Farmakokinetický model minimálního prodloužení poločasu FVIII nutného k redukci četnosti profylaktického podávání faktoru

Profylaktické podávání FVIII, EHL produkty a redukce četnosti podávání

Podkladem odlišností v aktivitě FVIII nutné k dosažení úspěšné profylaxe jsou věk, komorbidity, farmakokinetika FVIII či předchozí krvácení do kloubů. Stále častěji se v praxi uplatňují personalizované profylaktické režimy upravené pro konkrétního pacienta.

Nejpoužívanějším profylaktickým režimem je podávání FVIII 3× týdně nebo každý druhý den. Toto dávkovací schéma vychází z farmakokinetických modelů a klinických studií, jež sledovaly efekt různých režimů na udržení plazmatické koncentrace FVIII > 1 IU/dl.

EHL (extended half life) FVIII produkty jsou přípravky s prodlouženým biologickým poločasem. Motivací jejich vývoje je snaha zredukovat četnost podání FVIII a tím zvýšit adherenci k léčbě a komfort pacientů. V některých klinických studiích však bylo při dávkování 2× týdně dosaženo adekvátních koncentrací FVIII pouze u části nemocných. Plazmatický poločas byl ve srovnání s klasickými FVIII cca 1,5násobný. 

Ve farmakokinetice rekombinantních FVIII existuje značná interindividuální variabilita, a data z různých populací proto nelze srovnávat. Ideální způsob testování nových EHL FVIII tedy představuje měření prodloužení plazmatického poločasu EHL produktu ve srovnání se standardním FVIII u identického jedince.

Design studie

Cílem studie bylo vytvořit farmakokinetický model, na jehož základě by se dal odvodit poměr prodloužení poločasu u EHL FVIII a poločasu standardního FVIII produktu, který by umožnil snížit podávání EHL FVIII o 1 podání týdně při udržení hladin FVIII v plazmě > 1 IU/dl a bez nutnosti zvýšit absolutní počet podaných jednotek FVIII.

Model vycházel z dat o podání 263 infuzí FVIII 152 pacientům s těžkou hemofilií A ve věku 1−65 let. Na základě těchto dat byl pomocí statistického softwaru R vytvořen teoretický model populace 1000 pacientů s hemofilií A. Pro srovnání byla použita 4 různá dávkovací schémata standardního FVIII vycházející z dat o profylaktické léčbě hemofilie A v letech 2012–2014 v 7 různých evropských zemích. Ve 3 režimech byl FVIII modelován pro podávání v různém dávkování 3× týdně a ve 4. režimu byl modelován pro podávání každých 48 hodin. Teoretickými dávkovacími schématy EHL FVIII produktů byly následující: podávání 2× týdně (pro srovnání s prvními 3 standardními režimy) a každých 72 hodin (pro srovnání se 4. režimem).

Výsledky a implikace pro klinickou praxi

Následná simulace klinického průběhu profylaktického podávání prokázala, že pro snížení nutnosti podávání FVIII o 1 týdně je nutné dosáhnout prodloužení plazmatického poločasu EHL FVIII nejméně na 1,3násobek poločasu standardního FVIII produktu.

Nové EHL FVIII produkty využívající pegylaci nebo fúzi s fragmentem Fc dosahují v dobře designovaných klinických studiích poločasy v rozmezí 1,4−1,6násobku poločasů standardních FVIII, a tyto podmínky tedy splňují. Navíc v klinických studiích lze podáváním těchto produktů 2× týdně dosáhnout stabilní adekvátní plazmatické koncentrace FVIII u 81−98 % dospělých i dětských pacientů. U standardních FVIII produktů je naopak při podávání 2× týdně této žádoucí koncentrace dosaženo pouze u třetiny pacientů.

Závěr

Prezentovaný model umožnil stanovit pomocí počítačové simulace vycházející z klinických dat minimální prodloužení poločasu EHL FVIII nutné pro udržení stabilní plazmatické koncentrace FVIII minimálně 1 IU/dl. Tohoto výsledku je dosaženo při minimálním prodloužení poločasu EHL FVIII na 1,3násobek poločasu standardního FVIII produktu. Uvedená data jsou ve shodě s klinickými studiemi vyvíjených EHL FVIII produktů.

(alz)

Zdroj: Hermans C., Mahlangu J., Booth J. et al. Pharmacokinetic modelling and validation of the half-life extension needed to reduce the burden of infusions compared with standard factor VIII. Haemophilia 2018 May 6, doi: 10.1111/hae.13483 [Epub ahead of print].