Hypolipidemická liečba a mikrovaskulárne komplikácie diabetu

Súhrn

Diabetes mellitus (DM) je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja mikro- a makrovaskulárnych komplikácií. Jedným z faktorov, ktoré sa môžu podieľať na vzniku a progresii mikrovaskulárneho postihnutia, je aj dyslipidémia. Kým vplyv dyslipid­émie a jej liečba na kardiovaskulárne riziko u pacientov sú dobre známe, efekt hypolipidemickej liečby na mikrovaskulárne komplikácie taký jasný nie je. Aj keď niektoré štúdie naznačujú možný vplyv statínov na niektoré mikrovaskulárne komplikácie, tieto dáta sú často protirečivé a pozitívny vplyv statínov na mikrovaskulárne komplikácie nebol preukázaný. Na druhú stranu výsledky klinických štúdií ukazujú nádejný vplyv fibrátov na ovplyvnenie progresie mikrovaskulárnych komplikácií diabetu. V štúdiách FIELD a ACCORD viedla liečba fenofibrátom k spomaleniu progresie diabetickej retinopatie a v štúdii FIELD aj významne poklesla nutnosť laserového ošetrenia sietnice a poklesol počet netraumatických amputácií dolných končatín. Tento pozitívny vplyv je pravdepodobne spôsobený nielen hypolipidemickým, ale aj inými pleiotropnými efektami takejto liečby. Práca uvádza prehľad poznatkov o vplyve hypolipidemickej liečby na ovplyvnenie jednotlivých mikrovaskulárnych komplikácii diabetu.

Klíčová slova:

diabetes – fenofibrát – mikrovaskulárne komplikácie

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja mikro a makrovaskulárnych komplikácií. Mikrovaskulárne komplikácie spojené s DM, hlavne retinopatia, nefropatia a neuro­patia vedú k zhoršeniu kvality života pacientov a k ich zvýšenej mortalite [1,2]. Intenzívna kontrola glyk­émie je spojená s poklesom mikrovaskulárnych komplikácií, jej vplyv na makrovaskulárne riziko je menej zjavný [3–5]. Na druhú stranu sú kardiovaskulárne ochorenia hlavnou príčinou smrti u pacientov s DM, čo sa odráža v nutnosti komplexného terapeutického prístupu k liečbe pacientov s DM, vrátane hypo­lipidemickej liečby.

Lipidy a riziko mikrovaskulárnych komplikácií

Dominantným etiologickým faktorom rozvoja mikrovasku­lárnych komplikácií je chronická hyperglykémia, avšak úlohu môžu zohrávať aj iné mechanizmy a faktory, vrátane dyslipid­émie. Mikro- aj makrovaskulárne komplikácie môžu zdieľať spoločné kauzálne mechanizmy, pričom dôležitú úlohu zohráva akumulácia konečných produktov pokročilej glykácie (Advanced Glycation Endproducts – AGEs), zápalový proces a oxidatívny stres [6]. Viacero epidemiologických štúdií pre­ukázalo vzťah medzi jednotlivými lipidovými komponentami a mikrovaskulárnymi komplikáciami u pacientov s DM 1. aj 2. typu (DM1T, DM2T), avšak tieto údaje nie sú konzistentné [7]. Asociácia medzi pomerom triacylglycerolov (TAG) a HDL-cholesterolom (HDL-C) so zvýšeným rizikom rozvoja diabetickej reti­nopatie alebo nefropatie, nezávislá na iných relevantných faktoroch, bola zaznamenaná v talianskej štúdii s takmer 1 000 pacientami s DM2T [8]. V štúdii ADVANCE bola znížená hladina HDL-C prognostickým faktorom pre novovzniknutú albuminúriu, vzťah k diabetickej retinopatii však zaznamenaný nebol [9]. Veľká globálna case-control štúdia REALIST s 2 535 diabetikmi 2. typu a 3 683 kontrolami ukázala signifikantnú nezávislú asociáciu zvýšených hladín (TAG) a nízkeho HDL-C s diabetickým ochorením obličiek, zďaleka menej významná (nesignifikantná po adjustácii na ďalšie rizikové faktory) bola asociácia s diabetickou retinopatiou [10]. Hladina TAG bola prediktívnym faktorom pre rozvoj a progresiu obličkových a očných komplikácií aj u pacientov s DM1T [11]. V DCCT štúdii (The Diabetes Control and Complications Trial) u diabetikov 1. typu boli zvýšené hladiny TAG a znížené HDL-C asociované so závažnosťou retinopatie a vzťah k retinopatii bol prítomný, aj keď len u mužov, aj pre LDL-cholesterol (LDL-C) a apolipoproteín B (apoB) [12]. Vplyv zvýšených hladín cholesterolu na vznik a progresiu diabetickej nefropatie bol preukázaný v experimentálnych aj klinických štúdiách [13]. Zvýšenie celkového cholesterolu o 1 mmol/l bolo spojené s až o 40 % zvýšeným rizikom rozvoja abnormálne zvýšenej exkrécie albumínu močom [14]. Celkový a LDL-C boli prediktormi dysfunkcie veľkých nervových vlákien v prospektívnom sledovaní u 1 407 diabetikov 1 typu [15], zaznamenaná bola tiež nezávislá asociácia diabetickej neuropatie so zvýšenými hladinami TAG alebo nízkym HDL-C [16].

Hypolipidemická liečba a riziko mikrovaskulárnych komplikácií

Kým vplyv dyslipidémie a riziko redukujúci efekt liečby statínmi na kardiovaskulárne riziko u pacientov s DM je dobre známy [5,17,18], efekt hypolipidemickej liečby na mikrovaskulárne komplikácie taký jasný nie je. Podľa súčasných odborných odporúčaní je u diabetikov podobne ako aj u nediabetikov primárnym cieľom liečby LDL-C a liekom prvej voľbu sú statíny [5], pri liečbe u diabetikov častej aterogénnej dyslipidémie má svoje miesto aj použitie fibrátov [19,20] a často je nutné použiť aj kombinovanú liečbu s využitím ďalších hypolipidemík pri znižovaní reziduálneho rizika.

Diabetická retinopatia

Efekt statínov na diabetickú retinopatiu sledovalo niekoľko observačných a klinických štúdií, avšak s rôznym výsledkom, a preto ho nemožno hodnotiť jednoznačne. Údaje z dánskeho pacientskeho registra ukázali o 40 % nižšiu incidenciu diabetickej retinopatie u tých pacientov, ktorí boli liečení statínom ešte pred diagnózou DM (HR 0,60; 95% CI: 0,54–0,66), v porovnaní s tými, ktorí liečení neboli [21]. Do úvahy však treba brať limity tejto observačnej štúdie, a to hlavne chýbajúce informácie o dôležitých prediktoroch mikrovaskulárnych komplikácií, ako sú hladiny HbA_1c alebo tlaku krvi. Aj keď niektoré malé statínové štúdie naznačovali benefit pre riziko makulárneho edému a exudátov [22], väčšie statínové štúdie takýto benefit nepotvrdili. V Heart Protection Study sledujúcej takmer 6 000 pacientov s DM nezaznamenali signifikantné rozdiely v nutnosti laserovej terapie pre retinopatiu (1,4 % simvastatín vs 1,2 % placebo) [23], štúdia CARDS s atorvastatínom síce naznačila trend zníženia nutnosti takejto terapie, avšak liečba atorvastatínom nepriniesla signifikantný benefit na pro­gresiu diabetickej retinopatie [18].

Na rozdiel od statínových štúdií liečba fenofibrátom sa zdá prínosnou pre ovplyvnenie diabetickej retinopatie. Liečba fenofibrátom v štúdii FIELD [24] viedla k 31% zníženiu nutnosti prvej laserovej intervencie pre akúkoľvek retinopatiu (HR 0,69; 95% CI: 0,56–0,84) a 30% redukcii pre proliferatívnu retinopatiu, pričom redukcia absolútneho rizika bola väčšia pre pacientov s preexistujúcou retinopatiou (Number needed to treat – NNT) 17 vs 90 u pacientov bez pre-existujúcej retinopatie. U pacientov s preexistujúcou retinopatiou malo taktiež signifikantne menej pacientov liečených fenofibrátom progresiu retinopatie (3,1 % vs 14,6 % v placebovej skupine). Pozitívny vplyv fenofibrátu na ovplyvnenie progresie diabetickej retinopatie ukázala v podskupine 2 856 subjektov zo štúdie ACCORD aj ACCORD-EYE štúdia [25]. Pridanie fenofibrátu k liečbe statínom viedlo po 4 rokoch k impresívnemu 40% poklesu progresie diabetickej retinopatie (6,5 % výskyt v skupine s fenofibrátom vs 10,2 % v placebovej skupine, adjustované OR 0,60; 95% CI: 0,42–0,87; p = 0,006). Na tomto efekte sa pravdepodobne podieľajú aj iné ako lipidové vlastnosti fenofibrátu, pravdepodobne protizápalový, antioxidačný, antiangiogénny a antiapoptotický účinok a výsledky fenofibrátových štúdií viedli v Austrálii k schváleniu podávania fenofibrátu v indikácii zníženia progresie existujúcej diabetickej retinopatie [26].

Diabetické ochorenie obličiek

Vzhľadom na a priori veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko u diabetikov s diabetickým ochorením obličiek je u týchto pacientov na dosiahnutie cieľových hladín LDL-C takmer vždy nutná hypolipidemická liečba. Vplyv statínov na obličkové funkcie u diabetikov sledovalo viacero štúdií, avšak výsledky nie sú konzistentné. V observačnej štúdii v rámci dánskeho pacientskeho registra nebola liečba statínom spojená s ovplyvnením rizika diabetickej nefropatie [21]. Na druhú stranu liečba atorvastatínom v štúdii CARDS viedla u pacientov s DM k redukcii progresívneho poklesu odhadovanej glomerulárnej filtrácie, neviedla ale k ovplyvneniu vzniku albuminúrie [27]. V kontraste s tým nebola glomerulárna filtrácia oplyvnená v recentných statínových metaanalýzach hodnotiacich vplyv na chronické ochorenie obličiek u diabetikov, obe tieto práce preukázali signifikantné zníženie albuminúrie [28,29]. Hlavným dôvodom užívania statínov u pacientov s DM je však jednoznačne redukcia kardiovaskulárneho rizika.

Výsledky oboch veľkých klinických štúdií u pacientov s DM2T s fenofibrátom ukázali, že monoterapia fenofibrátom v štúdii FIELD viedla k signifikantnému relatívnemu nárastu regresie albuminúrie o 15 % a k poklesu progresie albuminúrie o 14 % [30], pridanie fenofibrátu k statínu v štúdii ACCORD viedlo k zníženiu incidencie mikroalbuminúrie (38,2 % vs 41,6 % v placebo skupine, p = 0,01) aj makroalbuminúrie (10,5 % vs 12,3 %, p = 0,04) [31]. V oboch štúdiách došlo v fenofibrátovej skupine k reverzibilnému vzostupu kreatinínu v sére a k zníženiu vypočítanej glomerulárnej filtrácie, zdá sa však, že nejde o skutočné zhoršenie a fenofibrátom spôsobené zvýšenie sérového kreatinínu nie je odrazom skutočného zhoršenia renálnych funkcií [32]. Jun et al ukázali vo svojej neskoršej metaanalýze, že liečba fenofibrátom vedie u pacientov s DM2T k 14% redukcii rizika progresie albuminúrie (RR 0,86; 95% CI: 0,76–0,98) a k 19% zvýšeniu pravdepodobnosti regresie albumin­úrie [32].

Diabetická neuropatia

V už niekoľkokrát spomínanej observačnej štúdii v rámci dánskeho pacientskeho registra bola liečba statínom spojená so znížením diabetickej neuropatie (HR 0,66; 95% CI: 0,57–0,75) [21]. Menšia Fremantle Diabetes Study u 531 diabetikov 2. typu preukázala signifikantný pokles výskytu neuropatie o 35 % pri liečbe statínom a o 48 % pri liečbe fibrátom [33]. Dáta pre posúdenie efektu liečby statínom na riziko rozvoja diabetickej neuropatie sú však pre akékoľvek závery nedostatočné.

V štúdii FIELD bolo u pacientov liečených fenofibrátom riziko prvých netraumatických amputácií dolných končatín znížené o 36 % (45 vs 70 amputácii v placebo skupine; HR 0,64; 95% CI: 0,44–0,94; p = 0,02) a u nízkych amputácií bez známeho makrovaskulárneho postihnutia bolo riziko znížené o 47 % (18 vs 34 amputácií v placebovej skupine; HR 0,53; 95% CI: 0,30–0,94; p = 0,027) [34].

Záver

Mikrovaskulárne komplikácie predstavujú závažný medicínsky problém spojený u diabetikov s vysokou morbiditou. Jedným z faktorov, ktoré sa môžu podieľať na rozvoji mikrovaskulárnych komplikácií, je okrem hyperglykémie aj dyslipidémia. Vplyv hypolipidemickej liečby na kardiovaskulárne riziko je všeobecne známy, jej vplyv na mikrovaskulárne riziko tak jednoznačný nie je. Efekt liečby statínmi na toto riziko je aj vzhľadom na nedostatok dát z veľkých klinických štúdií nejasný a realizácia placebom kontrolovaných štúdií u diabetikov sledujúcich vplyv statínov na mikrovaskulárne riziko je z etického hľadiska nepravdepodobná. Do úvahy tak pripadajú iné typy štúdií, ako napríklad genetické štúdie, na výsledky ktorých si však budeme musieť počkať. Naopak sledovania z veľkých feno­fibrátových klinických štúdií priniesli povzbudzujúce dáta ohľadom možného ovplyvnenia diabetických mikrovaskulárnych komplikácií. Štúdia FIELD priniesla u pacientov s DM2T poznatky o benefite liečby fenofibrátom na oplyvnenie diabetickej retinopatie, albuminúrie a rizika netraumatických amputácií. Konzistentné s týmto je zistenie zo štúdie ACCORD ukazujúce zníženie progresie retinopatie a albuminúrie pomocou liečby fenofibrátom. Efekt fenofibrátu sa zdá byť nezávislým od jeho efektu na hladiny lidipov [35]. Tieto výsledky naznačujú potenciál fenofibrátu v manažmente reziduálneho mikrovaskulárneho rizika u pacientov s DM2T.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 1. 4. 2019

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi/Accepted 30. 4. 2019

doc. MUDr. Branislav Vohnout, PhD.

branislav.vohnout@szu.sk

www.szu.sk