Riziko agranulocytózy a neutropenie u pacientů užívajících metamizol by měla ověřit randomizovaná studie

Metodika studie a hodnocená kohorta pacientů

Pro danou studii byla použita data Techniker Krankenkasse, jedné z největších veřejných zdravotních pojišťoven v Německu. Skupina pacientů užívajících metamizol, identifikovaných podle jeho kódu v systému klasifikace ATC, čítala celkem 630 285 subjektů (průměrný věk činil 51,9 ± 18,2 roku; 48,3 % tvořili muži). 

Inzerce:

Vylučovací kritéria byla následující:

• první výdej metamizolu před 1. lednem 2011 nebo po 31. březnu 2013
• začátek pojistného období před 1. lednem 2010 nebo jeho ukončení před 30. zářím 2013
• diagnóza agranulocytózy nebo neutropenie stanovená 4 čtvrtletí před čtvrtletím výdeje metamizolu

Výzkumníci se snažili spárovat na základě shodného věku, pohlaví a komorbidit (podle hodnoty Elixhauser Comorbidity Index k odhadu 30denní mortality) vždy 1 subjekt ze skupiny užívající metamizol a 3 subjekty z kontrolní skupiny. To však nebylo 100% možné, zejména u žen narozených mezi lety 1906 a 1937. Kontrolní skupina v první fázi zahrnovala 678 240 subjektů, po spárování se zohledněním medikace indukující agranulocytózu, maligních neoplazií a chemoterapie podávané ambulantně nebo za hospitalizace čítala finálně 390 830 subjektů (průměrný věk činil 51,5 ± 18,2 roku; 48 % tvořili muži).

Vylučovací kritéria v kontrolní skupině byla následující:

• nepojištění subjektu mezi 1. lednem a 30. zářím 2013
• ukončení pojištění před datem výdeje metamizolu spárovanému subjektu
• diagnóza agranulocytózy 4 čtvrtletí před čtvrtletím výdeje metamizolu spárovanému subjektu

Primárním sledovaným parametrem studie byla nově stanovená diagnóza agranulocytózy nebo neutropenie (definované jako absolutní počet neutrofilů v krvi < 1500/µl) podle kódu MKN D70.x (zvláště pak indukovaná léky, s kódem D70.1).

Výsledná zjištění

Jak autoři této práce zjistili, diagnóza agranulocytózy a neutropenie se objevovala častěji ve skupině pacientů užívajících metamizol. Signifikantně zvýšené bylo riziko agranulocytózy a neutropenie obecně (D70.x; relativní riziko [RR] 2,10; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,93–2,30), stejně jako agranulocytózy a neutropenie vyvolané léky (D70.1; 587 vs. 120 subjektů; RR 3,03; 95% CI 2,49–3,69). Její riziko u pacientů užívajících metamizol bylo stanoveno jako 1 : 1602 (95% CI 1 : 1926 až 1 : 1371). V případě pouze hospitalizovaných pacientů bylo riziko o něco nižší, a sice 1 : 2391 (95% CI 1 : 2967 až 1 : 2002). Do 183 dní od propuštění z nemocnice zemřelo 56 pacientů s touto diagnózou ve skupině užívající metamizol, v porovnání s 8 pacienty v kontrolní skupině. Relativní riziko úmrtí v případě agranulocytózy a neutropenie léčené za hospitalizace činilo 4,34 (95% CI 2,07–9,11).

Ve skupině pacientů užívajících metamizol bylo pozorováno zvýšené riziko vrozené agranulocytózy a neutropenie (D70.0; RR 2,22; 95% CI 1,17–4,21), nicméně po adjustaci proměnných nebyla p-hodnota signifikantní (p = 0,108; 99% CI 0,96–5,15). Stejně tak byly častěji identifikovány kódy MKN pro jinou formu agranulocytózy (D70.3; RR 2,92; 95% CI 2,39–3,56), neutropenie (D70.6; RR 2,58; 95% CI 2,09–3,19) a nespecifikované neutropenie (D70.7; RR 1,40; 95% CI 1,28–1,54).

Diskuse a závěr

Riziko agranulocytózy a neutropenie bylo u pacientů užívajících metamizol stanoveno na 1 : 1602. Tato studie je ovšem limitovaná absencí dat týkajících se délky léčby, denní dávky a časového intervalu od začátku užívání metamizolu do rozvinutí agranulocytózy. Nicméně z výsledků předchozích studií vyplývá, že ve většině případů k tomu dochází do 2 měsíců. Nejsou také k dispozici například výsledky laboratorních vyšetření (která mohou být u pacientů užívajících metamizol indikována častěji) a není znám ani počet nesprávně stanovených diagnóz agranulocytózy. Navíc nelze vyloučit, že pacienti v kontrolní skupině neužívali metamizol během hospitalizace. Výsledky proto mohou být nadhodnocené a v budoucnu by bylo vhodné zrealizovat ještě studii randomizovanou.

(mafi)

Zdroj: Klose S., Pflock R., König I. R. et al. Metamizole and the risk of drug-induced agranulocytosis and neutropenia in statutory health insurance data. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2020; 393 (4): 681–690, doi: 10.1007/s00210-019-01774-4.