Sekundárne protilátkové imunodeficiencie z pohľadu reumatológa – literárny prehľad a skúsenosti s B-deplečnou liečbou

Poruchy protilátkovej imunity navodenej podávaním rituximabu

Poruchy protilátkovej imunity na podklade strát vidíme najčastejšie pri nefrotickom syndróme, napríklad pri lupusovej nefritíde alebo pri amyloidóze obličiek v rámci vysoko zápalovej aktívnej reumatoidnej artritídy. Medzi lieky, ktoré znižujú tvorbu imunoglobulínov (Ig) a sú bežne užívané v liečbe reumatických zápalových ochorení, sa radia glukokortikoidy (v závislosti od dávky), sulfasalazín, antimalariká, metotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprín, mykofenolát mofetil a ďalšie imunosupresíva a recentne biologické lieky cielené na B lymfocyty [1 – 3].

Z nich sa najčastejšie používa rituximab (RTX) – monoklonálna protilátka proti povrchovému antigénu B lymfocytov CD20. Jeho intravenózne podanie vedie k rýchlej a dlhodobej deplécii CD20⁺ B buniek v cirkulácii na hodnoty < 10/μl. Postupný návrat B lymfocytov do periférnej krvi (repopulácia) sa začína od 24. týždňa po infúzii, deplécia však pretrváva 6 mesiacov aj dlhšie. Rýchlosť repopulácie je veľmi variabilná v závislosti od počtu podaní, od základnej diagnózy s dlhším trvaním B deplécie (aj rádovo v rokoch, predovšetkým u pacientov s vaskulitídami) a tiež vo väzbe na ďalšiu súčasnú či predchádzajúcu imunosupresívnu terapiu [4].

Rituximab nemá priamy efekt na hladiny imunoglobulínov, pretože dlho žijúce plazmatické bunky, ktoré produkujú protilátky, nenesú znak CD20, a nie sú teda z cirkulácie odstránené. Po jednorazovom podaní obvykle nedôjde k zníženiu hladín protilátok, ale po opakovanej liečbe bol zaznamenaný postupný pokles IgM a IgG v sére pod normu o variabilnú frekvenciu v asociáciách s infekciami a v závislosti od základného ochorenia, rôznych komorbidít či komedikácií a tiež od vstupných hladín Ig. Otázke vzniku hypogamaglobulinémie pri B-deplečnej liečbe a jej manažmente je v posledných rokoch venovaná stále väčšia pozornosť.

Z reumatologických indikácií je rituximab registrovaný v kombinácii s metotrexátom na liečbu dospelých pacientov s ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou (RA), ktorí dostatočne neodpovedali na liečbu ďalšími liekmi modifikujúcimi chorobu (DMARDs) vrátane jednej či viac terapií inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α) alebo túto liečbu netolerovali. Ďalšou indikáciou sú ANCA-asociované vaskulitídy (AAV) v kombinácii s glukokortikoidmi: závažná aktívna granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova), mikroskopická polyangiitída a s nižšou hladinou dôkazov a stupňom odporučenia tiež eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (sy Churga-Straussovej) [SPC a 5]. U dospelých pacientov s RA je schválené podanie 2 intravenóznych infúzií po 1 grame v odstupe 14 dní v cykle, s opakovaním liečby pri relapse alebo v pravidelnom režime po pol roku. Pri AAV sú na indukciu remisie odporučené 4 infúzie po 375 mg/m² v týždennom odstupe. Aj napriek neúspechu v kontrolovaných klinických štúdiách je podávaný off-label (po schválení úhrady poisťovňou) v jednotlivých prípadoch rezistentných foriem systémového lupusu (SLE), Sjögrenovho syndrómu, systémovej sklerodermie a idiopatických zápalových myopatií [6], keď väčšinou využívame dávkovaciu schému schválenú pre RA.

Na rozdiel od záverov z prvých kontrolovaných klinických hodnotení RTX u pacientov s RA ukazujú analýzy klinických registrov a kohortovej štúdie v širšom spektre reumatologických indikácií, že existuje podskupina chorých, ktorí môžu mať pri dlhodobej liečbe rituximabom väčší sklon k infekciám a boli identifikované tiež ich rizikové faktory. Nasledujúci text obsahuje prehľad literárnych údajov aj vlastných skúseností z pracoviska autorky k tejto problematike.

Literárny prehľad k riziku infekcií a hypogamaglobulinémie

V súhrnnom hodnotení predregistračných kontrolovaných klinických štúdií počas 11-ročného sledovania viac než 3,5 tisíc chorých s RA nebolo po podaní opakovaných (až 20) cyklov RTX zaznamenané významné zvýšenie rizika vážnych infekcií oproti placebu [7]. Avšak v metaanalýze 18 štúdií zahŕňajúcich viac než 400 pacientov s AAV liečených RTX bola incidencia ťažkých infekcií 2× vyššia, čo bolo vysvetľované systémovou povahou ochorenia s orgánovým postihnutím obličiek a pľúc a vyššími dávkami kortikosteroidnej terapie [8]. Navyše v dánskom klinickom registri DANBIO bolo pri sledovaní viac než 3,5 tisíc pacientov s RA liečených rituximabom zistené vyššie riziko infekčných komplikácií vyžadujúcich antibiotickú liečbu v porovnaní s inými biologickými chorobu modifikujúcimi liečivami (bDMARDs) 2. línie (o 13 % oproti abataceptu a o 11 % oproti tocilizumabu), avšak s individuálne variabilným sklonom k infekciám, vo väzbe na vek, predchádzajúcu biologickú liečbu a fajčenie [9].

Retrospektívna analýza dát 700 pacientov liečených RTX pre rôzne reumatické ochorenia (RA, SLE, AAV a iné) ukázala na prediktory vážnych infekcií, a to komorbidity (anamnéza ťažkých infekcií, nádory, chronické pľúcne ochorenia, diabetes, kardiálna insuficiencia), vyššie dávky súčasnej kortikoterapie a faktory asociované s mechanizmami účinku rituximabu zahŕňajúce zníženie hladiny imunoglobulínu G (IgG) v sére pod 6 g/l a neutropéniu, ale nie počty B lymfocytov či stav B deplécie. U chorých so znížením IgG bola zaznamenaná vyššia frekvencia ťažkých infekcií. U pacientov, kde hypogamaglobulinémia IgG (hypo-IgG) vznikla počas terapie RTX, bola incidencia ťažkých infekcií takmer 2× vyššia než pred jej vznikom [6].

Obdobne bola referovaná asociácia rizika ťažkých infekcií so znížením vstupných hladín IgG pod 6 g/l (pomer šancí [OR] 4,9) a ďalej s chronickým pľúcnym ochorením a/alebo kardiálnou nedostatočnosťou (OR 3) pri dlhodobom sledovaní 1 303 chorých z francúzskeho registra liečených RTX pre RA [10]. Prevalencia ťažkých infekcií u chorých s hypo-IgG bola 4× vyššia oproti pacientom s normálnou hladinou IgG.

Do predregistračných kontrolovaných liekových štúdií s RA boli zaraďovaní pacienti s normálnou hladinou Ig a bez infekcií. Avšak pokiaľ boli hodnotení zvlášť chorí, u ktorých vznikla hypo-IgG počas študijnej liečby RTX, bola aj tu zaznamenaná > 2× vyššia incidencia vážnych infekcií oproti pacientom, u ktorých k zníženiu IgG nedošlo [7].

Je známe, že pri terapii RTX dochádza najskôr k zníženiu sérových hladín imunoglobulínového izotypu M (IgM) so stúpajúcou prevalenciou od 10 % po prvom cykle až k 40 % po opakovanom podaní pri RA a 58 % pri SLE a AAV. Avšak pokles IgM bol vo väčšine štúdií z hľadiska rizika infekcií menej významný než pokles hladín IgG [6, 7, 11 – 15].

Ako ukazujú recentné prehľady, počas posledného desaťročia bola venovaná zvýšená pozornosť štúdiu zníženia IgG pri B-deplečnej liečbe z hľadiska prevalencie, rizikových faktorov a klinickej významnosti [16 – 18]. Prevalencia poklesu IgG pod normu po opakovanom podaní RTX sa líšila podľa diagnózy. U pacientov s RA bol v analýze kontrolovaných štúdií zaznamenaný rozvoj hypo-IgG po niekoľkoročnej liečbe RTX v 14,8 % [7] a v observačnej klinickej kohorte po 5 rokoch v 22,2 % prípadov [11]. V registroch vaskulitíd a autoimunitných reumatických ochorení dosahovala prevalencia 34 a 30 % [12, 13] a pri AAV 32 a 36,4 % [4, 19]. Pri SLE bola hypo-IgG menej častá, a to v 7 a 12,2 %. Tu skôr dochádzalo k normalizácii vstupnej hypogamaglobulinémie IgG [14, 20]. U detí liečených rituximabom pre autoimunitné ochorenia bola prevalencia hypo-IgG vyššia (46 % pri SLE a 60 % pri AAV), než ako bolo publikované u dospelých s porovnateľnými diagnózami [21].

Pri všetkých diagnózach bolo zvýšené riziko symptomatickej hypogamaglobulinémie viazané aj na preexistujúci pokles IgG prítomný ešte pred začatím liečby RTX a ďalej na vyššiu kumulatívnu aj dennú dávku kortikoidov. Do súvislosti s kortikoidnou premedikáciou bolo tiež kladené pozorovanie maxima vážnych infekčných príhod vždy do pol roka po každej infúzii opakovanej liečby RTX, pričom polovica z nich sa objavila v prvých 3 mesiacoch. Variabilitu frekvencie hypogamaglobulinémie ďalej ovplyvňujú imunosupresívne režimy jednotlivých chorôb. U chorých s AAV a SLE bola vstupná hypo-IgG rôzne silne asociovaná s kumulatívnou dávkou predtým podaného cyklofosfamidu (CFS) a jej progresiou či novým poklesom IgG počas terapie RTX. Bola tiež viazaná na súčasnú liečbu CFS či ďalšími imunosupresívami, ako sú mykofenolát mofetil alebo cyklosporín [10 – 12, 14, 19, 22, 23].

Zistené prevalencie hypo-IgG sú modifikované tým, ako sú definované hraničné hladiny pre zníženie IgG v sére, a časom sledovania. Napríklad z celkovo 34 % pacientov zo 177 liečených RTX pre autoimunitné reumatické ochorenia (SLE a AAV), ktorí mali IgG pod dolnou hranicou normy (6 g/l), pripadalo na incidenciu miernej hypo-IgG (teda 5 – 5,9 g/l) 10 %, strednej hypo-IgG (3 – 4,9 g/l) 20 % a ťažkej hypo-IgG (< 3 g/l) 4 %. Pričom k hraničnému poklesu IgG pod 6 g/l počas opakovaného podania RTX došlo v mediáne 18 mesiacov od začatia liečby a medián času do zníženia pod 3 g/l bol 35 mesiacov [12].

Na pretrvanie hypogamaglobulinémie má vplyv dĺžka liečby, teda počet opakovaných podaní. Zníženie IgG, ktoré vzniklo počas prvých 3 mesiacov od začiatku terapie RTX, môže byť až v polovici prípadov prechodné, ako bolo zaznamenané analýzou dát 223 pacientov s AAV, SLE a ďalšími AZRO, z ktorých > 50 % bolo súčasne liečených cyklofosfamidom. Hypo-IgG, ktorá vznikne až po mnohých opakovaniach liečby RTX, obvykle pretrváva dlhodobo [13].

Naše skúsenosti s dlhodobou liečbou

Týmto literárnym údajom zodpovedajú aj naše skúsenosti z pilotnej štúdie vykonané v Reumatologickom ústave v Prahe, v rámci ktorej sme hodnotili vznik hypogamaglobulinémie v skupine 234 pacientov dlhodobo liečených rituximabom pre RA v období rokov 2007 – 2015, u ktorých boli priebežne kontrolované hladiny Ig v sére. Priemerný vek chorých bol 58 ± 13,4 roka. Dĺžka sledovanej liečby RTX dosahovala až 8 rokov (priemer 3,8 ± 2,2 roka). Vo všetkých imunoglobulínových izotypoch sme zaznamenali štatisticky významný pokles hladín v sére pri poslednej kontrole párovým porovnaním oproti vstupným hodnotám (p < 0,0001). Podiel pacientov s poklesom hladiny IgG pod dolnou hranicou referenčného rozmedzia stúpol z 5 % pred liečbou na 28 % pri poslednej kontrole, pre IgM z 1 na 24 % a pre IgA z 0 na 5 % (pozri obr. 1a).

Pri analýze vývoja hladín IgG v čase u 114 pacientov, ktorí mali vstupné vyšetrenie, po 12 mesiacoch a u 93 tiež po 24 mesiacoch bolo zaznamenané priemerné zníženie IgG o 1,99 g/l za rok. Bez ohľadu na obdobie trvania liečby RTX sme počas terapie zistili postupné zníženie hladiny IgG pod 5 g/l u 25 pacientov (pozri obr. 1b). Šlo o chorých pomerne širokého vekového rozptylu (64,9 ± 26,4 roka) a s dlhým trvaním terapie RA (obdobie od stanovenia diagnózy 20,3 ± 3,2 roka), ktorí boli na RTX 1 – 8 rokov a podstúpili 1 – 12 cyklov (medián 6 cyklov). Liečba bola ukončená u 11 pacientov, z toho v 5 prípadoch (20 %) pre infekcie spojené s hypogamaglobulinémiou IgG. Po rozvoji hypo-IgG sme aj u týchto pacientov zaznamenali častejší výskyt infekcií. Po poklese IgG sa zvýšila incidencia všetkých infekcií zo 14,81/100 pacientorokov (PR) na 26,68/100 PR a takisto závažných infekcií (z 0,77/100 na 6,67/100 PR).

Súčasne sme zistili, že významnými prediktormi poklesu IgG boli predovšetkým celková podaná dávka rituximabu a tiež vek pri začatí terapie. V priemere sa hladina IgG znížila o 0,302 g/l s každou ďalšou aplikáciou 1 g RTX (p < 0,001). Podobné asociácie publikovali tiež iní autori.

Väzba hypogamaglobulinémie a infekcií na celkové dávky RTX a ich redukciu

V literárnych zdrojoch bol zaznamenaný nesignifikantný trend asociácie poklesu sérových hladín IgG s celkovou dávkou RTX u pacientov liečených pre AZRO, za modifikácie už zmienenými faktormi týkajúcimi sa komorbidít a ďalšej medikácie [12]. V metaanalýze 13 klinických štúdií s pacientmi s AAV bola zistená významná väzba prevalencie ťažkých infekcií na kumulatívnu dávku RTX so vzostupom o 4 % na každých podaných 100 mg RTX [8]. Navyše, zníženie dávky RTX v opakovaných cykloch bolo spojené s vyššími hladinami IgG a menším výskytom ťažkých infekcií.

Metaanalýza randomizovaných klinických štúdií ukázala signifikantne vyššie hladiny IgG u chorých s RA liečených redukovanou dávkou RTX (2 infúzie po 500 mg) oproti plnej dávke (po 1 000 mg) a nevýznamnú redukciu ťažkých infekcií [24]. Počas 5-ročného sledovania takmer 2-tisíc pacientov s RA vo Francúzskom registri AIR bola opakovaná liečba RTX v redukovanej dávke spojená s významne nižšou incidenciou vážnych infekcií (2,2/100 PR) v porovnaní s pacientmi liečenými štandardnou plnou dávkou (3,8/100 PR), a to aj po adjustácii na dávku kortikoidov či na ďalšie rizikové faktory [25].

Klinické prejavy a odporúčania pre sledovanie osôb liečených B depléciou

Klinické prejavy hypogamaglobulinémie, teda prítomnosť ťažkých, protrahovaných alebo neobvyklých infekcií, ktoré sa opakujú aj napriek adekvátnej antibiotickej (ATB) terapii a ATB profylaxii (SPUR – severe, persistent, unusual, recurrent), sú známe z oblasti primárnych protilátkových imunodeficiencií. Nezáleží na tom, čo je príčinou poruchy tvorby protilátok a či ide o hypogamaglobulinémiu primárnu, alebo sekundárnu, najmä ak ide o hypogamaglobulinémie spôsobené poruchou tvorby imunoglobulínov (hypogamaglobulinémie zo straty Ig sú obvykle klinicky menej významné) [26].

Sú to predovšetkým sino-broncho-pulmonálne infekcie spôsobené opuzdrenými organizmami, ako sú pneumokoky, a ďalšími bakteriálnymi patogénmi (napr. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Serratia a Staphylococcus aureus). Prvým prejavom môže byť aj pneumokoková či meningokoková sepsa, bez predchádzajúcej anamnézy opakovaných respiračných infekcií [16, 23]. Schematické znázornenie charakteru infekcií a ich patogénov je zhrnuté na obr. 2.

Väzba infekcií na hladiny IgG v sére je variabilná. Chorí s prechodnou hraničnou hypogamaglobulinémiou na začiatku B deplécie väčšinou nemajú zvýšenú početnosť infekcií [27] a nepotrebujú substitúciu imunoglobulínmi [17]. Zatiaľ čo tam, kde došlo pri RTX k prehĺbeniu preexistujúcej hypogamaglobulinémie IgG, je riziko infekcií vyššie [27]. Závažné a rekurentné infekcie sa najčastejšie objavujú u pacientov s hladinou IgG v sére < 3 – 5 g/l. Sú však aj prípady chorých s veľmi nízkymi hladinami IgG (< 2 g/l), pri ktorých sa prvá závažná infekcia objaví až po dlhšom asymptomatickom období, môže však mať až fatálny priebeh.

Vyhodnotenie rizika ťažkých infekcií pri hypogamaglobulinémii asociovanej s terapiou RTX v praxi je limitované prehliadnutím infekčných epizód, absenciou vstupného vyšetrenia hladín Ig a priebežného sledovania ich vývoja alebo neadekvátnou interpretáciou laboratórneho nálezu v klinickom kontexte a neznalostí ďalších rizikových faktorov. Diagnóza klinicky symptomatickej hypogamaglobulinémie sa tak môže oneskoriť aj o roky. Neskorá identifikácia chorých, ktorí môžu profitovať zo substitúcie gamaglobulínov, potom môže popri zvýšenej mortalite [27] vyústiť do zbytočných hospitalizácií a nevratných pľúcnych komplikácií, ako sú bronchiektázia [16].

Vzhľadom na recentné poznatky o možnom výskyte vážnych infekcií počas opakovanej liečby rituximabom sa odporúča sledovanie hladín Ig a dôsledné monitorovanie infekcií, najmä pri prítomnosti rizikových faktorov [6]. Meranie hladiny celkových imunoglobulínov IgM, IgA a IgG v sére sa odporúča už pred začatím terapie, ďalej pred každým opakovaným podaním rituximabu a najmenej v intervale 6 – 12 mesiacov od poslednej infúzie.

Nízke hladiny IgG signalizujú zvýšené riziko progresie hypogamaglobulinémie a infekčných komplikácií a vyžadujú zvýšenú opatrnosť [5, 28, 29]. Voľba B-deplečnej liečby v teréne preexistujúcej zníženej hladiny IgG musí byť zvážená s ohľadom na závažnosť základného ochorenia a dostupnosť alternatívnej terapie s iným mechanizmom účinku [18].

Na počiatku B-deplečnej liečby by tiež mala byť vyhodnotená anamnéza zameraná na výskyt infekcií. Každý pacient aj jeho praktický lekár by mali byť poučení o možnosti rozvoja infekčných komplikácií a o nutnosti včasnej, adekvátnej a primerane dlhej ATB terapie, predovšetkým u chorých s hypogamaglobulinémiou [16]. Praktický lekár by mal byť informovaný o vhodnosti doplniť odporúčanú vakcináciu a o jej časovaní vzhľadom na zníženie účinnosti vakcín liečbou cielenou na B lymfocyty.

Znalosť vstupnej hladiny IgG a anamnézy infekcií tiež môže byť vodidlom pri neskoršom odlíšení sekundárnej poliekovej hypogamaglobulinémie od nerozpoznanej primárnej protilátkovej imunodeficiencie, ako je bežná variabilná imunodeficencia (CVID) [17]. U jedincov s hypogamaglobulinémiou a ďalšími rizikovými faktormi týkajúcimi sa komorbidít a imunosupresívnej liečby by sledovanie hladín Ig malo pokračovať dlhšie než rok od ukončenia B-deplečnej terapie [5, 29].

Počas terapie je nutné cielené sledovanie častých aj menej závažných infekcií a súčasne zohľadnenie iných faktorov, ktoré zvyšujú riziko ťažkých infekčných komplikácií nezávisle od B deplécie – komorbidity, kortikoterapia a ďalšia imunosupresívna liečba (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, cyklosporín) a tiež prípadný výskyt neskorej neutropénie [17, 23]. Zvýšená pozornosť by sa mala venovať hypogamaglobulinémii u pediatrických pacientov [21].

Liečba hypogamaglobulinémie a modifikácia liečby základného ochorenia

Imunoglobulínová substitučná terapia (IGST) klinicky a laboratórne signifikantných poliekových hypogamaglobulinémii je medzinárodne uznávaná a má svoje nespochybniteľné miesto [17, 23, 30 – 33]. Jej začatie by malo byť výsledkom zdieľaného rozhodnutia lekára s pacientom. Indikácia IGST je podmienená v prvom rade infekciami, nedostatočným účinkom ATB profylaxie, nízkou hladinou IgG (< 4 g/l) a/alebo nízkou špecifickou protilátkovou odpoveďou na vakcináciu polysacharidovými antigénmi. Zatiaľ nie je jednoznačne určená hraničná hladina IgG v sére pre zavedenie substitúcie u asymptomatických jedincov, ale hladina < 3 g/l je hodná pozornosti, pretože väčšina infekcií je pozorovaná pri poklese IgG pod túto hodnotu. Pokiaľ infekcie nie sú časté alebo závažné, stačí monitorovanie stavu a hladín IgG a pri poklese pod 3 g/l konzultovať imunológa. [5, 17]. Podľa odporúčaní Českej spoločnosti alergiológie a klinickej imunológie ČLS JEP (ČSAKI) je z hľadiska sérovej hladiny IgG možné u chorých s nejasne definovanou diagnózou považovať pokles IgG pod 2 g/l za vysoko indikovaný na substitučnú liečbu. Bežne sa však terapia zvažuje už pri poklese IgG pod 5 g/l [34].

Imunológ následne rozhodne o začatí IGST, obvykle v dávke 0,4 – 0,8 mg/kg/mesiac v intravenóznej alebo podkožnej infúzii, s úpravou podľa hladín IgG, frekvencie infekcií, prítomnosti individuálnych rizikových faktorov pacienta a tolerancie. U niektorých jedincov so sekundárnou protilátkovou imunodeficienciou pozorujeme obnovu vlastnej produkcie imunoglobulínov a môžeme zvažovať redukciu dávok aj ukončenie IGST.

Prvý návrh odporúčaných postupov na liečbu sekundárnej protilátkovej imunodeficiencie vzniknutej pri terapii cielenej na B lymfocyty u pacientov s autoimunitnými reumatickými ochoreniami vyšiel na podklade literárnej rešerše a hlasovania medziodborovej skupiny v roku 2019 vo Veľkej Británii [29].

Vzhľadom na to, že (ako je uvedené v SPC) rituximab by sa nemal podávať pacientom so zníženou funkciou imunitného systému alebo s anamnézou chronických infekcií alebo v podmienkach, ktoré môžu zvýšiť náchylnosť pacientov na vážne infekcie, napr. hypogamaglobulinémiu, treba pokračovanie v terapii u takých jedincov starostlivo zvážiť. Pri znížení hladiny IgG v sére pod 5 g/l a trende k ďalšiemu poklesu je vhodné uvažovať o prerušení aplikácie RTX, znížení dávky v cykle, prípadne o zmene frekvencie opakovanej liečby z pevného intervalu na podanie podľa aktivity. Zároveň je však nutné zohľadniť závažnosť a aktivitu základného ochorenia a tiež dostupnosť alternatívnej biologickej liečby s iným mechanizmom účinku [12, 29].

Záver

V závere treba predovšetkým zdôrazniť, že sekundárne protilátkové deficiencie sú často prehliadaným a podceňovaným problémom. Ich včasná diagnostika a vytypovanie pacientov v riziku klinicky významnej sekundárnej imunodeficiencie závisí od cieleného sledovania varovných signálov a rizikových faktorov. Protilátkové deficiencie môžu byť reverzibilné len u časti chorých so sekundárnou hypogamaglobulinémiou a môžu progredovať aj po ukončení B-deplečnej liečby (pozri schému na obr. 3).

Zavedenie substitučnej liečby imunoglobulínmi je otázkou medziodborovej spolupráce s imunológom, ktorý ju indikuje na podklade nielen hladín IgG, ale predovšetkým klinického nálezu, anamnézy infekcií, efektu antibiotickej terapie, účinnosti ATB profylaxie a špecifickej protilátkovej odpovede na vakcináciu. Všetci pacienti s častými a závažnými infekciami by mali byť konzultovaní s imunológom aj bez ohľadu na hladiny Ig.

Poďakovanie

Pripravené s využitím dát z registra ATTRA a s inštitucionálnou podporou RVO-0023728.

MUDr. Olga Kryštůfková, Ph.D.
ambulance klinické imunologie, Revmatologický ústav a Klinika revmatologie 1. LF UK v Praze

Literatúra:

1. Patel SY, Carbone J, Jolles S. The expanding field of secondary antibody deficiency: causes, diagnosis, and management. Front Immunol 2019; 10: 33.
2. Dhalla F, Misbah SA. Secondary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015; 15: 505–513.
3. Duraisingham SS, Buckland MS, Grigoriadou S, Longhurst HJ. Secondary antibody deficiency. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 583–591.
4. Thiel J, Rizzi M, Engesser M et al. B cell repopulation kinetics after rituximab treatment in ANCA-associated vasculitides compared to rheumatoid arthritis, and connective tissue diseases: a longitudinal observational study on 120 patients. Arthritis Res Ther 2017; 19: 101.
5. Yates M, Watts RA, Bajema IM et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1583–1594.
6. Md Yusof MY, Vital EM, McElvenny DM et al. Predicting severe infection and effects of hypogammaglobulinemia during therapy with rituximab in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1812–1823.
7. van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Furst DE et al. Longterm safety of rituximab: final report of the Rheumatoid Arthritis Global Clinical Trial Program over 11 years. J Rheumatol 2015; 42: 1761–1766.
8. Thery-Casari C, Euvrard R, Mainbourg S et al. Severe infections in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides receiving rituximab: a meta-analysis. Autoimmun Rev 2020; 19: 102505.
9. Gron KL, Glintborg B, Norgaard M et al. Overall infection risk in rheumatoid arthritis during treatment with abatacept, rituximab and tocilizumab; an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 1949–1956.
10. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T et al. Risk factors for severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry. Arthritis Rheum 2010; 62: 2625–2632.
11. de la Torre I, Leandro MJ, Valor L et al. Total serum immunoglobulin levels in patients with RA after multiple B-cell depletion cycles based on rituximab: relationship with B-cell kinetics. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 833–840.
12. Marco H, Smith RM, Jones RB et al. The effect of rituximab therapy on immunoglobulin levels in patients with multisystem autoimmune disease. BMC Musculoskelet Disord 2014; 15: 178.
13. Roberts DM, Jones RB, Smith RM et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease. J Autoimmun 2015; 57: 60–65.
14. Reddy V, Martinez L, Isenberg DA et al. Pragmatic treatment of patients with systemic lupus erythematosus with rituximab: long-term effects on serum immunoglobulins. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 857–866.
15. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3^rd et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol 2010; 37: 558–567.
16. Wijetilleka S, Jayne D, Mukhtyar C, Karim MY. Iatrogenic antibody deficiency from B-cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases. Lupus Sci Med 2019; 6: e000337.
17. Wijetilleka S, Mukhtyar C, Jayne D et al. Immunoglobulin replacement for secondary immunodeficiency after B-cell targeted therapies in autoimmune rheumatic disease: systematic literature review. Autoimmun Rev 2019; 18: 535–541.
18. Kado R, Sanders G, McCune WJ. Suppression of normal immune responses after treatment with rituximab. Curr Opin Rheumatol 2016; 28: 251–258.
19. Padoan R, Felicetti M, Gatto M et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinaemia in ANCA-associated vasculitis and connective tissue diseases: a longitudinal observational study. Clin Exp Rheumatol 2020; 38 Suppl. 124 (2): 188–194.
20. Aguiar R, Araujo C, Martins-Coelho G, Isenberg D. Use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a single center experience over 14 years. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 257–262.
21. Khojah AM, Miller ML, Klein-Gitelman MS et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia in pediatric patients with autoimmune diseases. Pediatr Rheumatol Online J 2019; 17: 61.
22. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Serum immunoglobulin levels and risk factors for hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab in patients with granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 2014; 53: 1818–1824.
23. Roberts DM, Jones RB, Smith RM et al. Immunoglobulin G replacement for the treatment of infective complications of rituximab-associated hypogammaglobulinemia in autoimmune disease: a case series. J Autoimmun 2015; 57: 24–29.
24. Bredemeier M, Campos GG, de Oliveira FK. Updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2015; 34: 1801–1805.
25. Henry J, Gottenberg JE, Rouanet S et al. Doses of rituximab for retreatment in rheumatoid arthritis: influence on maintenance and risk of serious infection. Rheumatology (Oxford) 2018; 57: 538–547.
26. Jolles S, Chapel H, Litzman J. When to initiate immunoglobulin replacement therapy (IGRT) in antibody deficiency: a practical approach. Clin Exp Immunol 2017; 188: 333–341.
27. Barmettler S, Ong MS, Farmer JR et al. association of immunoglobulin levels, infectious risk, and mortality with rituximab and hypogammaglobulinemia. JAMA Netw Open 2018; 1: e184169.
28. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 909–920.
29. Wijetilleka S, Jayne DR, Mukhtyar C et al. Recommendations for the management of secondary hypogammaglobulinaemia due to B cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 889–896.
30. Compagno N, Malipiero G, Cinetto F, Agostini C. Immunoglobulin replacement therapy in secondary hypogammaglobulinemia. Front Immunol 2014; 5: 626.
31. Duraisingham SS, Buckland M, Dempster J et al. Primary vs. secondary antibody deficiency: clinical features and infection outcomes of immunoglobulin replacement. PLoS One 2014; 9: e100324.
32. Spadaro G, Pecoraro A, De Renzo A et al. Intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement in secondary hypogammaglobulinemia. Clin Immunol 2016; 166–167: 103–104.
33. Makatsori M, Kiani-Alikhan S, Manson AL et al. Hypogammaglobulinaemia after rituximab treatment-incidence and outcomes. QJM 2014; 107: 821–828.
34. Litzman J. Léčba humorálních imunodeficiencí. Vnitřní lékařství 2019; 65: 126–130.

VV-MEDMAT-106351, dátum prípravy: 4. 6. 2024.