Nový rekombinantní faktor VIII s prodlouženým poločasem − vyšší komfort i účinnost profylaxe a léčby hemofiliků

Úvod

MUDr. Radomíra Hrdličková z hemofilického centra komplexní péče (CCC) při FN Ostrava shrnula vlastnosti nového léku a dosavadní poznatky z klinických studií. Adynovi patří do skupiny tzv. faktorů s prodlouženým poločasem (EHL – extended half-life). Je odvozen od rekombinantního faktoru VIII (FVIII) známého pod názvem Advate, jenž má prokázanou klinickou účinnost a bezpečnost a používá se již více než 15 let. U Adynovi je na tuto molekulu navázán PEG (polyethylenglykol o hmotnosti 20 kDa). Nový přípravek má oproti Advate prodloužený poločas 1,4–1,5násobně. S tím také souvisí vyšší plocha pod koncentrační křivkou (AUC – area under curve), a to 1,9násobně oproti Advate.

Studie PROLONG-ATE

Zatím v České republice s tímto přípravkem nemáme větší klinické zkušenosti, nicméně neočekáváme, že by se příliš lišily od poznatků získaných v registrační studii PROLONG-ATE, tedy muticentrické otevřené studii fáze II/III týkající se účinnosti, bezpečnosti a sledování farmakokinetiky PEGylovaného rekombinantního FVIII (BAX855, Adynovi) při profylaxi a léčbě krvácení u dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A.

Cíle a průběh

Primárním cílem bylo srovnání roční míry krvácení (ABR – annual bleeding rate) při podávání profylaxe s BAX855 oproti jeho podávání při řešení krvácení (tedy on demand). Sekundární cíle zahrnovaly mimo jiné počet infuzí při léčbě krvácení, výskyt nežádoucích účinků, tolerabilitu, imunogenitu a kvalitu života nemocných. Přídatná analýza posuzovala léčbu krvácení.

Do studie byli zavzati muži ve věku 12–65 let s těžkou formou hemofilie A, kteří byli dříve léčeni koncentráty FVIII s počtem expozičních dávek > 150. Zahrnuti nemohli být nemocní s anamnézou inhibitoru FVIII nebo se známou hypersenzitivitou na myší či křeččí bílkovinu, případně na PEG.

Design studie srovnával pacienty, jimž byl podáván BAX855 profylakticky, s těmi, u nichž bylo podávání jen on demand. V rámci studie bylo provedeno několik farmakokinetických analýz.

Výsledná zjištění

Srovnání mediánu krvácení mezi pacienty léčenými profylakticky oproti on demand podávání BAX855 ukázalo 95% snížení mediánu ABR ve prospěch profylaxe. Kloubní krvácení u pacientů na profylaxi bylo nulové oproti 38,1 při léčbě on demand. Pokud šlo o spontánní krvácení, pak při profylaxi opět nebylo pozorováno žádné krvácení oproti 21,6 krvácení při léčbě on demand. Nulový výskyt krvácení při profylaktické léčbě byl pozorován u více než 39 % nemocných, nulový výskyt kloubních krvácení při profylaxi u 57,4 % nemocných. Žádný pacient léčený v režimu on demand nebyl bez krvácení.

Dávkovací režim na profylaxi dosáhl středního intervalu dávek 3,6 dne, u 93 % pacientů došlo ke snížení dávkovací frekvence ve srovnání s režimem před vstupem do studie. Snížení mediánu infuzí bylo o 1 infuzí týdně méně. 98 % pacientů léčených profylakticky nepotřebovalo úpravu dávky kvůli krvácení. Při zvládání krvácení většinou stačila 1 dávka léku, při hodnocení hemostatické účinnosti po 24 hodinách od podání léku pak 96,1 % nemocných hodnotilo efekt jako vynikající či dobrý.

Pokud šlo o hodnocení bezpečnosti, pouze 4,4 % nemocných zaznamenalo příhodu, jež mohla být vztažena ke studovanému léku, a nebyla prokázána žádná závažná nežádoucí příhoda spojená s léčbou. Žádný pacient nevyvinul perzistující vazebné protilátky proti FVIII, BAX855 nebo proti PEG. U malého počtu nemocných byla zaznamenána tranzientní IgG protilátka FVIII nebo PEG-FVIII. Tyto protilátky neměly vliv na bezpečnost či účinnost léčby. Nebyl také zaznamenán rozvoj neutralizující protilátky FVIII (tzv. inhibitoru).

Většina pacientů preferovala léčbu s BAX855, oceňovali zejména pohodlí léčby obecně a zmiňovali ochotu najít si čas na aplikaci.

Hemostatická účinnost léku u pacientů podstupujících výkon

Druhá studie s použitím BAX855 při chirurgických výkonech hodnotila primárně hemostatickou účinnost léku. Zavzati byli muži ve věku 2–75 let, u nichž byl plánovaný malý či velký výkon. Doporučené dávkování bylo obdobné dávkování léčiv se standardním poločasem. Jednalo se o 11 pacientů s velkým operačním výkonem a 4 s malým výkonem. Hemostatická účinnost u velkých výkonů dosáhla 100 %, u jednoho stomatologického výkonu byla hodnocena jako dobrá, v ostatních případech pak jako vynikající. Celková spotřeba byla cca o 20–30 % nižší ve srovnání se standardními preparáty.

Doporučení pro klinickou praxi a personalizace léčby

Doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., z dětského hemofilického CCC při FN Brno představil doporučení pro použití EHL přípravků v klinické praxi. Ta se zakládají na klinické praxi v ČR s ohledem na data z Českého národního hemofilického programu (ČNHP), ale zejména na doporučení britské skupiny UKHCDO (United Kingdom Haemophilia Centres Doctors’ Organisation) z roku 2016.

U EHL bylo dosaženo prodloužení poločasu v průměru 1,5× pro FVIII a 3–5× pro FIX. U dětí do 12 let věku je prodloužení poločasu signifikantně menší a progresivně narůstá s věkem. Ukazuje to na fakt, že nelze předepisovat lék na základě „průměrného“ poločasu, protože u řady pacientů by nebylo dosaženo adekvátního dávkování.

Pokud jde o preskripci, dosud neléčeným pacientům (PUPs – previously untreated patients) by se EHL přípravky neměly nabízet, naopak by tito nemocní měli být vybízeni ke vstupu do studií. U dosud minimálně léčených pacientů lze uvažovat o přechodu na EHL, pokud již dostali minimálně 50 expozičních dnů. U pacientů s lehkou či středně těžkou hemofilií lze zřejmě o převodu na EHL uvažovat již dříve. Před podáváním a po 10 expozičních dávkách je vhodné zkontrolovat přítomnost inhibitoru. Při zvažování převodu na EHL je třeba zohlednit individuální počty krvácení a dát je do spojitosti s aktivitami daného pacienta. Vhodné je také individuální stanovení farmakokinetiky, a to jak pro původní lék, tak následně i pro nový preparát EHL. Tento farmakokinetický profil by měl být plný, se všemi předepsanými odběry. U FVIII se jedná minimálně o 3 dny odběrů, u FIX je to déle. Léčba by měla být personalizovaná s ohledem na získaná data. Ta jsou přínosná jak pro nastavení profylaxe ve smyslu dávky a intervalu, tak i pro zvládání akutního krvácení.

Po převedení na EHL preparáty je dále vhodné sledovat průlomová krvácení a režim upravovat také s ohledem na tyto informace. Neposkytuje-li nový lék dostatečnou ochranu proti krvácení i přes úpravu profylaktického režimu, lze uvažovat o změně na jiný preparát s EHL nebo také o návratu k původnímu standardnímu léčivu. Po převedení na nový preparát jsou vhodné pravidelné kontroly se zhodnocením efektu léčby a sledování eventuálního vývoje inhibitoru. Při akutním krvácení by ke kontrole většinou měla stačit jedna dávka léku; nejsou-li efektivní ani 2 dávky, je nutná kontrola v hemofilickém centru. U dětí může být zkušenost se zvládáním akutního krvácení odlišná s ohledem na kratší poločas.

Je vhodné ušít léčbu na míru daného jedince, a to i s ohledem na případnou přítomnost cílových kloubů nebo aktivitu pacienta. Tomu pak lze přizpůsobit nejnižší dosažené hladiny FVIII při léčbě (tzv. trough levels). U FVIII EHL produktů lze očekávat dávkování každé 3–4 dny, respektive 2× týdně, u FIX EHL pak méně frekventně. Dávkovací režim lze modifikovat dle klinického efektu s tím, že u některých pacientů může být docíleno podávání FVIII preparátů 1× za 5 dnů, respektive až 1× týdně.

Docent Blatný rovněž zmínil možnost farmakokinetické aplikace MyPKFiT, jež je validovaná jak pro Advate, tak také pro Adynovi a může být nápomocná nejen pro lékaře, ale i pro pacienta.

Praktické zkušenosti u dospívajících pacientů

MUDr. Ester Zápotocká z dětského CCC při FN Motol v Praze shrnula zkušenost se dvěma pacienty, kteří byli léčeni přípravkem Adynovi (BAX855) v rámci registrační studie. Jednalo se o dva dospívající chlapce.

Prvním nemocným byl fyzicky poměrně aktivní chlapec, který byl před převedením na BAX855 léčen profylakticky přípravkem Advate. Po převedení na BAX855 bylo možné podávat lék 1× za 5 dnů, což vyhovovalo jeho životnímu stylu a nezvýšilo míru krvácení. Pacient významně oceňoval snížení frekvence podávání injekcí, faktická redukce představovala 35 %.

U druhého pacienta byl oproti prvnímu patrný rozdíl v životním stylu, se spíše sedavým způsobem života. Jeho přirozená hladina FVIII se pohybovala kolem 1 %. Po převedení na BAX855 bylo možné s ohledem na preferenci pacienta snížit frekvenci podávání léku na 1× za 5 dnů a následně až na 1× týdně, což představovalo redukci frekvence injekcí o 35–50 %. Tento režim neznamenal navýšení krvácivých epizod.

V obou případech pacienti vnímali přínos této léčby zejména z hlediska snížení frekvence podávání injekcí a tím i komfortu léčby za cenu nezvýšení míry krvácení.

(eza)