Nový způsob podávání alirokumabu: 300 mg každé 4 týdny

Súhrn

Inhibitor proprotein konvertázy subtilizin kexin typu 9 (PCSK9i) alirokumab se dosud používal v léčbě jako 75mg či 150mg subkutánní injekce, podávaná každé 2 týdny. Nově máme k dispozici i možnost podávat alirokumab ve formě jedné 300mg injekce každé 4 týdny. Tento způsob léčby je podporován klinickými studiemi, které hodnotily farmakodynamický profil, účinnost a bezpečnost a také technické aspekty nově vyvinutého autoinjekčního pera. V článku je shrnuta dostupná evidence podporující léčbu alirokumabem 300 mg 1krát za 4 týdny.

Klíčová slova:

alirokumab – dávkování – proprotein konvertáza subtilizin kexin typu 9 (PCSK9)

Úvod

Inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin typu 9 (PCSK9i) v poslední době nalezly pevné místo mezi hypolipidemiky a prokázaly svoji účinnost v prevenci aterosklerózy. Výrazný pokles hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C) a dalších aterogenních lipoproteinů vlivem PCSK9i (evolokumab a alirokumab) je prokazatelně spojen se zlepšením prognózy a se snížením rizika kardiovaskulární příhody, jak ukázala studie FOURIER u nemocných s chronickými formami aterosklerózy [1] a studie ODYSSEY-OUTCOMES u pacientů s akutním koronárním syndromem [2]. Ve většině klinických studií 2. a 3. fáze byly PCSK9i podávány formou subkutánních injekcí v intervalu 2 týdnů, protože toto dávkovací schéma se zdálo být nejvýhodnější. Nicméně také na základě nových klinických studií byla nedávno uvedena na trh nová léková forma alirokumabu, a to 300 mg k podkožnímu podání jen 1krát za měsíc.

Nové farmakodynamické údaje

V iniciálních fázích testování alirokumabu byly porovnávány různé dávky a dávkovací schémata a na základě těchto výsledků byla vybrána dávka 75 mg nebo 150 mg podávaná každé 2 týdny, jako optimální způsob léčby alirokumabem; ale i v těchto studiích byl alirokumab podávaný 300 mg 1krát za 4 týdny účinnou alternativou [3,4]. V posledních letech se objevily nové práce podporující toto doposud v klinice nepoužívané dávkovací schéma.

Nedávno byla publikovaná farmakokinetická a farmakodynamická klinická studie, která byla provedena u 31 zdravých Číňanů s hladinou LDL-C > 100 mg/dl (2,6 mmol/l) [5]. Účastníci studie byli randomizováni k podání 1 dávky alirokumabu 75 mg, 150 mg či 300 mg nebo dostali placebo. Po všech dávkách alirokumabu klesla hladina volné PCSK9 k nule, přičemž blízko nulovým hodnotám zůstala i 11 dnů od podání 75 mg, resp. 15 dnů od podání 150 mg a 29 dnů od aplikace 300 mg alirokumabu (graf 1). Maximálního snížení LDL-C bylo po dávce 75 mg alirokumabu dosaženo 8. den (redukce o 55,3 %), po dávce 150 mg 15. den (redukce o 63,7 %) a po dávce 300 mg alirokumabu byla nejnižší hodnota LDL-C po 22 dnech od podání (redukce o 73,7 %), graf 2.

V této studii se objevila pouze jediná lehká reakce v místě vpichu po aplikaci 300 mg alirokumabu a nebyly zaznamenány žádné závažnější nežádoucí účinky.

Farmakodynamická data tedy jednoznačně podporují podání alirokumabu v dávce 300 mg každé 4 týdny.

Studie ODYSSEY CHOICE I

Hypolipidemické účinky alirokumabu podávaného v dávce 300 mg 1krát měsíčně byly testovány v klinické studii ODYSSEY CHOICE I [6,7]. Jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii, do níž bylo zařazeno více než 800 nemocných, u kterých zůstávala hladina LDL-C > 1,8 mmol/l (při velmi vysokém kardiovaskulárním riziku) nebo > 2,6 mmol/l (střední nebo vysoké riziko). Většina nemocných byla léčena maximální tolerovanou dávkou statinu. Nemocní byli randomizováni k podávání placeba, alirokumabu 75 mg každé 2 týdny nebo 300 mg každé 4 týdny; po 12 týdnech léčby při nedosažení cílové hodnoty LDL-C byla možná úprava léčby alirokumabem na dávku 150 mg každé 2 týdny. Ve studii byly 2 primární cílové ukazatele – jednak změna hladiny LDL-C po 24 týdnech léčby, jednak průměrná hladina LDL-C v týdnech 21–24 (schéma). V této práci byla zvlášť hodnocena podskupina nemocných léčených statinem, a zvlášť jedinci bez statinové léčby. V podskupině bez statinu došlo účinkem alirokumabu 300 mg 1krát/4 týdny k poklesu LDL-C po 24 týdnech o 52,4 % ve srovnání s placebem (p < 0,0001) a průměrná hodnota LDL-C v týdnech 21–24 byla nižší o 55,2 % (p < 0,0001), graf 3. V podskupině jedinců užívajících maximální tolerovanou dávku statinu snížil alirokumab v dávce 300 mg 1krát/4 týdny LDL-C po 24 týdnech o 58,7 % ve srovnání s placebem (p < 0,0001) a průměrnou hodnotu LDL-C v týdnech 21–24 dokonce o 65,0 % (p < 0,0001), graf 4. U nemocných, kteří vyžadovali úpravu léčby podle protokolu, byla po 12 týdnech výrazně vyšší hladina LDL-C v obou skupinách s alirokumabem; zatímco u jedinců dosud léčených 75 mg každé 2 týdny zvýšení dávky na 150 mg každé 2 týdny vedlo k výraznému poklesu LDL-C, v podskupině s 300 mg alirokumabu každé 4 týdny stejná úprava léčby (změna na 150 mg každé 2 týdny) ovlivnila LDL-C méně (graf 5).

Ve studii ODYSSEY CHOICE I nebyl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků po podání alirokumabu v dávce 300 mg s jedinou výjimkou, a tou bylo více reakcí v místě vpichu po dávce 300 mg alirokumabu nejen ve srovnání s placebem, ale i ve srovnání s předchozími zkušenostmi. Vysvětlením je skutečnost, že alirokumab 300 mg byl ve studii ODYSSEY CHOCE I podáván ve formě dvou 150mg injekcí; po přepočítání reakcí v místě vpichu na počet aplikovaných injekcí byl výskyt podobný jako v předchozích studiích.

Studie ODYSSEY CHOCE I tedy prokázala bezpečnost a výrazné hypolipidemické účinky alirokumabu podávaného v dávce 300 mg 1krát za 4 týdny, a také tato práce tedy podporuje nové dávkovací schéma [6,7].

Studie SYDNEY

Jak bylo uvedeno výše, ve studii ODYSSEY CHOCE I byl alirokumab 300 mg podáván formou dvou 150mg injekcí. Nedávno však bylo vyvinuto nové injekční pero Sydney, které umožňuje podání 300 mg alirokumabu (2 ml) v 1 injekci za dobu kratší než 20 sekund. Technické aspekty autoinjekčního pera Sydney byly testovány ve stejně pojmenované randomizované otevřené studii (studie SYDNEY) u nemocných s hypercholesterolemií (N = 69) [8]. Ti byli randomizováni k podání 300 mg alirokumabu cestou dvou 150mg injekcí nebo s použitím pera Sydney k aplikaci jedné 300mg injekce. Po 4 týdnech byli dále všichni pacienti léčeni s použitím pera Sydney. Průměrné hladiny volné a celkové PCSK9 byly srovnatelné po aplikaci 1krát 300 mg nebo 2krát 150 mg alirokumabu (graf 6). Studie SYDNEY ukázala, že alirokumab 300 mg podaný v jedné 2ml injekci výrazně snížil hladinu LDL-C (o 66,2 %) bez technických komplikací či technických nedostatků. Alirokumab 300 mg 1krát za 4 týdny v 1 injekci byl dobře tolerován bez nových nežádoucích příznaků ve srovnání s dnes běžnými 1ml injekčními pery. Účastníci studie také vyplňovali dotazníky o zkušenostech s aplikací pomocí injekčního pera Sydney. Většina shledala použití pera jako „velmi jednoduché“ s průměrným skóre ≥ 9,8 na stupnici 1 až 10 a současně většina byla s aplikací „velmi spokojena“ s průměrným skóre ≥ 9,7 na stupnici 1 až 10.

Studie SYDNEY tedy ukázala, že aplikace 300 mg alirokumabu formou 1 injekce s použitím 2ml autoinjekčního pera Sydney je bezpečná a uživatelsky přívětivá [8].

Závěr

Dostupná evidence naznačuje, že podávání 300 mg alirokumabu 1krát za 4 týdny představuje novou alternativu léčby PCSK9i, která může být výhodná zvláště u nemocných, u nichž je požadováno snížení LDL-C o více než 60 %.

Podpořeno grantem MZ ČR – RVO (NNH, 0023884) IG 150501

prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D.

petr.ostadal@homolka.cz

www.homolka.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 19. 4. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 21. 5. 2021