Farmakologické účinky metamizolu – a co z toho plyne z hlediska účinků v klinické praxi

Charakteristika a klasifikace

Metamizol je jedním z nejsilnějších neopioidních analgetik. Poprvé byl uveden do praxe již v roce 1922 v Německu, a přestože patří k nejstarším syntetickým léčivům, jeho přesný mechanismus účinku doposud není zcela objasněný. Dříve byl považován za neselektivní inhibitor COX-1 a COX-2 a řazen mezi nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), dnes je klasifikovaný jako neopioidní analgetikum. K reinterpretaci mechanismu jeho účinku přispěl objev izoforem cyklooxygenázy (COX). Vedle analgetického efektu působí metamizol také antipyreticky a spasmolyticky.

Inzerce:

Trojí mechanismus analgetického účinku

Metamizol je proléčivo, jež se v organismu spontánně rozkládá na farmakologicky účinné i neúčinné sloučeniny. Hlavními metabolity a nositeli analgetického účinku jsou 4-methylaminoantipyrin (4-MAA) a 4-aminoantipyrin (4-AA), které snadno prostupují hematoencefalickou membránou a dosahují dostatečně vysokých koncentrací v mozkomíšním moku. Aktivní metabolity 4-MAA a 4-AA jsou dále přeměňovány na farmakologicky aktivní arachidonoylamidy (arachidonoyl-4-MAA a arachidonoyl-4-AA). Mechanismus odpovědný za analgetický účinek aktivních metabolitů je komplexní a pravděpodobně tkví v inhibici centrální COX-3 a aktivaci opioidního a kanabinoidního systému.

Inhibice COX-3

V současné době se předpokládá velmi slabý antiflogistický účinek metamizolu daný pouze slabou inhibicí COX-1 a COX-2. Při terapeutických dávkách léčivo protizánětlivě nepůsobí. Inhibice COX-3 je mnohem silnější a vede k redukci syntézy prostaglandinu E₂ (PGE₂) v CNS. Důsledkem je snížení citlivosti a excitability nociceptorů, čímž je dosaženo analgetického účinku.

Aktivace kanabinoidního systému

Arachidonoylamidy aktivních metabolitů metamizolu jsou prokázanými agonisty kanabinoidních receptorů typu 1 (CB₁). Tyto receptory jsou součástí sestupného antinocicepčního systému. Účast receptorů CB₁ na účinku metamizolu byla potvrzena mimo jiné experimentem in vivo, ve kterém antagonista CB₁ vyrušil antinocicepční účinek metamizolu.

Aktivace opioidního systému

Třetím mechanismem, který se pravděpodobně podílí na analgetickém účinku metamizolu, je aktivace endogenního opioidního systému. Tento mechanismus antinocicepce byl potvrzený in vivo u potkanů, u kterých opakované injekční podávání metamizolu do periakveduktální šedé hmoty (PAG) vyvolalo toleranci na metamizol a zkříženou toleranci na morfin. Aplikace opioidního antagonisty naloxonu do PAG analgetický účinek systémově podávaného metamizolu vyrušila. In vivo experimenty tak ukázaly, že účinek metamizolu je zprostředkovaný také opioidním systémem.

Antipyretické působení

Podobně jako nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) vykazuje i metamizol antipyretický účinek. Závěry studií pokoušející se objasnit mechanismus tohoto účinku jsou zatím protichůdné. Některé práce potvrdily roli inhibice syntézy PGE₂ v CNS, jiné však naznačily, že antipyretický účinek metamizolu na inhibici PGE₂ vůbec nezávisí. V nedávné době se ukázalo, že metamizol dovede blokovat vzestup tělesné teploty drahami závislými i nezávislými na prostaglandinech. Profil antipyretického účinku metamizolu je tedy komplexnější a odlišný od NSAIDs.

Spasmolytický účinek

Dle in vitro a in vivo studií je spasmolytický účinek metamizolu způsobený inhibicí uvolňování intracelulárních vápenatých iontů v důsledku snížené syntézy inositolfosfátu. V experimentech in vivo se významná spasmolýza zkoumala a potvrdila u hladkých svalů respiračního systému.

Závěr

Přestože se metamizol v klinické praxi používá již mnoho let, jeho komplexní mechanismus není zcela známý. Pro svou vysokou analgetickou účinnost − spolu s antipyretickými a spasmolytickými vlastnostmi − je metamizol významným léčivem v humánní i veterinární medicíně.

(lexi)

Zdroje:

• Jasiecka A., Maślanka T., Jaroszewski J. J. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci 2014; 17 (1): 207–214, doi: 10.2478/pjvs-2014-0030.
• SPC Novalgin. Dostupné na: produkty.sanofi.cz/novalgin_inj_tbl_spc.pdf