Získaná hemofilie A: diagnostika a terapie

Úvod

Získaná hemofilie A (AHA) je vzácné autoimunitní onemocnění způsobené protilátkami proti koagulačnímu faktoru VIII. Incidence AHA činí 1,4 případu na 1 milion jedinců za rok. Četnost výskytu je v průměru srovnatelná mezi pohlavími. Výjimkou v tomto srovnání je věková kategorie 15–40 let, kdy se u žen nemoc vyskytuje častěji v souvislosti s graviditou či porodem. Výskyt AHA stoupá s věkem. Zatímco u dětí do 16 let činí incidence 0,045 případu na 1 milion jedinců za rok, ve věkové kategorii > 85 let dosahuje 14,7 případu na 1 milion jedinců za rok.

Zhruba u poloviny případů se příčina nedá zjistit, jedná se o tzv. idiopatickou AHA. V rámci dříve provedených studií byl výskyt AHA v 11,6 % případů spojený s výskytem jiné autoimunitní choroby u postiženého jedince. Nejčastějším souběžným autoimunitním onemocněním byla revmatoidní artritida. Je také dobře popsané spojení výskytu AHA s onkologickými malignitami (zejména se solidními tumory a lymfoproliferativními onemocněními). Riziko AHA je rovněž zvýšené v době těhotenství, nejvíce mezi 20. a 120. dnem od početí (medián je 89. den). Mezi další rizikové faktory patří užívání drog, podstoupení krevní transfuze nebo některé infekce.

AHA se projevuje masivním krvácením. Nejčastěji postiženy bývají kůže, sliznice, měkké tkáně a svaly. Často se také vyskytuje gastrointestinální a intraabdominální krvácení, zejména retroperitoneální hematom. Naopak hemartróza se, na rozdíl od vrozené hemofilie A, vyskytuje u AHA velmi zřídka. Mezi život ohrožující komplikace AHA patří zejména intraabdominální a intrakraniální krvácení. AHA je spojena s vysokou morbiditou (14–44 %) a mortalitou (8–22 %). 

Diagnostika

Podezření na AHA máme vždy, když u pacienta bez výskytu krvácivé poruchy v osobní či rodinné anamnéze zjistíme izolované prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), který nelze korigovat inkubací stejných objemů plazmy pacienta a normální plazmy po dobu 2 hodin při 37 °C. Snížená hladina faktoru VIII daná jeho inhibicí (titrovaná pomocí testu Bethesda nebo jeho modifikace Nijmegen) pak potvrzuje diagnózu AHA. I když hladina inhibitoru přímo nesouvisí se závažností krvácení, je možné rozlišovat mezi pacienty s nízkým titrem inhibitoru (< 5 BU/ml) a těmi s vyšší hodnotou (≥ 5 BU/ml). Taková diferenciace může být užitečná pro přizpůsobení hemostatické léčby potřebám konkrétního pacienta.

Terapie

Léčba AHA je založena na dvou hlavních aspektech: kontrole krvácení a eradikaci inhibitoru.

Kontrola krvácení

a) Pacienti s vysokým titrem

K léčbě krvácení se používají přípravky s bypassovou aktivitou, konkrétně aPCC nebo rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa).

Použití rFVIIa ve farmakologických dávkách aktivuje faktor X (FX) na povrchu aktivovaných destiček; FXa pak tvoří komplex s FVa, což vede k aktivaci protrombinu na trombin. Trombin aktivuje proměnu fibrinogenu na fibrin a ten vytváří stabilní hemostatickou zátku v místě cévního poškození, což vede k zástavě krvácení. Pro zvládnutí krvácení by se měl použít rFVIIa v dávce 90 μg/kg intravenózně co nejdříve a jeho aplikace by měla být opakována každé 2–3 hodiny během prvních hodin léčby. Později, kdy už je dosaženo hemostázy, by měla být dále podávána tato dávka po 4, 6, 8 a 12 hodinách a dále po dobu potřebnou na základě rozhodnutí lékaře v závislosti na závažnosti krvácení.

Koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) je od plazmy odvozený produkt obsahující převážně faktory II, IX, X a VII v aktivovaném i neaktivovaném stavu. Je schopen indukovat tvorbu trombinu přímou aktivací FX bez nutnosti účasti FVIII. V literatuře je doporučeno začít s dávkou mezi 60 a 100 IU/kg každých 8–12 hodin až do maximální dávky 200 IU/kg denně.

Při použití rFVII nebo APCC je doba trvání léčby ponechána na rozhodnutí lékaře podle závažnosti krvácení a klinické odezvy. U 25 % pacientů se objevuje relaps s průměrnou dobou recidivy krvácení po 14 dnech (interkvartilní rozsah 3–45). Někteří autoři doporučují jako účinnou „krátkodobou profylaxi“ recidivy krvácení podáváním nižší dávky aPCC.

Paralelní užívání rFVIIa a aPCC se u AHA obecně nedoporučuje, protože byl zaznamenán velmi vysoký výskyt trombóz. Dávky rFVIIa a aPCC mohou být spojeny s trombotickými komplikacemi, zejména u starších pacientů s kardiovaskulární komorbiditou, a měly by být podávány s opatrností, protože z literatury vyplývá, že u 7 % pacientů léčených rFVIIa došlo k trombotickým příhodám. 

b) Pacienti s nízkým titrem

U pacientů s nízkým titrem inhibitoru se doporučuje spíše použití přímo FVIII. Účinnost FVIII u AHA byla sledována již od počátku 90. let. V dostupné literatuře jsou k dispozici dva protokoly léčby s použitím FVIII. První postup, který doporučují Blatt et al., navrhuje použití bolusové dávky 200–300 IU/kg tělesné hmotnosti, následované kontinuální infuzí FVIII (4–14 IU/kg/hod. na základě hladin FVIII in vivo, které je třeba sledovat a udržovat na úrovni > 60 % alespoň v prvních hodinách léčby). Druhý protokol doporučuje podání bolusové dávky vypočtené podle inhibičního titru a tělesné hmotnosti (20 IU/kg pro každou 1 BU inhibitoru) plus další bolus 40 IU/kg tělesné hmotnosti/den. První možnost umožňuje lékaři upravit dávku u každého pacienta individuálně ve vztahu k odpovědi na aktivitu FVIII získané in vivo.

Podle zkušeností autorů mohou být koncentráty FVIII-VWF bezpečně použity při léčbě krvácivých příhod u pacientů s AHA s nízkým titrovým inhibitorem, zvláště u těch, u nichž je zvýšené kardiovaskulární riziko a podání rFVIIa a aPCC by mohlo vést ke vzniku trombotických příhod.

U pacientů s měřitelnou hladinou FVIII může být zvažován desmopresin. V literatuře bylo nalezeno 22 případů jeho použití s dobrou odpovědí u pacientů s nízkým titrem inhibitoru (< 5 BU) a zbytkovou hladinou FVIII:C > 5 %. Odpověď na desmopresin však není předvídatelná a doporučuje se jej použít jen pro krvácení menšího rozsahu.

Eradikace inhibitoru

Aby se zabránilo riziku krvácení u AHA, mělo by být co nejdříve dosaženo eradikace inhibitoru u pacienta. Používají se různé protokoly imunosuprese: samotné steroidy, steroidy s cytotoxickými látkami, rituximab, cyklosporin A, plazmaferéza nebo imunoadsorpce a imunotolerance FVIII. Tyto protokoly byly používány v různých kombinacích různými skupinami s rozdílnou mírou úspěšnosti. Nejčastěji užívanými modalitami léčby jsou steroidy s cyklofosfamidem nebo bez cyklofosfamidu jako 1. linie a rituximab jako léčba 2. linie.

Závěr

AHA představuje komplexní terapeutickou výzvu. Protože je onemocnění spojeno s vysokou úmrtností, je nutná rychlá léčba. Včasné rozpoznání, rychlá diagnostika a adekvátní předání pacienta do péče specialisty jsou klíčové pro úspěšnou terapii těchto pacientů.

(norg)

Zdroj: Zanon E., Milan M. Acquired hemophilia A: diagnosis and management of a rare condition associated with a severe bleeding diathesis. J Blood Disord Med 2016; 1 (2), doi: 10.16966/2471-5026.107.