Polymorfismus A118G genu pro humánní µ-opioidní receptor předurčuje účinnost kombinace tramadolu s paracetamolem na oxaliplatinou způsobenou neuropatickou bolest

Léky indukovaná neuropatie

Oxaliplatinou indukovaná neuropatie zahrnuje akutní přechodnou periferní nervovou hyperexcitabilitu, která může vyústit v bolestivou neuropatii, a chronickou, na dávce závislou senzorickou neuropatii se symptomy podobnými těm způsobeným cisplatinou. Výsledkem rozvoje chemoterapií způsobené periferní neuropatie je závažné poškození neurologických funkcí. To může mít výrazný vliv na léčbu oxaliplatinou.

Pro ovlivnění bolestivé neuropatie způsobené chemoterapií pomocí nesteroidních antiflogistik, tricyklických antidepresiv a antikonvulziv existuje málo dat, jež by dokazovala účinek těchto skupin léčiv. Proto jsou hledány alternativní léčebné strategie.

Fixní kombinace tramadolu a paracetamolu

Tramadol je centrálně působící analgetikum, které se váže na µ-opioidní receptory a inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu na synapsích. Paracetamol je rovněž centrálně působící analgetikum, které však pravděpodobně ovlivňuje bolest na spinální a supraspinální úrovni. Kombinace těchto léčivých látek proto může ovlivnit bolest několika způsoby. Přestože je fixní kombinace tramadolu a paracetamolu efektivní v léčbě fybromyalgie, chronických bolestí zad, osteoartrózy a průlomové bolesti u onkologických pacientů, existuje podskupina nemocných nereagujících na léčbu. Velký význam má proto hledání prediktivních faktorů selhání léčby.

Ukázalo se, že genetické polymorfismy v genu pro µ-opioidní receptor (OPRM1) jsou spojené s pozměněným prahem bolesti a vnímavostí k opioidům. Nejčastějším polymorfismem v genu OPRM1 je nukleotidová záměna A118G. Bylo zjištěno, že možným funkčním efektem tohoto polymorfismu je snížená citlivost k morfinu. Proto by mohl ovlivňovat i citlivost pacientů k léčbě bolestivé neuropatie fixní kombinací tramadolu a paracetamolu, na což se zaměřila prezentovaná studie čínských autorů.

Průběh a výsledky studie 

Do studie bylo zahrnuto 96 pacientů s kolorektálním adenokarcinomem (n = 84) a s adenokarcinomem žaludku (n = 12), kteří byli léčeni oxaliplatinou a u nichž se objevila mírná (VAS 1−3) až středně silná (VAS 4−6) neuropatická bolest. Frekvence výskytu alely 118G v genu OPRM1 byla 36,9 %, prevalence nejméně jedné alely 118G byla 68,7 % (genotyp AG: 58,3 %; GG: 10,4 %) a homozygotní genotyp AA se vyskytoval u 31,3 % pacientů.

Nemocným byla podávána 1 tableta s fixní kombinací tramadol/paracetamol (37,5 mg / 325 mg) každých 6 hodin. Byla hodnocena vážnost bolesti za použití vizuální analogové škály (VAS) před podáním tablety a 24 hodin po podání tablety. Při analýze všech pacientů bylo průměrné skóre VAS 3,1 před analgezií a 2,1 po podání léčby (p < 0,001).

Pacienti s alelovými variantami 118G měli nižší odpověď na léčbu (průměrné skóre VAS 3,1 před analgezií a 2,6 po podání léčby) než pacienti s AA genotypem (průměrné skóre VAS 3,0 před a 0,9 po podání léčby; p < 0,001). Vyšší procento pacientů s G-alelovými variantami (15,2 % vs. 0 % pacientů s genotypem AA; p = 0,02) trpělo po léčbě středně silnou bolestí (VAS 4−6). Rovněž požadavek na záchranou analgezii byl výrazně vyšší u pacientů s G-alelovými variantami (24,2 % vs. 3,3 %; p = 0,01).

Závěr

Fixní kombinace tramadolu a paracetamolu je efektivní v terapeutickém zvládání oxaliplatinou indukované neuropatie. Polymorfismus A118G v genu OPRM1 může být, díky změně funkce µ-opioidního receptoru a následně analgetické účinnosti opioidních derivátů, klíčovým faktorem ve snížení odpovědi na léčbu kombinací tramadolu a paracetamolu u pacientů s neuropatií způsobenou oxaliplatinou.

(mkd)

Zdroj: Liu Y. C., Wang W. S. Human mu-opioid receptor gene A118G polymorphism predicts the efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet) in oxaliplatin-induced painful neuropathy. Cancer 2012; 118 (6): 1718−1725, doi: 10.1002/cncr.26430.