Postavení aPCC v léčbě hemofilie A komplikované rozvojem inhibitoru

Hemofilie A a inhibitor jako zásadní komplikace

Vrozená hemofilie A (HA) je způsobená chyběním srážecího faktoru VIII (FVIII). To vede ke spontánnímu či traumatickému krvácení. Nahrazení chybějícího FVIII koncentrátem, ať již připraveným z plazmy či rekombinantním, může zastavit krvácení nebo mu předcházet v perioperačním období, současně také při pravidelném podávání snižuje riziko krvácení spontánního či traumatického. Nicméně přibližně u 30 % pacientů s těžkou HA se rozvine závažná komplikace faktorové léčby, a sice inhibitor, tedy protilátka neutralizující účinek podaného FVIII.

Krvácení a hemofilie A s inhibitorem

V tomto případě je nutno krvácení stavět tzv. přípravky s bypassovou aktivitou (BPA) – koncentrátem aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) či rekombinantním FVIIa (rFVIIa). aPCC byly do praxe uvedeny v roce 1977, rFVIIa téměř o 20 let později. Oba BPA přípravky mohou být použity u pacientů s vrozenou HA a inhibitorem k léčbě a prevenci krvácení.

Zatímco oba BPA přípravky jsou v současné době schválené pro léčbu krvácení i perioperační management, pouze aPCC jsou celosvětově schválené rovněž pro prevenci krvácení u pacientů s HA a inhibitorem.

Poznatky k mechanismům působení aPCC

aPCC je odvozený od plazmy a obsahuje primárně vitamin K-dependentní srážecí faktory (FII, FVII, FIX a FX) v podobě jak zymogenů, tak také jejich aktivních forem. Mechanismus účinku aPCC zahrnuje působení na více místech a zahrnuje 3 kroky:

1. Komplex FII-FXa vede k okamžité generaci trombinu (TG) na povrchu membrán aktivovaných trombocytů a buněk vázajících tkáňový faktor. Tímto dochází k obejití hemostatické kaskády a podpoře formace iniciální fibrinové sraženiny. Vedle toho reakce mediovaná fibrinem vede k aktivaci dalších koagulačních komponent a další aktivaci trombocytů.
2. Endogenní inhibitory cesty působící proti tkáňovému faktoru zpomalují reakci na buňkách vázajících tkáňový faktor. Zymogeny a prokoagulační enzymy obsažené v aPCC přímo i nepřímo amplifikují TG na aktivovaných površích trombocytů, což vede k masivní tvorbě trombinu. Díky dlouhému poločasu zymogenů je dosaženo dlouhotrvající hemostázy, jež pomáhá předcházet rekurenci krvácení.
3. aPCC obsahuje přirozené srážecí faktory (protein C a protein S). Rovnovážné zvýšení těchto faktorů vede k oslabení koagulace, a tedy k prevenci protrombotického efektu při chybění dalšího signálu podporujícího koagulaci.

Dávkování a optimalizace účinnosti

Hemostatická účinnost aPCC může být dále vylepšena optimalizací dávky, s dávkou a trváním léčby výhradně v závislosti na lokalitě krvácení, jeho trvání, celkovém stavu pacienta a zejména jeho odpovědi na léčbu. Potence aPCC je vyjádřená v arbitrárních jednotkách: 1 IU aPCC zkracuje aPTT s použitím referenční plazmy obsahující FVIII o 50 %. Maximální denní dávka by neměla při monoterapii aPCC překročit 200 IU/kg (max. 100 IU/kg a infuzi).

Praxe ukázala, že pacienti mohou na oba BPA přípravky odpovídat různě. Toto je třeba brát v klinickém rozhodování v potaz.

Význam aPCC v managementu péče o pacienty s hemofilií

Při vyvíjejících se možnostech léčby pacientů s HA a inhibitorem, včetně tzv. nefaktorové léčby, se zdá být aPCC nadále velmi důležitá. U některých pacientů s nefaktorovou léčbou může pomoci kontrolovat průlomové krvácení nebo se podílet na nastavení prevence krvácení při operačním výkonu. V případě kombinace s nefaktorovou léčbou je třeba myslet na fakt, že dávka aPCC < 50 IU/kg může být zcela dostačující k zástavě krvácení. U pacientů podstupujících klasickou imunotoleranční léčbu (ITI) bez nefaktorové léčby potom aPCC představuje klíčový lék nejen pro zástavu krvácení, ale také pro jeho prevenci. Dále zůstává důležitý pro některé pacienty s hemofilií B komplikovanou inhibitorem a u pacientů se získanou hemofilií A.

(eza)

Zdroj: Brackmann H. H., Schramm W., Oldenburg J. et al. Origins, development, current challenges and future directions with activated prothrombin complex concentrate for the treatment of patients with congenital haemophilia with inhibitors. Hamostaseologie 2020 Jul 27, doi: 10.1055/a-1159-4273 [Epub ahead of print].