Meranie minimálnej sérovej hladiny IgG ako dostatočný a prínosný ukazovateľ pre posúdenie farmakokinetiky subkutánne podávaných imunoglobulínov

Úvod

Ľudský imunoglobulín sa používa na substitučnú terapiu u detí a dospelých, napríklad pri syndróme primárnej imunodeficiencie (PID) s narušenou tvorbou protilátok. Pri substitúcii imunoglobulínom G (IgG) je zásadné individuálne stanovenie dávky v závislosti od farmakokinetiky (PK) a klinickej odpovede u konkrétneho pacienta s cieľom dosiahnutia minimálnej hladiny IgG (merané pred ďalšou dávkou) v referenčnom intervale sérovej hladiny IgG pre daný vek.

Spôsoby podania IgG

Ľudský imunoglobulín je dostupný v intravenóznej a subkutánnej forme. Zatiaľ čo pri intravenóznom podaní (IVIG) je aplikácia nutná každé 3 – 4 týždne, subkutánna forma (SCIG) umožňuje rozmanitejší dávkovací režim (denne až 1× za 2 týždne). Menej invazívna SCIG je spojená aj s nižším rizikom systémových nežiaducich účinkov. Benefity vyplývajúce z SCIG viedli k vývoju niekoľkých liekov s rôznymi koncentráciami IgG.

Farmakokinetický profil (PK)

PK IgG sa líši podľa spôsobu podania. SCIG je spojená s pomalšou absorpciou, vedie k postupnému a rovnomernému vzrastu sérovej IgG koncentrácie počas niekoľkých dní a následne dosahuje nižšiu maximálnu koncentráciu (c_max) než pri IVIG. Častejšie podanie SCIG v porovnaní s IVIG môže prispievať k stabilnejším hladinám IgG a menšej fluktuácii medzi maximálnou a minimálnou hladinou IgG.

V klinickej praxi aj klinických hodnoteniach sa PK profil najčastejšie stanovuje sériou meraní sérovej koncentrácie IgG po podaní lieku. Prezentovaná štúdia sa pokúsila zistiť, či by mohlo byť dostatočné pri odhade PK použiť len jedno meranie, a to práve meranie minimálnej koncentrácie IgG.

Farmakokinetická analýza

Retrospektívna analýza vychádzala z hodnôt sérových koncentrácií IgG účastníkov dvoch klinických štúdií II/III fázy. Do štúdií boli zaradení pacienti starší ako 2 roky s preukázanou diagnózou PID, dlhšie než 3 mesiace prebiehajúcou substitučnou terapiou IgG a s minimálnou sérovou koncentráciou IgG > 5 g/l pri skríningu. V oboch štúdiách boli pacienti najprv liečení 10 % IVIG a potom, v ďalšej fáze, prechádzali na 20 % SCIG.

Na základe skutočných minimálnych koncentrácií IgG u účastníkov liečených SCIG 1× týždenne výskumníci pomocou výpočtových metód odhadli plochu pod krivkou sérovej koncentrácie IgG (AUC_tp). Reálnu hodnotu AUC vypočítali z vykonaných opakovaných meraní sérových koncentrácií IgG u účastníkov štúdií. Tieto dve AUC potom vzájomne porovnali a zistili, že sú v podstate ekvivalentné. To znamená, že odhad PK profilu SCIG lieku iba z minimálnej koncentrácie je podobne spoľahlivý ako PK profil zostavený z opakovaných meraní.

Pretože k dispozícii boli aj dáta k 10 % IVIG, zaujímalo výskumníkov aj to, či by sa dal analogicky odhadnúť PK profil z minimálnej hladiny aj pri IVIG. Tu sa však ukázalo, že odhad AUC z minimálnej koncentrácie je asi o 20 % nižší než AUC vypočítaná z opakovaných meraní sérových koncentrácií IgG. Pre i. v. podanie tak tento spôsob odhadu PK pravdepodobne nie je vhodný.

Diskusia a záver

Na záver možno povedať, že ustálené hladiny IgG v sére zostávajú stabilné po týždennej liečbe SCIG u pacientov s PID a umožňujú spoľahlivú predpoveď celkovej expozície (AUCτ) pomocou sérových minimálnych hladín IgG. Tieto zistenia sa zdajú byť zovšeobecniteľné v rámci všetkých konvenčných SCIG. Výsledky práce ukazujú, že meranie ustálenej sérovej minimálnej hladiny IgG je pre hodnotenie PK týždennej liečby SCIG rozumnou a prínosnou alternatívou k sériovému odberu vzoriek PK počas klinického vývoja aj po ňom. Pre pacientov aj výskumníkov ponúka použitie minimálnych hladín IgG v ustálenom stave pre hodnotenie PK veľa výhod vrátane efektívnejšieho vykonávania klinických štúdií prostredníctvom zníženia nákladov na výskum a menších logistických nárokov. Čo je však ešte dôležitejšie, tento postup umožňuje znížiť záťaž pacienta častými odbermi krvi.

(lexi)

Zdroje:
1. Li Z., McCoy B., Engl W., Yel L. Steady-state serum IgG trough levels are adequate for pharmacokinetic assessment in patients with immunodeficiencies receiving subcutaneous immune globulin. J Clin Immunol 2021 Aug; 41 (6): 1331–1338, doi: 10.1007/s10875-021-00990-z.

VV-MEDMAT-88280, jún 2023