Fyziologická role FVIII (nejen) v hemokoagulaci

Úvod

U osob trpících hemofilií A (HA) se mohou vyskytovat spontánní krvácení, tj. krvácení objevující se bez známého vyvolávajícího mechanismu. U nemocných s HA se při nedostatečně léčeném onemocnění často rozvine postižení kloubů, ale jsou také ohrožení závažnými − až život ohrožujícími − krváceními. Proto je v současnosti u osob s těžkými formami HA standardem péče preventivní podávání preparátů, jež obsahují chybějící faktor VIII. Tento přístup je založen na jasném průkazu významného klinického přínosu pravidelného podávání FVIII s cílem ochrany před krvácením.

Pozorování z různých studií přinesla nové informace týkající se potenciálních dalších rolí FVIII v různých biologických procesech. Tyto role mohou být popsány buď jako sekundární (výsledek zlepšené produkce trombinu), nebo jako nezávislé, dané vlastnostmi FVIII.

Koagulační funkce FVIII

Úloha FVIII v procesu hemostázy je dobře popsaná. FVIII je kritickým koenzymem akcelerujícím produkci faktoru Xa a následně i trombinu. Cirkulující FVIII je vázán na von Willebrandův faktor (vWF), který jej stabilizuje a pomáhá vazbě na subendotelovou matrix a zprostředkování adheze krevních destiček. vWF tedy lokalizuje FVIII do míst poranění. FVIII potom vytváří komplex s FIXa na povrchu destiček a usnadňuje produkci FXa. FVIII také reguluje vWF, a to stabilizací multimerů vWF a usnadněním jejich degradace metaloproteinázou ADAMTS-13.

Dopad zhoršené produkce trombinu a další možné role FVIII 

• Vliv na kardiovaskulární funkce

Některé studie naznačují, že těžká HA může být protektivním faktorem z hlediska rozvoje arteriálních onemocnění, jelikož produkce trombinu hraje roli v tvorbě aterosklerotických plátů. Pokud jde o akutní trombózu, vysoké hodnoty FVIII jsou popsaným rizikovým protrombogenním faktorem. Vliv pravidelné aplikace FVIII na riziko kardiovaskulárních onemocnění však dosud nebyl systematicky studován.

• Vliv na mozkové funkce

U nemocných s hemofilií byly popsány snížené kognitivní schopnosti, vyšší incidence ADHD a větší potřeba speciálních pedagogických programů. Otázkou je, zda jde o vliv chronického onemocnění (krvácení zjevných i tzv. mikrokrvácení), nebo klinický obraz deficitu FVIII.

• Vliv na ledvinné funkce a hypertenzi

Byla popsána zvýšená prevalence hypertenze u osob s hemofilií. Diskutován je možný vliv chronického zánětu souvisejícího s krvácením a možná neovaskularizace. Jasné důkazy však chybějí.

U osob s hemofilií je častější výskyt hematurie, u hemofiliků je také popisováno větší riziko rozvoje chronického onemocnění ledvin. Tato data budou dále ověřována ve větších studiích.

• Vliv na kostní zdraví a na kostní remodelaci

Zvířecí modely nabízejí možné vysvětlení působení FVIII na kostní zdraví. Tento efekt je přímý a specifický − týká se kostní remodelace. Ta je komplexním procesem kontrolujícím jak kostní novotvorbu, tak také resorpci, což je primárně dáno regulací funkce osteoblastů a osteoklastů. Na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů se vyskytuje RANK (receptorový aktivátor jaderného faktoru κB), jenž je aktivován ligandem RANKL, čímž dochází k stimulaci osteoklastogeneze a zvýšené kostní resorpci. Naopak kostní tvorba je podporovaná osteoprotegerinem, který může fungovat také jako alternativní receptor pro RANKL, inhibuje aktivaci RANK, a tím i aktivitu osteoklastů.

Kostní tvorba může být nepřímo ovlivněna FVIII cestou produkce trombinu, jenž může aktivovat osteoblasty. Zdá se však, že existuje i přímá role FVIII v kostní remodelaci, a to cestou komplexu FVIII-vWF, který se váže na osteoprotegerin a RANKL a zvyšuje inhibiční efekt této vazby na osteoklastogenezi. V in vitro experimentu se ukázalo, že podávání FVIII vedlo u osteoblastů kultivovaných z mezenchymových buněk myší s deficitem FVIII ke snížení RANKL a zvýšené tvorbě osteoblastů. Tato data tedy naznačují, že deficit FVIII by mohl být nezávislým faktorem osteoporózy u osob s HA. Riziko snížení denzity kostní hmoty a vyšší incidence zlomenin byly již v několika studiích u pacientů s HA popsány.

Závěr

Zaznamenaná data a pozorování týkající se všech významů FVIII ve fyziologii organismu jsou velmi užitečná. Zdá se, že FVIII má široké pole působnosti, a to nejen v hemostáze jako takové. I na tyto skutečnosti je tedy důležité myslet v managementu osob s hemofilií.

(eza)

Zdroj: Bannow B. S., Recht M., Négrier C. et al. Factor VIII: long-established role in haemophilia A and emerging evidence beyond haemostasis. Blood Rev 2019 May; 35: 43−50, doi: 10.1016/j.blre.2019.03.002.