Odporúčania na liečbu sekundárnej imunodeficiencie v hematoonkológii

Etiopatogenéza SID

Sekundárna imunodeficiencia je získaná porucha imunity na podklade inej príčiny než vrodenej. Najčastejšie ide o poruchu humorálnej zložky imunity – teda produkcie imunoglobulínov a cytokínov.

Primárnou príčinou SID je u hematoonkologických pacientov základné ochorenie, a najčastejšie sa teda prejavuje pri chorobách postihujúcich populáciu lymfocytov/plazmocytov (chronická lymfatická leukémia [CLL], mnohopočetný myelóm [MM], Waldenströmova makroglobulinémia [MW], akútna leukémia). Pri týchto chorobách je poškodenie zdravých B lymfocytov najväčšie, a tým pádom neprichádza k fyziologickému vývoju na plazmocyty produkujúce imunoglobulíny. Navyše tiež dochádza k deficitu a poruche T lymfocytov aj zložiek komplementovej kaskády.¹ Imunodeficienciu ďalej prehlbuje podanie lymfodeplečnej liečby (fludarabín, bendamustín), imunoterapie cielenej na antigén CD20 (rituximab, obinutuzumab) alebo iné povrchové antigény (daratumumab), ale tiež transplantácia kostnej drene či imunosupresia.

Špecifickým patofyziologickým podkladom vzniku SID pri MM je imunoparéza – teda útlak zdravých polyklonálnych imunoglobulínov patologickým monoklonálnym imunoglobulínom secernovaným bunkami MM. Aj tu dochádza k dysfunkcii T_H lymfocytov a supresii normálnych zdravých B lymfocytov a prekurzorov plazmocytov patologickým klonom.

Terapia CAR-T

Najmodernejším trendom liečby je u pacientov s lymfómami, MM či akútnymi leukémiami liečba CAR-T, keď sú ex vivo manipulované pacientove T lymfocyty upravené pomocou chimérického antigénového receptora (CAR). Genetická manipulácia zvyšuje ich efektivitu, a preto takto upravené CAR-T lymfocyty môžu podstatne účinnejšie redukovať nádorovú masu, ktorá exprimuje na nádorových bunkách cieľový antigén.² Bohužiaľ, napriek nespornej efektivite tejto liečby je zrejmý zásadný zásah do imunitných procesov a je jasne vidieť, že k rekonštitúcii polyklonálnych IgG nad 50 % normy dochádza až zhruba pol roka po podaní CAR-T (pozri obr. 1B).

S tým súvisí aj výskyt infekcií pri tejto liečbe. Na obr. 2 je vidieť, že čím väčší pokles IgG, tým väčšie riziko ťažšej infekčnej komplikácie. Rizikový cut off predstavuje hladina IgG 4 g/l. Najväčšie riziko infekcií sa ukazuje byť v prvom polroku po podaní liečby (pozri obr. 3), keď ešte nedošlo k rekonštitúcii zdravých polyklonálnych IgG, a preto je v tomto čase nutné myslieť na včasnú substitúciu imunoglobulínov ako prevenciu zásadných infekčných komplikácií.

Substitučná terapia

Substitučná liečba – teda podávanie ľudského imunoglobulínu G – je možná buď intravenózne (IVIG), alebo subkutánne (SCIG) (pozri tab. 1). Pri subkutánnom variante máme dve možnosti – buď použiť 20 % SCIG, keď podávame s. c. menšie objemy v častejších intervaloch, alebo facilitovaný SCIG (fSCIG), keď sa podávajú väčšie objemy s. c. (vrátane aplikácie hyaluronidázy pred samotným podaním Ig), ale menej často. Pri subkutánnych formách Ig nie je nutné podávať premedikáciu na rozdiel od IVIG, keď je premedikácia odporučená.³

Tab. 1  Možnosti podania imunoglobulínov G

Indikácie podávania:

1. Pacienti s opakovanými infektmi, t. j. > 3 infektmi vyžadujúcimi antimikrobiálnu terapiu za < 6 mesiacov.
2. Pacienti s ťažkým infektom vyžadujúcim starostlivosť na JIP.
3. Pacienti s hladinou IgG < 4 g/l (tu však zvážiť aktuálny stav a chorobnosť).

Schéma indikácie podania imunoglobulínov

Možnosti podávania imunoglobulínov

Terapeuticky ekvivalentné podanie je nasledujúce: 1× mesačne IVIG alebo 1× týždenne 20 % SCIG alebo 1× mesačne fSCIG.⁴

Subkutánne podanie umožňuje oproti intravenóznej aplikácii udržiavať stabilnejšie sérové koncentrácie IgG vďaka pozvoľnejšiemu vstrebávaniu IgG protilátok do systémovej cirkulácie (pozri obr. 5). Takisto udržuje vyššie koncentrácie IgG v sére v porovnaní s IVIG pri aplikácii rovnakej mesačnej dávky.⁴

Biologická dostupnosť pri facilitovanom SCIG (93 %) je vyššia než pri podaní konvenčného 20 % SCIG (65 – 69 %, podľa druhu preparátu) a blíži sa IVIG. Pri prechode z IVIG na SCIG pri zachovaní aplikovanej dávky imunoglobulínu môže dôjsť až k 17 % nárastu sérovej koncentrácie IgG.⁵

Pri porovnávaní výskytu infekcií bol ročný medián počtu infekcií bez nutnosti hospitalizácie 6 vs. 4 pre IVIG vs. SCIG (p < 0,001). Podľa očakávaní bola vyššia incidencia systémových nežiaducich príhod v skupine s IVIG (p = 0,002), naopak, v skupine SCIG častejšie išlo o reakcie lokálne (35,9 vs. 5,9 %; p = 0,012). Hladiny polyklonálnych IgG však pri porovnaní IVIG a SCIG neboli signifikantne rozdielne (p = 0,413).⁶

 Farmakokinetika pri podávaní imunoglobulínov¹²

Ukončenie liečby

Doposiaľ neboli vydané jasné odporúčania na ukončenie substitučnej terapie imunoglobulínmi. V praxi sa však najčastejšie ukončuje po 1 roku. Eventuálne po polroku plnej liečby s dobrým efektom začneme postupné znižovanie dávok, poprípade ukončíme substitúciu pol roka po poslednom infekte. Ďalej liečbu ukončujeme v prípade normalizácie hladín polyklonálnych IgG alebo pri neprítomnosti infekcií.

Zhrnutie a záver

Sekundárna imunodeficiencia predstavuje veľmi častú komplikáciu hematoonkologických ochorení. Z doposiaľ vykonaných štúdií však jasne vyplýva, že pravidelné kontroly hladín imunoglobulínov s včasným začatím substitučnej terapie vedú k zníženiu počtu infekčných komplikácií, teda aj spotreby antimikrobiálnych liečiv, a tiež k poklesu mortality na infekčné ochorenia.

Význam substitučnej terapie dokladajú početné štúdie.⁷ U pacientov so substitučnou liečbou sa riziko ťažkých infekcií a celkovo infekcií znížilo takmer o polovicu.^{8, 9, 10} V štúdii s chorými s mnohopočetným myelómom boli taktiež skúmané skupiny so substitúciou a bez nej. Pacienti so substitučnou terapiou boli signifikantne menej dní hospitalizovaní, menej dní na antibiotickej terapii a menej trpeli respiračnými infekciami.⁸

Výhodou liečby Ig sú navyše široké možnosti aplikácie a pri s. c. variantoch je možné podanie plne ambulantne, a dokonca aj v domácich podmienkach.

MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň

Literatúra: 
1. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33: 240 – 249.
2. Lysák D. Imunoterapie pomocí CAR-T lymfocytů. Onkologie 2015; 9 (1): 13 – 18.
3. Arumugham VB, Rayi A. Intravenous immunoglobulin (IVIG). StatPearls Publishing, 2023 Jul 3. Dostupné na: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554446
4. Berger M, Rojavin M, Kiessling P, Zenker O. Pharmacokinetics of subcutaneous immunoglobulin and their use in dosing of replacement therapy in patients with primary immunodeficiencies. Clin Immunol 2011; 139 (2): 133 – 141.
5. Jolles S, Bernatowska E, de Gracia J et al. Efficacy and safety of Hizentra^® in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalent switch from intravenous or subcutaneous replacement therapy. Clin Immunol 2011; 141 (1): 90 – 102.
6. Shabaninejad H, Asgharzadeh A, Rezaei N, Rezapoor A. A comparative study of intravenous immunoglobulin and subcutaneous immunoglobulin in adult patients with primary immunodeficiency diseases: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Immunol 2016; 12 (5): 595 – 602.
7. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764 – 772.
8. Debes A, Bauer M, Kremer S. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin Octagam^®: a 10‐year prospective observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 1038 – 1047.
9. Ueda M, Berger M, Gale RP et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Rev 2018; 32: 106 – 115.
10. Vacca A, Melaccio A, Sportelli A et al. Subcutaneous immunoglobulins in patients with multiple myeloma and secondary hypogammaglobulinemia: a randomized trial. Clin Immunol 2019; 191: 110 – 115.
11. Wang Y, Li C, Xia J et al. Humoral immune reconstitution after anti-BCMA CAR T-cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Adv 2021; 5 (23): 5290 – 5299.
12. Jolles S. Hyaluronidase facilitated subcutaneous immunoglobulin in primary immunodeficiency. Immunotargets Ther 2013; 2: 125 – 133.