostlivosť na JIS, s neúčinnou antibiotickou liečbou, hladinou IgG < 4 g/l alebo akoukoľvek inou preukázanou poruchou špecifickej imunitnej odpovede. SCIG indikujeme pri preukázanej hypogamaglobulinémii s rekurentnými (najmä bakteriálnymi) infektmi, ďalej ak je antibiotická liečba neefektívna alebo nie je možné ju podávať, prípadne u pacientov po alogénnej transplantácii s hypogamaglobulinémiou. (skúsenosti z pracoviska).

Výsledky štúdií

Význam substitučnej terapie dokladajú početné štúdie. Francúzska prospektívna štúdia zahŕňajúca 21 centier skúmala súbor pacientov s MM, CLL a lymfómami. Po podávaní imunoglobulínov u chorých došlo k štatisticky signifikantnému poklesu počtu infekcií vyžadujúcich antibiotickú terapiu či liečbu počas hospitalizácie, ďalej došlo k poklesu počtu podávaných intravenóznych ATB a počtu infekcií hodnotených podľa WHO ako grade 3 a 4. (4) Ďalšia štúdia porovnávala riziko infekcií u pacientov s CLL a MM v 2 skupinách, a síce so substitúciou Ig a bez nej. U pacientov so substitučnou terapiou sa riziko ťažkých infekcií a celkovo infekcií znížilo takmer o polovicu. (5) V štúdii s pacientmi s MM boli taktiež skúmané skupiny chorých so substitúciou a bez nej. Pacienti so substitučnou terapiou boli signifikantne menej dní hospitalizovaní, menej dní pod antibiotickou terapiou a menej trpeli respiračnými infekciami. (6) Pri substitúcii Ig u pacientov po alogénnej transplantácii kostnej drene síce nebolo zaznamenané zlepšenie celkového prežitia, ale dochádza k poklesu CMV choroby až o 50 % a ďalej o 20 % klesá výskyt GvHD. (7)

Priebeh liečby

Sledovaním hladín imunoglobulínov v krvi chorých bolo zistené, že pri podávaní SCIG je možné dosiahnuť pomerne konštantné hladiny Ig, kdežto pri IVIG dôjde skoro po podaní k dosiahnutiu peaku a časom nasleduje pokles až pod účinné hladiny, teda do pásma rizika infekcie. (8–10) Vzhľadom na vysoké riziko celkových reakcií pri intravenóznom podaní a dlhé trvanie aplikácie (3 – 6 hodín) sa IVIG podávajú väčšinou počas hospitalizácie, 1× mesačne. SCIG aplikujeme približne v priebehu hodiny, preto sú vhodné na podávanie v ambulantnom režime 1× za 1 – 4 týždne, podľa podávaného preparátu; dokonca je možné aplikovať ich aj doma. (10–11) Celkové reakcie sa takmer nevyskytujú, no vzhľadom na aplikáciu pomerne veľkého objemu liečiva do podkožia (facilitované podanie) môže dôjsť k rozvinutiu lokálnej reakcie. (8) Tento spôsob podania nie je vhodný u chorých s trombocytopéniou či koagulopatiami.

Pri aplikácii SCIG môžeme vyberať medzi 20 % SCIG s 5 základnými variantmi obsahujúcimi množstvo Ig v rozmedzí 1 – 10 gramov (ktoré podávame 1× týždenne pomocou pumpy či bez nej počas 40 – 45 minút) a facilitovaným SCIG s taktiež 5 základnými variantmi obsahujúcimi množstvo Ig v rozmedzí 2,5 – 30 gramov, pred ktorými je nutné do podkožia aplikovať hyaluronidázu. Podávajú sa špeciálnou pumpou 1× za 3 – 4 týždne, celkový čas podania aj s aplikáciou hyaluronidázy je 45 – 60 min. (skúsenosti z pracoviska)

Ukončenie liečby

Dosiaľ neboli vydané jasné odporúčania na ukončenie substitučnej terapie imunoglobulínmi, z praxe sa však liečba najčastejšie ukončuje po 1 roku liečby, (11) eventuálne po pol roku plnej liečby s dobrým efektom začneme postupné znižovanie dávok, prípadne ukončíme substitúciu pol roka po poslednom infekte. Ďalej terapiu ukončujeme v prípade normalizácie hladín polyklonálneho IgG alebo pri neprítomnosti infekcií. (všeobecne známe informácie)

Záver

Z dosiaľ uskutočnených štúdií jasne vyplýva, že pravidelné kontroly hladín imunoglobulínov pri hematologických malignitách s včasným začatím substitučnej terapie vedú k zníženiu počtu infekčných komplikácií, a teda aj k zníženiu spotreby antimikrobiálnych liečiv a mortality z dôvodu infekčného ochorenia. V období pandémie COVID-19 má väčší význam podávanie SCIG v domácom prostredí. (názor autoriek).

MUDr. Barbara Břízová, MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddelenie FN Plzeň

Literatura:

1. Wadhwa P. D., Morrison V. A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33: 240–249, doi: 10.1053/j.seminoncol.2005.12.013.
2. Christou E. A. A., Giardino G., Worth A. et al. Risk factors predisposing to the development of hypogammaglobulinemia and infections post-rituximab. Int Rev Immunol 2017; 36: 352–359, doi: 10.1080/08830185.2017.1346092.
3. Blimark C., Holmberg E., Mellqvist U.-H. et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica 2015; 100 (1): 107–113, doi: 10.3324/haematol.2014.107714.
4. Benbrahim O., Viallard J.F., Choquet S. et al. The use of octagam and gammanorm in immunodeficiency associated with hematological malignancies: a prospective study from 21 French hematology departments. Hematology 2019; 24 (1): 173–182, doi: 10.1080/10245332.2018.1538001.
5. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M. et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764–772, doi: 10.1080/10428190902856824.
6. Vacca A., Melaccio A., Sportelli A. et al. Subcutaneous immunoglobulins in patients with multiple myeloma and secondary hypogammaglobulinemia: a randomized trial. Clin Immunol 2018; 191: 110–115, doi: 10.1016/j.clim.2017.11.014.
7. Ahn H., Tay J., Shea B. et al. Effectiveness of immunoglobulin prophylaxis in reducing clinical complications of hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta‐analysis. Transfusion 2018; 58: 2437–2452, doi: 10.1111/trf.14656.
8. Windegger T. M., Lambooy C. A., Hollis L. et al. Subcutaneous immunoglobulin therapy for hypogammaglobulinemia secondary to malignancy or related drug therapy. Transfus Med Rev 2017; 31: 45–50, doi: 10.1016/j.tmrv.2016.06.006.
9. Spadaro G., Pecoraro A., De Renzo A. et al. Intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement in secondary hypogammaglobulinemia. Clin Immunol 2016; 166–167: 103–104, doi: 10.1016/j.clim.2016.04.001.
10. Ueda M., Berger M., Gale R. P. et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Rev 2018; 32: 106–115, doi: 10.1016/j.blre.2017.09.003.
11. Agostini C., Blau I. W., Kimby E. et al. Prophylactic immunoglobulin therapy in secondary immune deficiency – an expert opinion. Expert Rev Clin Immunol 2016; 12: 921–926, doi: 10.1080/1744666X.2016.1208085.

C-ANPROM/SK/PO/0002 November 2022