MUDr. Dana Vondráčková: Hepatopatie sú pri liečbe metamizolom väčším strašiakom ako agranulocytóza

Metamizol je jedným z analgetík využívaných v liečbe silnej akútnej či chronickej bolesti. Čo hovoria štúdie a metaanalýzy o jeho bezpečnosti?

Liek je určený skôr pre stredne silnú bolesť, akútnu aj chronickú. Podľa stupnice bolesti do intenzity 6 − 7 z 10. Do praxe bol uvedený v roku 1922, ale po 40 rokoch bol stiahnutý z trhu mnohých krajín pre výskyt agranulocytózy. V mnohých krajinách dodnes nie je dostupný. Naopak, v Európe je najviac predpisovaným analgetikom, napríklad v Nemecku, Belgicku, Taliansku, Španielsku, Portugalsku, Švajčiarsku aj v Česku. Donedávna sa považoval za najbezpečnejšie analgetikum. V poslednom desaťročí sa však začali objavovať správy o jeho závažnejších nežiaducich účinkoch. Agranulocytóza sa vyskytuje skôr vzácne, zato však výsledky štúdií poukazujú na možnosť pečeňového poškodenia alebo alergickej reakcie.

Metamizol pôsobí centrálne aj periférne. Radí sa k nesteroidným analgetikám, pretože inhibuje cyklooxygenázu (COX), jeho pôsobenie je však slabé. V zriedkavých prípadoch môže spôsobovať podráždenie žalúdka. Jeho pôsobenie na COX nemá analgetický ani protizápalový efekt. Analgetický účinok je skôr centrálny a periférne pôsobí na subpopuláciu nociceptorov na bunkovej membráne.

Až na zriedkavý výskyt agranulocytózy a alergie sa metamizol považuje za bezpečnejší než nesteroidné protizápalové liečivá (NSAIDs). Metaanalýza z roku 1998 uvádza 7 − 24× vyššiu úmrtnosť po NSAIDs. V kombinácii s pyrazolónmi (medzi ktoré metamizol patrí) môže vyvolať hypersenzitívnu reakciu, znížiť účinnosť preventívnej antikoagulačnej liečby kyselinou acetylsalicylovou (ASA), ale neimunologická reakcia sa môže objaviť s ktorýmkoľvek iným NSAIDs, zvlášť u pacientov s anamnestickou alergickou reakciou.

Ako je to s oným pečeňovým poškodením?

V poslednom čase je možnému poškodeniu pečene venovaná väčšia pozornosť. V štúdii s 238 pacientmi s hepatopatiou bolo 38 % poškodení pečene uvádzaných do súvislosti s užívaním metamizolu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi. Väčšinou išlo o hepatocelulárny typ poškodenia s vysokými laboratórnymi parametrami a žltačkou. V histologickom obraze bol nájdený vysoký podiel nekróz a eozinofilná infiltrácia buniek. Akútne pečeňové zlyhanie sa môže prejaviť s dlhou latenciou. 

Väčšina štúdií sa vyznačuje malým počtom respondentov (desiatky až stovky) a bez placebového komparátora. Toto riziko však treba brať do úvahy. Najviac štúdií je z Nemecka, kde je metamizol predpisovaný veľmi často.

Treba uviesť, že liek je metabolizovaný v pečeni systémom cytochrómu P450 (CYP). Je silným induktorom izoenzýmov CYP3A, ktoré ovplyvňujú metabolizmus polovice liekov. Veľkosť indukcie je väčšia u žien. Súčasné užitie metamizolu s niektorými liekmi zníži ich plazmatickú koncentráciu, týka sa to napríklad cyklosporínu.

Líši sa bezpečnostný profil pri jednotlivých indikáciách a skupinách pacientov? Ako je to v prípade dlhodobého podávania?

Metamizol patrí medzi bezpečnejšie analgetiká. Platí však, že dávka musí byť čo najmenšia a podávaná čo najkratšie. Zvlášť to platí pre pravidelné denné užívanie. Je možné ho podať pri bolestiach rôzneho pôvodu a vďaka svojmu spazmolytickému efektu sa hodí aj pre viscerálne bolesti (v monoterapii či v kombinácii). Pôsobí na bolesti hlavy, svalov aj kĺbov, indikovaný je takisto pri bolestiach chrbta. Krátkodobé pravidelné podanie je väčšinou bez nežiaducich účinkov, podráždenia žalúdka či sedácie bývajú mierne a prechodné. NSAIDs sú rozhodne omnoho rizikovejšie, najmä u seniorov, a majú tiež viac interakcií.

Aké časté a vážne bývajú NÚ metamizolu?

V literatúre sa opisuje mnoho nežiaducich účinkov, so závažnými sa však často nestretávame. Rizikovejšia je infúzna terapia, pri ktorej môže dôjsť k alergickej reakcii. Pri akútnom podaní liečiva sa môže zhoršiť či objaviť astma, citlivejší sú pacienti s nosovými polypmi. Dlhodobé užívanie môže vyvolať pečeňovú poruchu. Po vysadení metamizolu a štandardnej liečbe spravidla dochádza k úplnej regresii, aj keď sú opísané prípady nevyhnutnej transplantácie. Občas sa pacienti sťažujú na bolesti žalúdka alebo nevoľnosť, výnimočne udávajú sedáciu. Tieto nežiaduce účinky však po vysadení spravidla rýchlo vymiznú. Niektorí pacienti síce nemajú nežiaduce účinky, ale liek je u nich aj bez analgetického efektu, a to aj pri maximálnej dávke 4 gramov denne.

Ako postupujete pri monitorovaní NÚ a komplikácií? Ako často robiť kontroly a na ktoré parametre sa zamerať?

Ak sa u pacienta objavia nežiaduce účinky, liek, samozrejme, vysadzujeme. Treba však zistiť, či príčinou bol naozaj metamizol. Riadime sa klinickými príznakmi a „rizikovou“ konkomitantnou medikáciou. Zameriavame sa najmä na možné poškodenie pečene, zníženie účinnosti niektorých liekov, známky alergie či iné intolerancie. Niektoré alergické reakcie možno potvrdiť imunologickými testami. Kontrola pečeňových testov a krvného obrazu je nevyhnutná tam, kde sa liek podáva dlhodobo, vo vysokých dávkach a pravidelne, čo sa však v liečbe chronickej bolesti zásadne neodporúča.

Líši sa postup pri indikácii a monitorovaní účinku metamizolu v nemocničnej a ambulantnej sfére – napríklad tak, že počas hospitalizácie možno podávať vyššie dávky?

To je otázka, na ktorú je ťažké odpovedať. Takmer každý hospitalizovaný pacient s bolesťami dostáva infúzie metamizolu 1× − 4× denne alebo perorálne až 4 g denne. Pokiaľ sa objavia nežiaduce účinky, je otázka, či sa skutočne týkajú metamizolu. Viac sa s nežiaducimi účinkami stretnú klinickí farmakológovia privolaní k riešeniu nevyhovujúcej farmakoterapie či interakcií.

Možno v prípade NÚ dávku individuálne znížiť bez straty efektu? Kedy je nevyhnutné metamizol vysadiť?

Záleží na type vedľajších účinkov, či sú prechodné, či sa opakujú. Pokiaľ sa vyskytnú, je vhodnejšie metamizol ďalej nepodávať a zvoliť iné analgetikum.

Ako ovplyvňujú bezpečnosť liečby ďalšie analgetiká podávané v kombinácii?

Kombinácia s niektorými nesteroidnými protizápalovými liečivami, pyrazolónmi a derivátmi kyseliny propiónovej môže vyvolať hypersenzitívnu reakciu. Kombinácia s kyselinou acetylsalicylovou môže znížiť jej účinnosť, a tým aj preventívny antikoagulačný efekt. Väčšina liekov sa s metamizolom stretáva v rámci metabolizácie na CYP450. Ako už bolo zmienené, metamizol a jeho metabolity sú silnými induktormi izoenzýmov CYP3A, môžu znižovať plazmatické koncentrácie niektorých liekov, a tým ich účinnosť. Týka sa to bupropiónu, metadónu, sertralinu a ďalších.

Pre ktorých pacientov teda liek nie je vhodný a akú by ste zvolili alternatívu?

Metamizol nie je vhodný pre pacientov so zníženou funkciou pečene, redukcia dávok sa odporúča pri renálnych poruchách, v prípade výskytu alergií či astmy v anamnéze, u pacientov s problémami horných ciest dýchacích − zvlášť chorí s nosovými polypmi majú veľké riziko vzniku astmatického záchvatu. Opatrnosť je potrebná u seniorov a pacientov užívajúcich ASA v rámci prevencie. Ako alternatívu možno predpísať paracetamol, najmä u starších a polymorbídnych pacientov. Z neopioidných analgetík už nie je veľmi na výber. Výnimočne − v malej dávke a krátkodobo − možno podať NSAIDs alebo kombináciu NSAID s paracetamolom. Ďalším stupňom sú slabé opioidy, ale to už je iná kategória.

MUDr. Andrea Skálová
redakcia proLékaře.cz