Přelom v léčbě hypercholesterolemie – inhibitory PCSK9. Co zatím víme o alirokumabu (přípravku Praluent^®)

Súhrn

Dnes již jsou celosvětově (alirokumab byl prvním lékem této skupiny na světě registrovaným americkou lékovou agenturou FDA), tak v Evropě registrována zcela nová hypolipidemika, která se v mnoha směrech odlišují od léků do současnosti podávaných. Přinášejí přitom další významný posun v léčbě poruch tukového metabolizmu i v preventivní kardiologii. Registrovanými přípravky jsou alirokumab, Praluent a evolokumab, přípravek Repatha. Alirokumab je plně humánní monoklonální protilátka proti enzymu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin kexin 9). Enzym PCSK9 hraje významnou roli v metabolizmu LDL-cholesterolu tím, že ovlivňuje odbourávání, a posléze pak i počet a aktivitu LDL-receptorů. Pro každodenní klinickou praxi je podstatné, že se léky této skupiny podávají parenterálně, subkutánní injekcí. V případě Praluentu^® je interval podání jedenkrát za dva týdny. Dávka je potom 75 nebo 150 mg v injekci s obsahem 1 ml. Z klinického hlediska je významné především to, že alirokumab snižuje koncentraci LDL-cholesterolu o 50–60 %, snižuje hladinu lipoproteinu a o 25–30 %, pozitivně ovlivňuje i další složky lipidového metabolizmu a především má velmi pravděpodobně potenciál ke snížení kardiovaskulárního rizika. I když výsledky morbiditně-mortalitních studií jsou očekávány až v příštích letech, první analýzy vyznívají výrazně ve prospěch klinicky významného snižování KV-příhod. Alirokumab (Praluent^®) je možno podávat v monoterapii (zejména u nemocných se statinovou intolerancí), zejména však bude podáván v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (zejména statiny) u nemocných, u kterých se nedaří dosáhnout cílových hodnot.

Klíčová slova:
alirokumab – familiární hypercholesterolemie – hypercholesterolemie – hypolipidemika – Praluent^®

Úvod

Terapie hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP a DLP) je v současné době akceptována jako racionální a obecně akceptovaný přístup v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) podmíněných aterosklerózou. Navzdory obrovskému pokroku v terapii HLP, který je dokumentován například metaanalýzami statinových studií, ale i pozitivními výsledky studie IMPROVE IT, která potvrdila platnost LDL principu a redukci KVO na základě „nestatinového“ snížení LDL-cholesterolu, stále existuje významný počet nemocných, u kterých se KVO projeví, a mnozí na něj umírají. Podíváme-li se na výsledky studie POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias – léčba HLP ileálním by-passem) dokladující regresi aterosklerózy po léčbě LDL-aferézou, nemůžeme přehlédnout, že naším zásadním terapeutickým opatřením v prevenci KVO musí být snaha o maximální snížení LDL-cholesterolu (LDL-C). A protože současná léčba (především statiny, vysokodávkovanými statiny a statiny v kombinaci s ezetimibem), jakkoliv je velmi účinná, nevede u vysokého procenta nemocných s HLP k dosažení cílových hodnot, nelze se divit snaze o vývoj nových ještě účinnějších hypolipidemik. Toto úsilí o přípravu nových hypolipidemik vedlo k přípravě několika skupin léků, z nichž největší perspektivu lze předpokládat u skupiny PCSK9 inhibitorů. V Evropě i v USA jsou již lékovými agenturami registrovány alirokumab Praluent^® společnosti Sanofi, a evolokumab Repatha^® společnosti Amgen. Toto sdělení je zaměřeno na alirokumab a přináší přehled výsledků a prvních zkušeností s tímto přípravkem.

Poznámky k historii objevu PCSK9-inhibitorů

Velmi zajímavá je historie, jak byla skupina inhibitorů PCSK9 objevena. Pozoruhodná je také rychlost, s jakou vývoj probíhal. V roce 2003 byla PCSK9 objevena, v roce 2005 byla prokázána vazba na LDL-R a začátek „klinického“ výzkumu a vývoje je spojen s průkazem nízkých koncentrací cholesterolu a především pak poklesem výskytu KVO u skupiny Američanů, kteří měli defekt v tomto enzymu (2006). Od tohoto nálezu se pak odvíjely snahy jak PCSK9 ovlivnit léčebně. Z několika potenciálních cest postoupila nejdále, nyní již ke klinickému využití, inhibice PCSK9 monoklonálními protilátkami. Jen jako zajímavost uvedu, že první pacient byl MAB proti PCSK9 léčen v roce 2010.

Mechanizmus účinku PCSK9 inhibitorů

PCSK9 inhibitory (nebo monoklonální protilátky) představují skupinu léků, které blokují enzym PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin kexin 9). Tento enzym je zodpovědný za degradaci LDL receptorů (LDL-R) v buňce. Jestliže se podaří PCSK9 zablokovat, LDL-R nejsou odbourány v lyzosomu, mohou recirkulovat na povrch buňky, kde se zvyšuje jejich počet a zvyšuje se odbourávání LDL částic z plazmy. Následný pokles plazmatických koncentrací celkového i LDL-C je pak samozřejmě logickým důsledkem. Mechanizmus účinku alirokumabu je znázorněn na obr. 1 a obr. 2. Alirokumab je plně humánní monoklonální protilátka (MAB) proti PCSK9. Některými autory jsou právě proto léky této skupiny označovány jako protilátky, převažuje však pragmatičtější označení „inhibitory“.

Přehled studií s Praluentem^®

Alirocumab (Praluent^®) byl pochopitelně od počátku vývoje experimentálně testován v rozsáhlém programu studií, který následuje S ohledem na to, že se naše centrum preventivní kardiologie účastnilo celé řady studií, ve kterých byly a jsou ověřovány účinky alirokumabu, uvedu na počátek vlastní zkušenost. Inhibitory PCSK9 nebyly prvními hypolipidemickými léky, které se podávají parenterálně, nicméně musím uvést, že zkušenost s těmito léky byla až překvapivě dobrá (na tomto místě ponechávám trochu stranou subjektivní představu, že pacienti nebudou chtít „kvůli cholesterolu“ aplikovat injekce: opak byl pravdou a za použití aplikátoru jsou pacienti s autoaplikací více než spokojeni). Pacienti tolerují alirokumab (75 mg nebo 150 mg 1krát za dva týdny, subkutánní injekce 1 ml v předplněné stříkačce/aplikátoru – obr. 3) velmi dobře, nežádoucí účinky prakticky nejsou. V bezpečnostní laboratoři, pokud jde o vynikající hypolipidemický účinek, musím slevit ze subjektivního pohledu a odkázat na oficiální publikovaná data, protože studie jsou zaslepené.

Alirokumab a jeho bezpečnost a účinnost byly a jsou ověřovány v rozsáhlém programu ODYSSEY. Praluent^® byl nejdříve ověřován ve studiích na zvířatech, posléze na zdravých dobrovolnících a finálně samozřejmě u indikovaných nemocných.

Nechci čtenáře unavovat podrobným výčtem studií s jejich přesnými výsledky, proto jen pro přehled uvedu, že alirokumab byl ověřován ve studiích:

• u nemocných s familiární hypercholesterolemií (FH), studie Odyssey FH I, FH II a high FH
• u nemocných se statinovou intolerancí, Odyssey Alternative
• v monoterapii, Odyssey mono
• v kombinaci se statiny a ezetimibem, Odyssey Opitions I a II, Odyssey Combo I a II
• v dlouhodobé studii, Odyssey Long Term

V každém případě jsou výsledky až neuvěřitelně konzistentní, samozřejmě, s jistou variabilitou odpovídající studované populaci, ale rozhodně jednoznačné. Koncentrace LDL-C se snižuje o 50 až > 60 %, hladina apoB klesá o 40–50 %, koncentrace nonHDL-C se snižuje o zhruba 50 %. K pozitivním změnám dochází i u parametrů, které nejsou primárním cílem léčby alirokumabem, u HDL-C a triglyceridů.

Při hodnocení výsledků je třeba uvést jednu důležitou metodologickou poznámku. Při interpretaci výsledku je vždy třeba uvést, zda konečnou hodnotu porovnáváme s hodnotou vstupní, nebo se jedná o srovnání placebo vs aktivní léčba na konci studie (častým jevem je totiž vzestup hodnot po placebu, a tím pádem optickému zvýraznění výsledku).

Jiným pohledem na účinnost inhibitorů PCSK9 je zhodnocení procenta nemocných, kteří dosahují cílových hodnot LDL-C. Opět samozřejmě záleží na charakteristice sledované skupiny a také na tom, jakou cílovou hodnotu jsme stanovili na počátku studie. V každém případě ale léčba alirokumabem vedla k výraznému nárůstu nemocných, kteří cíle LDL-C dosáhli. Cílové hodnoty dosahovalo nejčastěji okolo 70 % nemocných (se širším rozmezím od 40 do 80 %). Protože jsou, jak je uvedeno, výsledky studií velmi homogenní, dovolím si pro ilustraci uvést výsledky několika studií (graf 1–3). Graf 1 demonstruje velmi průkazný pokles LDL-C o více než 60 % ve studii Odyssey long term. Pokles LDL-C přitom není závislý na výchozí koncentraci LDL-C. Graf 2 potom ukazuje, že účinek alirokumabu nastupuje velmi rychle, plný účinek je patrný již po několika týdnech léčby. Účinek je potom setrvalý a nedochází k jeho zmenšení v čase. Graf 3 znázorňuje účinek alirokumabu na sekundární sledované lipidové parametry. Významný pokles non-HDL-C by bylo lze očekávat, podobně jako pokles koncentrace apolipoproteinu B. Poněkud překvapivým, ale o to pozitivnějším nálezem je snížení LP(a), který je, jak známo, samostatným rizikovým faktorem pro rozvoj KVO. Hladiny Lp(a) se dosud nedařilo žádným reálně používaným hypolipidemikem ovlivnit. Alirokumabem dosahovaný pokles Lp(a) ve většině studií zhruba o 30 % může mít z preventivně kardiologického hlediska skutečně velký význam. Ten by mohl být ještě více vyjádřen třeba u nemocných s familiární hypercholesterolemií, u kterých bude Praluent^® jistě často indikován. Právě u těchto nemocných se zvýšeným koncentracím Lp(a) připisuje mimořádný nárůst KV-rizika. Bude proto mimořádně zajímavé sledovat klinický odraz snížení tohoto významného rizikového parametru.

Trochu odlišným pohledem na problematiku účinnosti hypolipidemik je dosahování cílových hodnot. I když sám jsem zastáncem principu „čím níže, tím lépe“, alespoň pro LDL-C, nemohu přehlédnout výsledky, které znázorňuje graf 4. Převážná většina nemocných, kteří jsou léčeni alirokumabem přidaným k zavedené hypolipidemické léčbě dosahuje cílových hodnot LDL-C. Přitom je samozřejmě jasné, že do klinického sledování byli zařazeni vysoce rizikoví nemocní, kteří měli již vstupně výrazně zvýšené hodnoty LDL-C a dosažení cílových hodnot bylo standardní léčbou téměř nemožné.

Bezpečnost a tolerance léčby alirokumabem

V současné době je stále trochu podceňovaná otázka tolerance a nežádoucích účinků. Ta se totiž velmi často pojí s tím, jak bude léčba pacienty užívána. A zejména v oblasti preventivní kardiologie (včetně léčby statiny, ale i antihypertenzivy) je kompliance a adherence k léčbě poměrně významným problémem.

Studie alirokumabem prokázaly skutečně mimořádně dobrou toleranci léčby nemocnými. Výskyt nežádoucích účinků je řídký, velmi podrobně byly v tomto směru sledovány skupiny nemocných, u kterých docházelo k velmi výraznému poklesu cholesterolu a ani u nich nebyly hlášeny žádné alarmující signály.

Ovlivnění KV-příhod po PCSK9-inhibitorech?

Všechny výše uvedené účinky na lipidový a lipoproteinový metabolizmus stejně jako dobrá tolerance nemocnými a praktická absence nežádoucích účinků jsou samozřejmě pozitivní. Na druhé straně je nepopiratelným faktem, že hladiny lipidů ovlivňujeme proto, abychom zlepšili prognózu našich nemocných. Mortalitně-morbiditní studie s inhibitory PCSK9 ještě probíhají. Výsledek studie Odyssey outcomes s alirokumabem, která ověří schopnost Praluentu^® ovlivnit KV-morbiditu a mortalitu, bude k dispozici až v letech 2017–2018. Musíme tedy počkat. Na druhé straně nelze přehlédnout pozitivní výsledek analýzy bezpečnostních dat při léčbě alirokumabem, který byl v letošním roce publikován v New England Joural of Medicine. Již roční léčba alirokumabem vedla nejen k pozitivním změnám v lipidovém profilu, ale především k poklesu KV-rizika (KV-příhod) o 54 %! Jakkoliv nelze tento výsledek přeceňovat, nejde opravdu o data z morbiditně-mortalitní studie, je třeba uvést, že výsledky podporují hypotézu, že léčba alirokumabem se ubírá, z hlediska prevence KVO, správným směrem (graf 5).

Pro koho je Praluent?

V současné době jsou inhibitory PCSK9 indikovány především u nemocných s těžkou hyperchoelsterolemií, jejímž typickým představitelem bude především familiární hypercholesterolemie, u nemocných se statinovou intolerancí a u pacientů v nejvyšším KV-riziku, kteří při maximální dostupné léčbě nedosáhnou cílových hodnot.

Podívejme se na tyto skupiny trochu podrobněji.

Familiární hypercholesterolemie (FH) je autosomálně dominantně přenášeným onemocněním. Je považována za receptorovou nemoc. Snadné pochopení molekulárního defektu, který je příčinou FH, nám usnadní obr. 1 a obr. 2. Typické projevy FH ukazuje obr. 4 a obr. 5.

LDL-receptor (LDL-R) je bílkovina, která je umístěna na povrchu buňky a v zásadě „vystupuje“ z buněčné membrány. Má 4 domény, z nichž hlavní z hlediska funkce je doména vazebná. V ní dochází k vazbě LDL částice, při které hraje na straně partikule zásadní roli vazebné místo apolipoproteinu B-100 (apoB-100). LDL-R je vytvářen v endoplazmatickém retikulu, odkud je transportován do Golgiho komplexu a odsud posléze na povrch buňky. Typickou lokalizací LDL-R je oblast potažené jamky (coated pit), v níž dochází k vlastní interakci s LDL částicí. Komplex LDL-R + LDL částice je pak internalizován, zavzat do buňky, dále transportován v „potaženém váčku“ a dále pak dochází, po působení lyzosomů a štěpení, k využití jednotlivých částí. Cholesterol je využit pro potřeby buňky. LDL-R jsou buď recyklovány a putují na povrch buňky, kde nadále standardně fungují, nebo jsou degradovány v lyzosomech. K degradaci LDL-R přispívá výše zmíněný enzym proprotein konvertáza subtilizin/kexin-9 (PCSK-9). Pokud se PCSK-9 naváže na LDL-R, ten je odbourán v lyzosomu a nerecirkuluje na povrch buňky. V důsledku toho pak dochází ke snížení počtu (a tedy i funkčnosti) LDL-R. V důsledku pak dochází k hromadění LDL v plazmě. Elevace LDL-C pak dává vznik aterosklerotickým lézím a je příčinou rozvoje aterosklerózy a KVO.

Nejčastější příčinou FH je chybění/snížení počtu poruch a funkce LDL- receptorů. Druhou možností pro rozvoj FH je defekt apolipoproteinu B (FDB-100). Třetí možností je potom zvýšená funkce enzymu PCSK9. Klinický obraz je u všech poruch obdobný, ne-li totožný.

Jak častá je FH v populaci?

FH jako autozomálně dominantě přenášené onemocnění se samozřejmě vyskytuje ve 2 formách. Homozygotní a heterozygotní. Homozygoté FH jsou raritní a jejich frekvence v obecné populaci je zhruba 1 : 1 000 000 (v současné době některé nové studie uvádějí výskyt vyšší 1 : 200 000), výskyt heterozygotů byl po dlouhá léta uváděn 1 : 500, i toto číslo je však v současné době korigováno a uvádí se častěji 1 : 200. To znamená, že v praxi většina lékařů nepotká homozygota FH, na druhé straně „běžně“ budou v „kartotéce“ praktického lékaře 4–10 pacientů s heterozygotní FH, které je potřeba správně a včas identifikovat a léčit.

Nejzávažnější klinickou manifestací FH je ICHS. V době „před statiny“ byla mortalita nemocných s FH ve věku 20–40 let 100násobně vyšší než u „normální“ populace! ICHS se objevuje u homozygotů již v prvních dekádách a pacienti umírají (pokud nejsou léčeni hypolipidemicky, ale především včasnou revaskularizací a stále častěji též transplantací srdce) do 30 let věku. Jen pro zajímavost bych si dovolil podotknout, že první transplantace srdce byla prof. Barnardem provedena v Kapském Městě právě u nemocného s FH. U heterozygotů je průběh závažnější u mužů, polovina jich umírá na ICHS do 60 let, zatímco žen „pouze“ 15 %. U žen dochází k manifestaci ICHS cca o 9 let dříve než u mužů. K manifestaci ICHS dochází u mužů ve věku 42–46 let, u žen je tomu ve věku 51–52 let. Je zajímavé, že pacienti, zejména homozygoti mají horší prognózu, pokud mají „receptor negativní“ mutaci ve srovnání s nositeli mutace „receptor defektní“. Prognózu zhoršuje především kouření cigaret a někdy hypertenze. Pokud jde o lokalizaci aterosklerotických změn, u FH je častější postižení kmene levé koronární arterie a „triple vesel disease“.

O významu FH, resp. o významu účinné farmakoterapie svědčí fakt, že výše uvedená 100násobně zvýšená mortalita u skupiny nemocných ve věku 20–40 let se dramaticky snížila po zavedení léčby statiny.

Typický laboratorní nález u FH

Typickým laboratorním nálezem při FH je izolované zvýšení hladiny cholesterolu v plazmě při normální nebo jen hraničně zvýšené koncentraci TG. Cholesterol se pohybuje u dospělých heterozygotů v průměrných hodnotách 7–10mmol/l, výjimkou však není ani nález cholesterolu 15mmol/l nebo vyšší! Hladiny choelsterolu u homozygotů se obvykle pohybují v rozmezí 15–30mmol/l.

Diagnostická kritéria FH

Pro diagnostiku FH bylo vytvořeno několik skórovacích systémů. Známý je systém ze Spojeného Království: Simon Broom a kritéria MEDPED z USA. Podle našeho názoru nejpropracovanější kritéria představují tzv „Dutch Lipid Clinic Network“ kritéria.

I když kritéria jsou důležitá a z hlediska exaktní diagnostiky ve specializované poradně nezbytná, pro vyhledávání nemocných v každodenní praxi považuji za velmi důležité zásadní ocenění zásadních lipidových kritérií.

Určitě si zaslouží komplexnější vyšetření každý nemocný s celkovým cholesterolem nad 7,5 (určitě 8) mmol/l nebo LDL-C nad 5,5 (určitě 6) mmol/l. Je to obrovské zjednodušení, které si jistě zaslouží kritiku (které se vůbec nebudu bránit, je oprávněná). Na druhé straně, pokud by se všichni nemocní s TC nad 8mmol/l či LDL-C nad 6mmol/l dostali do péče specializované „lipidové ambulance či kliniky“, myslím, že by bylo ve vyhledávání FH z poloviny vyhráno. Rodinní příslušníci, kteří třeba nedosahují těchto hodnot, by byli tak jako tak posléze pozváni k vyšetření, stejně jako děti a adolescenti.

Statinová intolerance

Za intoleranci statinů v užším slova smyslu považujeme přítomnost svalových obtíží nebo dalších nežádoucích příznaků (nebo laboratorních abnormalit) spojených s terapií statiny, které vedou k jejímu vysazení nebo znemožňují titraci léčby k dávce dostatečné k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu V širším smyslu se jedná o více možných nežádoucích účinků – diabetogenní riziko, obavy z demence apod.

O diagnostice, výpočtech KV-rizika a identifikaci nejrizikovějších nemocných je asi zbytečné se široce rozepisovat.

Závěr

V oblasti prevence KV-onemocnění hraje léčba hyperlipoproteinemií zásadní roli. Nová skupina hypolipidemik, která právě vstupuje do klinického používání, tzv. inhibitory PCSK9, mají podle výsledků výzkumu i dosud provedených studií velkou budoucnost. V předloženém sdělení jsou shrnuty některé základní poznatky o alirokumabu, který byl jako Praluent^® schválen ke klinickému užívání v EU, samozřejmě včetně České republiky. Zatím je možno uvést schválení alirokumabu Evropskou lékovou agenturou. Podle té je Praluent^® schválen pro dospělé nemocné s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární i nefamiliární) nebo se smíšenou DLP jako přidání k dietě:

• v kombinaci se statiny nebo statiny a dalšími hypolipidemiky u nemocných, kteří nedosahují cíle LDL-C při maximální tolerované dávce statinu nebo
• v monoterapii či v kombinaci s další hypolipidemickou terapií u nemocných, kteří netolerují statiny, nebo jsou u nich statiny kontraindikovány

Lucie Votavová

votavova@interna-cz.eu

ScreenProFH, z.s.

www.screenprofh.com

Doručeno do redakce 13. 1. 2016

Přijato po recenzi 29. 1. 2016