Neopioidná analgézia v paliatívnej onkologickej starostlivosti

Úvod

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) potrebuje paliatívnu starostlivosť globálne viac než 19 miliónov dospelých pacientov. Tento odhad vychádza z prevalencie bolesti ako jedného z najčastejších symptómov pacientov v paliatívnej starostlivosti, ktorý zásadným spôsobom ovplyvňuje kvalitu života. Veľa štúdií sa venovalo optimalizácii analgetickej terapie opioidmi, chýba však dostatok dát založených na dôkazoch (evidence-based) o účinnosti, znášanlivosti a bezpečnosti neopioidných liečiv v tejto populácii chorých.

Systematický prehľad a metaanalýza

Autori tejto práce vyhľadali randomizované, dvojito zaslepené kontrolované štúdie publikované do 18. februára 2018 v databázach Cochrane, MEDLINE, PsycINFO a Embase, ktoré porovnávali analgetický efekt neopioidných analgetík v akejkoľvek dávke a ceste podania (perorálne, intravenózne, intramuskulárne, rektálne) v paliatívnej či podpornej starostlivosti u dospelých pacientov s pokročilým ochorením alebo konečným štádiom ochorenia (napr. onkologické ochorenia, AIDS, ochorenie srdca, pečene a pľúc).

Zaradené štúdie

Zaraďovacie kritériá spĺňalo 43 štúdií (n = 2 925). Hodnotili neopioidné analgetiká v paliatívnej starostlivosti iba v onkologických indikáciách. Iba 2 štúdie zahŕňali pacientov s konkrétnym typom nádoru (karcinómom prsníka). Ostatné sa týkali rôznych primárnych nádorov (karcinóm prsníka, pľúc, kolorektálny karcinóm, karcinóm prostaty, pečene, kože a hematologické malignity). Bolesť spôsobená kostnými metastázami bola kritériom pre zaradenie do 6 štúdií. Približne 50 % štúdií nešpecifikovalo typ a lokalizáciu bolesti, ostatné sa týkali bolesti rôzneho pôvodu (viscerálne, neuropatické, kostné). Úroveň bolesti bola hodnotená ako ľahká až veľmi intenzívna a zaradení boli aj pacienti liečení opioidmi. Dĺžka sledovania v štúdiách sa líšila, od jednorazovej dávky (cca 25 % štúdií) po dlhodobú terapiu trvajúcu až 6 týždňov.  

Výsledné zistenia

Paracetamol

Metaanalýza nepriniesla presvedčivé dôkazy o tom, že by paracetamol v monoterapii či v kombinácii so silnými opioidmi viedol k uspokojivému zmierneniu bolesti v paliatívnej starostlivosti.

Metamizol 

Pri tomto celosvetovo rozšírenom analgetiku sa predpokladá vysoká účinnosť v liečbe pooperačnej bolesti. V niektorých krajinách bol stiahnutý z trhu kvôli výskytu agranulocytózy, reálne riziko výskytu tejto nežiaducej príhody sa však odhaduje na 1,1 prípadu na 1 milión liečených po 1 týždni liečby. 

Štúdia (n = 121), ktorá hodnotila monoterapiu metamizolom 1 či 2 g 3× denne počas 7 dní v paliatívnej starostlivosti, ukázala, že táto liečba môže viesť k významnému zmierneniu bolesti, pričom analgetický účinok metamizolu 2 g (3× denne) zodpovedal účinku morfínu 10 mg (6× denne). V ďalšej štúdii so skríženým dizajnom (n = 34) bolo pridanie metamizolu (500 mg 4× denne) k morfínu (10 mg 6× denne) spojené s lepšími výsledkami než monoterapia týmto opioidom (p < 0,001). Ani v jednej z oboch štúdií nebolo hlásené prerušenie liečby z dôvodu nedostatočnej analgézie alebo nežiaducich účinkov. Celkový počet hlásených nežiaducich príhod bol pri metamizole menší než pri morfíne, i keď nešlo o štatisticky významný rozdiel.  

Diklofenak 

Účinná látka diklofenak (v perorálnej či intramuskulárnej aplikačnej forme) bola hodnotená v paliatívnej analgetickej liečbe v 8 štúdiách v rôznych dávkach (50 – 100 mg, t. j. 100 – 200 mg denne). Všetky preukázali analgetický efekt v porovnaní s východiskovými hodnotami.  

Naproxen 

Účinnosť naproxenu v paliatívnej analgézii bola hodnotená v 6 štúdiách. Štúdia s jedinou dávkou preukázala významné analgetické vlastnosti 500 mg naproxenu v porovnaní s placebom (p = 0,001). 4 štúdie porovnávali naproxen v dávke 250 – 500 mg s iným analgetikom a zistili významný analgetický účinok. 

Ketoprofén 

Ketoprofén vykazoval dostatočný analgetický účinok v porovnaní s východiskovým stavom či placebom. Pri podaní jedinej perorálnej dávky neboli zistené štatisticky významné analgetické rozdiely medzi p. o. dávkami 100 a 300 mg ani medzi dávkami 75 a 225 mg, zatiaľ čo pri porovnaní 100 a 400 mg podaných i. v. bol pozorovaný významný rozdiel (p < 0,01). V tejto štúdii však bola prekročená odporučená denná dávka (300 mg). Hlásené nežiaduce príhody boli väčšinou gastrointestinálne.  

Piroxikam 

Perorálne užívaný piroxikam vykázal dostatočný analgetický účinok v porovnaní s východiskovým stavom v 2 porovnávacích štúdiách (n = 120), a to v dávke 20 mg oproti kyseline acetylsalicylovej (ASA) a v dávke 40 mg oproti slabému opioidu. 

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Monoterapia ASA bola testovaná v 7 štúdiách (n = 337). Rozsah intravenóznych dávok bol 500 – 1 000 mg a v porovnaní s placebom bol pozorovaný významný rozdiel v analgetickom efekte (p < 0,05). V porovnaní s inými analgetikami neboli nájdené významné rozdiely.  

Inhibítory COX-2

Celekoxib vykázal v jednej štúdii analgetické účinky v priebehu 6 týždňov podávania porovnateľné s diklofenakom. Nimesulid bol v jednej štúdii porovnávaný s naproxenom a preukázal významné zmiernenie bolesti oproti východiskovým hodnotám, pričom efekt oboch liekov aj výskyt nežiaducich príhod bol porovnateľný. V oboch kohortách sa najčastejšie vyskytovali gastrointestinálne nežiaduce príhody (bolesti brucha, nevoľnosť, vracanie), ktoré viedli u 15 % pacientov k ukončeniu užívania.  

NSAIDs vs. opioidy 

Hlavným benefitom nasadenia nesteroidných protizápalových liečiv (NSAIDs) je štúdiami potvrdený nižší výskyt nežiaducich účinkov. Symptómy ako ospalosť, nauzea či vracanie boli častejšie hlásené u pacientov liečených opioidmi (p < 0,00001; rozdiel rizík [RD] –0,19; 95 % interval spoľahlivosti [CI] –0,27 až –0,11). V ramenách s NSAIDs tiež menej často dochádzalo k predčasnému vysadeniu z dôvodu výskytu nežiaducich účinkov (p < 0,0001; RD –0,26; 95 % CI –0,36 až –0,16). 

Pridanie NSAID k opioidom

Pridanie NSAID k opioidom v 3. kroku liečby bolesti bolo hodnotené v 6 štúdiách. Diklofenak 50 mg supp. bol podávaný ako pacientom riadená analgézia s morfínom (n = 16) a viedol k zníženiu spotreby opioidu spolu s väčším zmiernením bolesti. Ibuprofén p. o. bol v dávke 400 mg podávaný súčasne so silným opioidom a zvýšil analgetický efekt. Štúdia s 30 pacientmi preukázala významné zmiernenie bolesti pri kombinácii ibuprofén (600 mg) s metadónom (2,5 a 5,0 mg). Významné zmiernenie bolesti a zníženie spotreby opioidov bolo pozorované aj pri pridaní 600 mg ibuprofénu k fixnej kombinácii oxykodón/paracetamol (5/325 mg). Nedošlo k významnej zmene vo výskyte nežiaducich príhod.

Pokiaľ ide o pridanie NSAIDs k opioidom v 2. kroku, dve štúdie (n = 368) ukázali, že diklofenak (50 mg) môže významne zmierniť bolesť v kombinácii s kodeínom. V jednej zo štúdií bol pri tejto kombinácii zistený vyšší výskyt nežiaducich príhod. Aj kombinácia ASA s kodeínom viedla k lepšiemu analgetickému účinku než samotná ASA, no takisto pri zvýšení výskytu nežiaducich príhod.

Záver 

Tento systematický prehľad podčiarkol potrebu nových štúdií, ktoré by zhodnotili prínos neopioidných analgetík v paliatívnej liečbe širokého spektra ochorení. V súčasnosti sú k dispozícii iba štúdie u onkologických pacientov. Okrem hodnotenia efektu tejto terapie pri ostatných ochoreniach chýbajú dlhodobé dáta a štúdie zamerané na konkrétne malígne nádory. Na základe doterajších dôkazov nemožno v paliatívnej analgetickej liečbe odporučiť paracetamol v monoterapii ani v kombinácii s opioidmi. Dostatok dôkazov strednej kvality existuje na zmiernenie bolesti v paliatívnej onkologickej liečbe pre podávanie NSAIDs a metamizolu. Priaznivý analgetický efekt bez zhoršenia znášanlivosti bol zistený pri pridaní NSAIDs k opioidom v 3. kroku analgetickej liečby.

(lexi)  

Zdroj: Schuchen R. H., Mucke M., Marinova M. et al. Systematic review and meta‐analysis on non‐opioid analgesics in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9 (7): 1235–1254, doi: 10.1002/jcsm.12352.