Imunotrombóza, koagulopatie, plicní embolie a její diagnostika u COVID-19

Súhrn

Onemocnění COVID-19 je asociováno s vysokým rizikem vzniku trombóz a plicní embolie (PE), které zhoršují již tak signifikantní morbiditu a mortalitu u těchto pacientů. Na prokoagulačním stavu navozeném virem se zřejmě podílí více mechanizmů, mezi které patří dysregulace, nadměrná aktivace a narušení funkcí koagulační kaskády a fibrinolytického systému, trombocytů, endotelií, a také dysregulace a nadměrná aktivace některých složek imunitního systému, které hemostázu mohou ovlivnit. Výsledkem je koagulopatie asociovaná s COVID-19 (CAC – COVID Associated Coagulopathy) na podkladě imunotrombotických faktorů. Přehledový článek také diskutuje diagnostické možnosti PE u COVID-19 včetně D-dimerů, CT-angiografie plicnice a nukleárních metod.

Klíčová slova:

koagulopatie – COVID-19 – plicní embolie – imunotrombóza

Úvod

Onemocnění COVID-19 (z anglického spojení COronaVIrus Disease 2019) způsobené koronavirem SARS-CoV-2 (z anglického Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus 2) se v posledních třech letech stala jednou z nejvýznamnějších infekčních nemocí posledních dekád [1], která dosáhla pandemických rozměrů se signifikantní mortalitou a morbiditou.

Klinické spektrum projevů infekce COVID-19 je značně široké: od asymptomatických případů po těžké průběhy, nezřídka končících i úmrtím pacientů. SARS-CoV-2 je schopen způsobit závažné poškození různých orgánů, nejčastěji plic, ale i kardiovaskulárního systému [2], ledvin a centrálního i periferního nervového systému [3].

Těžký průběh onemocnění je většinou charakterizován výraznou aktivací a dysregulací imunitního systému [4,5] s nadprodukcí některých cytokinů (ta je někdy označována jako cytokinová bouře [6]). To může dále komplikovat stav pacientů a podílet se na rozvoji nejtěžších stavů [7] (asi 5 % pacientů), jako je syndrom akutní dechové tísně (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome), septický šok nebo multiorgánové selhání [1].

Vedle dysregulace imunitní odpovědi, kterou je SARS-CoV-2 zřejmě schopen vyvolat různými mechanizmy na více úrovních [8], je onemocnění provázeno výrazným rizikem trombotických komplikací, zejména v podobě plicní embolizace (PE). Ty dále komplikují průběh zejména u těžších případů COVID-19, přičemž se vyskytují ve vyšší míře než u jiných infekcí, jako je například chřipka [9].

SARS-CoV-2 je sám schopen navodit změny v rovnováze složek koagulačního systému, a tak se podílet na vyšším riziku vzniku trombóz. Velmi pravděpodobně se na patogenezi trombóz u COVID-19 podílí i aktivace a dysregulace imunitní odpovědi způsobené virem, která podporuje prokoagulační prostředí při virové infekci.

Vyšší riziko trombotických komplikací včetně PE klade větší nároky na diagnostické postupy a metody v rámci onemocnění COVID-19, při němž se například příznaky plicního onemocnění mohou krýt s příznaky plicní embolie, a ta nemusí být snadno rozpoznatelná.

Imunotrombóza a koagulopatie asociovaná s onemocněním COVID-19

Imunitní systém a imunitní odpověď jsou fyziologicky propojeny s dalšími systémy, jako je koagulační kaskáda, trombocyty a endoteliální buňky, jejichž cíle jsou rovněž protektivní. Nadměrná aktivace nebo dysregulace imunitní reakce může vést k aktivaci a dysregulaci i těchto mechanizmů a systému, což může přispívat k vytvoření výrazně prokoagulačního prostředí. Tento vztah je charakterizován termínem imunotrombóza (immuno-thrombosis) nebo tromboinflamace (thrombo- inflammation) [10], přičemž jeho předpokládaným „fyziologickým“ účelem je zřejmě mechanicky bránit dalšímu šíření infekce hematogenní cestou.

K imunotrombóze dochází i při infekci COVID-19 [11]. Na jejím vzniku se podílí řada faktorů včetně dysbalance v aktivaci koagulačních, antikoagulačních a fibrinolytických faktorů [12], hyperaktivace a případné narušení funkcí různých buněčných typů imunitního systému [10] a cytokinů včetně interferonů, komplementu, dále endotelií [13,14] a krevních destiček [15–17]. Vliv mají zřejmě i mechanické faktory při edému vznikajícím při zánětu, při kterém může dojít ke kompresi malých cév s hypoxií a s poškozením cévní stěny s porušením endoteliální výstelky cév, jež je rovněž významným protrombogenním faktorem.

Pro změny v koagulačním systému (často rovněž asociované s dysregulovanou imunitní reakcí) u COVID-19 bývá používán termín CAC –koagulopatie asociovaná s COVID (COVID Associated Coagulopathy) [18].

Trombogeneze se může odehrávat na mikrovaskulární i makrovaskulární úrovni s rizikem vzniku embolizačních komplikací – plicní embolie, nicméně tromby mohou vznikat přímo in situ v plicních cévách zřejmě bez nutnosti embolizace [9,19].

Koagulační vs fibrinolytický systém a imunotrombóza u COVID-19

Zpočátku bylo popisováno, že těžší formy COVID-19 vykazují známky diseminované intravaskulární koagulace (DIC – Disseminated Intravascular Coagulation) nicméně s unikátním fenotypem, který směřuje více k tvorbě trombů než ke krvácení [18]. CAC se však odlišuje a charakterizována je zejména hyperkoagulací [20] a následnými trombotickými komplikacemi. U obou dochází ke zvýšení množství D-dimerů (produktů fibrinolýzy), nicméně hladina fibrinogenu u CAC stoupá, kdežto fibrinolýza je omezená, přičemž u DIC je tomu naopak. U CAC je počet trombocytů normální, či se může snižovat, a PT (Prothrombin Time) a APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) jsou rovněž normální či se můžou prodlužovat. U DIC tyto parametry klesají [18].

U pacientů s těžším průběhem COVID-19 dochází k nárůstu koncentrace D-dimerů (3- až 40násobně ve srovnání s normou) a je vyšší než u běžných pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče [21] a i u těžkých pneumonií, které nejsou způsobeny onemocněním COVID [22].

COVID-19 ovlivňuje přirozené antikoagulační mechanizmy. Při infekci COVID-19 se zvyšuje hladina inhibitoru proteinu C, který inhibuje nejen protein C, ale i trombin a další enzymy, které jsou stimulované heparinem, čímž se snižuje antikoagulační schopnost séra. Na omezení antikoagulačních mechanizmů se též podílejí neutrofily produkující neutrofilovou elastázu a myeloperoxidázu, které inaktivují trombomodulin a TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), čímž je dále potlačena antikoagulační schopnost séra a rovnováha je posunuta k protrombotickému stavu.

Trombogeneze je u infekce SARS-CoV-2 podpořena i zhoršením až potlačením fibrinolýzy [18]. Na tom se podstatným způsobem podílí nadprodukce PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor- 1) aktivovanými endoteliálními buňkami a trombocyty, který inhibuje tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA – tissue Plasminogen Activator). Dále byly zjištěny zvýšené hladiny dalších působků potlačujících fibrinolýzu, jako je TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor). Tvorba PAI-1 může být navíc potencována zvýšenými hladinami angiotenzinu II, které jsou (minimálně částečně) důsledkem vazby viru na angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), což vede k jeho internalizaci se sekundárním zvýšením hladiny angiotenzinu II (viz dále).

I když je hladina tPA a urokinázy (které jsou odpovědné za fibrinolýzu) u COVID-19 rovněž zvýšená, tak vysoké hladiny jejích inhibitorů, a to zejména PAI-1 převáží rovnováhu s následným omezením fibrinolýzy. Nicméně i tak dochází ke zvýšení hladin D-dimerů, které jsou degradačními produkty fibrinu štěpeným plazminem, jenž je sám aktivován tPA nebo urokinázou. Tato dysbalance s nadprodukcí D-dimerů i bez jasně vytvořené makroskopické trombózy může vést za určitých okolností k diagnostickým rozpakům.

Trombocyty a imunotrombóza u SARS-CoV-2

Vedle participace na tvorbě koagula mohou mít trombocyty při virových infekcích (včetně SARS-CoV-2) i jiné role a podporovat nejen prokoagulační prostředí, ale i zánětlivou odpověď.

U COVID-19 může být počet destiček normální či snížený, přičemž snížení počtu destiček je asociováno s těžším průběhem infekce a hyperkoagulačním stavem [23], při němž trombocytopenie znamená 5krát vyšší riziko těžkého průběhu COVID-19 [16] Příčinou trombocytopenie u COVID-19 může být dysfunkce megakaryocytů produkujících destičky [23]. Vedle trombocytopenie dochází i ke zvýšené aktivaci destiček, a to i u lehčích forem COVID-19 [17], mechanizmus však není zcela jasný.

U COVID-19 jsou destičky schopné uvolňovat prozánětlivé cytokiny (např. interleukin 1β) čímž mohou potencovat imunitní odpověď [17] a eventuálně se podílet i na vzniku cytokinové bouře. Trombocyty produkují destičkový faktor 4 (PF4), který vykazuje přímé antivirové účinky (např. u infekce HIV) [15], přičemž zvýšené hladiny jsou nacházeny i u COVID-19 [17]. Nicméně přesná role PF4 v patogenezi u COVID-19 musí být ještě objasněna.

Destičky exprimují i receptory pro komplement, Fc-receptory, receptory pro chemokiny, toll-like receptory a NOD-like receptory, které se mohou podílet na zvýšené aktivitě destiček u infekce COVID-19 a na potogenezi trombózy [24].

V některých případech mohou destičky i pohlcovat virové částice a pomáhat tak s jejich odstraněním, nicméně u SARS-CoV-2 však tato schopnost není potvrzena.

Endotelie a imunotrombóza u SARS-CoV-2

Endotelie mohou participovat na vzniku imunotrombóze hned několika mechanizmy. Endotelie zajišťují nesmáčivý vnitřní povrch cév a významně se podílí na hemostatických procesech. Jsou schopny tvořit antitrombogenní molekuly, ale také protrombogenní působky, čímž ovlivňují koagulační kaskádu, fibrinolýzu i funkci trombocytů [25,26]. Některé mechanizmy, kterými se endotelie podílejí na vzniku trombózy, souvisí se zánětlivou odpovědí, která je aktivuje a samy na ní mohou participovat.

Aktivace, porucha funkce a případná destrukce endoteliálních buněk s odhalením subendoteliálního protrombogenního povrchu se podílí na patofyziologii imunotrombózy velmi významným způsobem [1,14].

Endotelie reagují na stimulaci proinflamatorními cytokiny produkovanými alveolárními makrofágy, epiteliemi i dendritickými buňkami. Tyto cytokiny indukují vazodilataci a zvyšují cévní permeabilitu pro snadnější průnik leukocytů atrahovaných do místa zánětu a mohou nasměřovat endotelie k protrombogennímu působení. Aktivované endotelie rovněž produkují proinflamatorní cytokiny (jak bylo ukázáno například chřipky), jako jsou interleukiny (IL) IL6, IL8, a tumor nekrotizujícící faktory (TNF) α a β, a podílet se tak i na vzniku cytokinové bouře [5,27].

Vzhledem k expresi ACE2 na endoteliálních buňkách může dojít k jejich přímé infekci a vstupu viru do endotelií s jejich následným poškozením [14] a dysfunkcí či destrukcí. K dysfunkci endotelií může dojít i při kompresi díky otoku tkání vyvolané zánětem. Mechanickou kompresí cév (a endotelií) dochází k hypoxii a k tvorbě hypoxií indukovaného tkáňového faktoru (TF), který je vysoce protrombogenní a spouští vnější cestu koagulační kaskády.

Při dysfunkci endotelu je narušena produkce oxidu dusnatého (NO) a prostacyklinu I, což v negativním smyslu ovlivní antitrombotické vlastnosti endotelií [18]. Aktivované endotelie produkují zvýšené množství TF, PAI-1 inhibujícího fibrinolýzu, a zvýšeně uvolňují vWF (von Willebrandův Faktor), který potencuje agregaci trombocytů. Na druhé straně se snižuje aktivita trombomodulinu sekundárně potencující koagulaci a tPA s dalším omezením fibrinolýzy [14]. Výsledkem je pak podpora prokoagulačního prostředí se zvýšením rizika mikro- a makrotrombózy.

Poškození endotelu u těžkých případů COVID-19 není omezeno jen na plíce, ale může být systémové s postižením i dalších řečišť, což může také souviset s množstvím extrapulmonálních projevů COVID-19 (např. mozek, ledviny, srdce, játra, gastrointestinální trakt nebo kůže) [1].

Imunitní systém a koagulopatie a imunotrombóza u SARS-CoV-2

V obecné rovině díky funkčnímu propojení imunitní odpovědi s koagulačním systémem, destičkami a endoteliemi může nadměrná aktivace imunitní reakce a její dysregulace u COVID-19 podporovat vznik prokoagulačního prostředí.

Na imunitní reakci na infekci SARS-CoV-2 se podílejí obě buněčné složky imunitního systému – přirozená (dendritické buňky, monocyty/makrofágy, neutrofily, NK-buňky/Natural Killers – „přirození zabijáci“) i získaná (T-lymfocyty i B-lymfocyty), přičemž obě se zřejmě mohou primárně či zprostředkovaně podílet na zvýšeném riziku vzniku trombóz.

Virus SARS-CoV-2 primárně atakuje epiteliální buňky [5], přičemž k invazi do cílových buněk využívá jako ACE2, které tyto buňky exprimují [1] (endotelie, alveolární epiteliální buňky, buňky tenkého střeva, kardiomyocyty a ledvinné tubulární epiteliální buňky). Vazba na ACE2 vede k jeho internalizaci a následné ztrátě, což může vést k dysfunkci renin-angiotenzinového systému [28]. Ztráta ACE2, který štěpí angiotenzin II, vede ke zvýšení hladin angiotenzinu II, který tak zvýšeně stimuluje AT1R, což indukuje produkci IL6, jenž tak může přispívat k cytokinové bouři. Dále vede ke zvýšené expresi TF a aktivaci koagulační kaskády a na druhé straně i k nadprodukci PAI-1 (viz výše), což vede k omezení fibrinolýzy.

Iniciálně při infekci COVID-19 jsou aktivovány složky přirozené imunity – imunitní buňky v postiženém místě (dendritické buňky [29], makrofágy [30]), které produkují řadu cytokinů, přičemž některé z nich fungují jako chemokiny přitahující další imunitní buňky (monocyty měnící se posléze na makrofágy, neutrofily [31] a NK-buňky [32]) do místa zánětu. Významnou roli v protivirové obraně zde hrají interferony (INF) [33] produkované epiteliemi a imunitními buňkami (mohou být produkovány i jinými buněčnými typy). Dále jsou produkovány tzv. DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns) [34], což jsou vlastní molekuly uvolňované z poškozených buněk a signalizující místo poškození. Signifikantní podíl má i aktivace komplementu [35].

Dochází tak k amplifikaci zánětlivé imunitní odpovědi, na které se podílí i zvýšená produkce řady cytokinů vytvářených různými buněčnými typy. Efekt cytokinů může být proinflamatorní či antiinflamatorní s regulačními účinky na imunitní reakci. Za postupné aktivace složek přirozené imunity se přidávají i složky adaptivní imunitní odpovědi – T- a B-lymfocyty s produkcí protilátek a vytvářením paměťových buněk usnadňujících budoucí boj s infekcí, pokud se s ní organizmus opět setká.

Na nadměrné aktivaci a dysregulaci a eventuálním narušení imunitní odpovědi u COVID-19 se podílí více faktorů, z nichž zřejmě jen část byla identifikována. Patří mezi ně dysfunkce dendritických buněk v alveolech, časná hyperaktivace a následná dysfunkce a vyčerpání NK-buněk [32], hyperaktivace makrofágů, excesivní infiltrace a aktivace neutrofilů, dysregulovaná aktivace komplementu, porucha funkce a snížení počtu T- a B-lymfocytů, nadprodukce některých cytokinů a dysfunkční produkce INF a následně jejich narušená signalizace [5,36].

Zejména porucha funkce dendritických buněk spolu s dysregulací interferonové signalizace je zvažována jako důležitý faktor narušení postupu od přirozené do adaptivní imunitní odpovědi [4]. Tento fakt spolu s možnými dalšími mechanizmy může být součástí strategie viru SARS-CoV-2, jak uniknout imunitní odpovědi hostitele [29].

INF stimulují přirozenou i získanou imunitu – indukují produkci chemokinů, cytokinů, pro- a antiapoptotických molekul. Mohou ovlivňovat a stimulovat antigen prezentující buňky včetně dendritických, B- a T-lymfocyty(CD4⁺ i CD⁸⁺), NK-buňky, a potencovat tak imunitní odpověď na virovou infekci [37].

U infekce SARS-CoV-2 nevede uvolnění virových proteinů k dostatečné indukci produkce interferonů I., II. ani III. typu v dendritických buňkách ani makrofázích [29]. Nedostatečná produkce interferonů vede zřejmě k dysregulované tvorbě některých jiných cytokinů jako např. TNFα a IL6, jejichž hladiny u COVID-19 stoupají. Tento stav může potencovat protizánětlivou odpověď s další infiltrací monocytů, neutrofilů a buněk adaptivní imunity do místa postižení rezultující v další produkci cytokinů. Výslednicí pak může být destrukce tkání a i podíl na cytokinové bouři. [4]. Navíc schopnost SARS-CoV-2 antagonizovat účinky interferonů (IFNα, IFNβ, IFNγ) [5] a ovlivnit produkci jiných cytokinů může usnadňovat vlastní replikaci viru a jeho šíření se všemi neblahými důsledky.

Významnými producenty INFγ jsou NK-buňky, které jsou schopny modulovat imunitní odpověď i ve smyslu suprese zánětlivé odpovědi na virovou infekci tak, aby nedocházelo k nadměrnému poškození tkání [4]. Je možné, že dysfunkce NK-buněk a jejich supresní role vede k masivní produkcí proinflamatorních cytokinů a potenciaci imunitní inátní odpovědi [4].

Zdá se, že z imunitních složek u COVID-19 potencují protrombogenní prostředí nejvíce neutrofily, monocyty/makrofágy a komplement, přičemž ostatní složky se zřejmě mohou podílet sekundárně ovlivněním a regulací výše zmíněných a také ovlivněním endotelu a trombocytů.

Monocyty/makrofágy a imunotrombóza u COVID-19

U pacientů s COVID-19 je patrná hyperaktivace makrofágů se zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů (zejména IL6, IL1β a TNFα), přičemž se jejich počet oproti zdravým jedincům nemusí lišit [1]. IL1β a TNFα iniciují produkci TF [30], který aktivuje koagulační kaskádu (vnější cestu) a potencuje tak prokoagulační prostředí. IL6 vede ke zvýšení produkce PAI-1, což dále posiluje prokoagulační stav. Navíc makrofágy prostřednictvím inflamazomu produkují IL1, IL18, které napomáhají aktivovat endotelie, což dále potencuje protrombotické prostředí. Makrofágy u pacientů s COVID-19 jsou rovněž schopny exprimovat ACE2-receptor s potenciálním průnikem viru do makrofágů [38] a jeho replikaci, což může narušit fungování makrofágů se zpožděním signalizace INF 1. typu [8,39].

Neutrofily a imunotrombóza u COVID-19

Neutrofily mají řadu funkcí v protivirové imunitě a významně se podílejí na patogenezi komplikací COVID-19 včetně imunotrombózy. Vlivem chemokinů (zejména IL8 [31]) migrují do místa zánětu během minut a jsou dále aktivovány makrofágy a dendritickými buňkami [31]. Mohou být aktivovány i přímou interakcí s destičkami.

Neutrofily jsou schopny fagocytózy, degranulace granul obsahujících velké množství působků včetně antimikrobních (např. myeloperoxidázy, elastázy, serinových proteáz, kolagenázy, alkalické fosfatázy, nebo lyzozymů [42]) nebo produkce kyslíkových radikálů. Vytvářejí též specifické sítě tzv. NETs (Neutrophil Extracellular Traps), které zachycují peptidy s antimikrobiálními vlastnostmi (např. myeloperoxidáza, defenziny, neutrofilní elastáza) a slouží také k zachycení patogenů a napomáhají tak v jejich likvidaci. Dále produkují řadu cytokinů (např. IL1β, IL1Ra, IL6 nebo TNFα) [40], které dále mohou potencovat imunitní odpověď [41,42].

U COVID-19 jsou pozorovány zvýšené počty neutrofilů [36], které jsou asociovány s tíží onemocnění a s nepříznivou prognózou [36,43]. Nejen vysoký počet neutrofilů, ale také jejich dysregulované funkce se podílejí na patogenezi ARDS a mají i zřejmě významný podíl i na cytokinové bouři pozorované u některých pacientů s COVID-19 [31].

Neutrofily se podílejí na vytvoření prokoagulačního prostředí více mechanizmy. Jednak produkují serinové proteázy (jako je katepsin G a neutrofilová elastáza), které aktivují faktor X, a tak aktivují koagulační kaskádu, a na druhé straně štěpí inhibitor TF (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor), což potencuje prokoagulační stav [31].

Dále produkují TF, k čemuž jsou stimulovány i C5a složkou komplementu [35], a jsou tak součástí osy komplement/ neutrofily/TF uplatňující se u imunotrombózy.

NETs produkované neutrofily mají výrazný protrombogenní potenciál [31] a jejich elevované hladiny se mohou podílet na patogenezi mnoha trombo-inflamatorních stavů včetně COVID-19 [44]. Pokud jsou NETs produkovány intravaskulárně, usnadňují trombózu s okluzí arterií, žil i mikroskopických cév. U COVID-19 jsou cirkulující NETs asociovány s vyšším rizikem trombotických událostí i přes antikoagulační léčbu [44].

NETs obsahují histony, které se podílejí na aktivaci trombocytů. NETs jsou také odpovědné za shromažďování koagulačních komponent, jako jsou destičky a koagulační faktory (např. vWF, TF a fibrin), a pomáhají tak vytvářet prokoagulační prostředí. Navíc NETs u COVID-19 jsou schopny aktivovat endotelie k expresi TF, a potencovat tak protrombotické prostředí [35]. Produkce NETs schopných spouštět imunotrombózu tak může alespoň částečně vysvětlit vysoce protrombogenní stav u COVID-19 [45].

Komplement a imunotrombóza

U COVID-19 dochází k aktivaci komplementu (C) skládajícího se z více než 40 složek (základem jsou složky C1-C9) jednak lektinovou cestou, kterou aktivuje N-protein SARS-CoV-2, ale i cestou klasickou (může být aktivován imunokomplexy a možná i autoprotilátkami) [35]. Výsledkem aktivační kaskády je vytváření MAC (Membrane Attack Complex) skládající se z C5b-9 složek vytvářejících póry v buněčných membránách (v konečném důsledku lyzující buňky) a produkce C3a a C5, které mají další funkce.

Dysregulace aktivace komplementu [46] se může podílet na těžkém zánětlivém postižení plic [8,47] včetně ARDS [8] a může být jedním z důležitých přispěvatelů cytokinové bouře vyskytující se u některých pacientů. Vysoké hladiny složky C5a komplementu a MAC [35] byly pozorovány u pacientů s těžším průběhem COVID-19 [23].

Složky komplementu mají schopnost při infekčních onemocněních interagovat s koagulačním systémem na několika úrovních [48]. Složka C5a je schopna indukovat produkci TF v neutrofilech [35], čímž je aktivace komplementu provázána s vnější cestou koagulační kaskády. MAC je schopen štěpit protrombin s dalším propojením s koagulační kaskádou [23]. Složka C3a a MAC mohou aktivovat trombocyty a podílet se tak na vzniku trombu. Aktivace komplementu se u COVID-19 může spolupodílet na dysfunkci endotelu [8] s potenciací produkce TF, čímž dále může ovlivňovat i hemostázu.

Plicní embolizace při infekci SARS-CoV-2 a postkovidových pacientů

Všechny zmíněné (a velmi pravděpodobně i doposud nepoznané) mechanizmy se u COVID-19 podílejí na vysokém riziku venózního tromboembolizmu (VTE) a PE pozorované u COVID-19 [49]. K trombózám navíc může docházet jak ve venózním řečišti, tak i v arteriálním [50], a postiženy tak mohou být i jiné orgány než plíce.

PE signifikantně ovlivňují mortalitu a morbiditu zejména u pacientů s těžšími formami onemocnění [49], nicméně PE se může vyskytovat i u pacientů s průběhy lehčími. Dokonce je možné, že zvýšené riziko PE přetrvává i po překonání COVID-19.

Oproti ostatním infekčním onemocněním je riziko trombózy a PE u COVID-19 mnohem vyšší. Například incidence PE u ARDS vzniklé při infekci SARS-CoV-2 je až 6krát vyšší než u ARDS na podkladě jiných infekčních onemocnění [51]. Ve srovnání s klasickou influenzou je u COVID-19 incidence mikrotrombů v plicních kapilárách a difuzních trombotických lézí dokonce 9krát vyšší [9], což poukazuje na „unikátní“ schopnost SARS-CoV-2 zvyšovat riziko trombotických komplikací.

Tromboembolické příhody se u COVID-19 vyskytují častěji, i pokud je porovnáme s jinými pacienty hospitalizovanými na jednotkách intenzivní péče. Například u kriticky nemocných pacientů s COVID-19 jsou zjišťovány žilní tromboembolické příhody mezi 21–69 %, což kontrastuje například s chirurgickými pacienty na odděleních intenzivní péče, na kterých lze tromboembolizmus očekávat u 5–7 % pacientů [1,49].

PE u COVID-19 má poněkud jiných charakter/fenotyp než PE asociovaná s jinými příčinami včetně jiných infekcí. Lokalizace PE u COVID-19 bývá rovněž oproti ostatním příčinám perifernější s postižením menších cév. Z patologických studií provedených post mortem vyplývá, že postižená bývá i mikrovaskulatura [9], jež může vést k mikrotrombotizacím [52,53] i bez centrálněji uložených trombů. To napovídá vzniku mikrotrombů přímo v plicích bez nutnosti embolizace z periferie a přítomnosti hluboké žilní trombózy. Tuto hypotézu by podporoval i fakt, že pouze asi polovina PE je spojena s nálezem hluboké žilní trombózy dolních končetin (diagnostikovaná povětšině ultrasonografickým vyšetřením). To však nevylučuje eventuální přítomnost trombózy v jiných lokalizacích jako příčinu PE – např. pánevní pleteně a jiné.

Riziko plicní embolizace zřejmě přetrvává i po prodělaném COVID-19, jak ukazují výsledky francouzské studie u pacientů se symptomy přetrvávajícími 3 měsíce po hospitalizaci pro COVID-19 [54]. Tato studie ukázala, že 5,4 % pacientů, u kterých přetrvávaly symptomy po propuštění, má proximální arteriální trombózu v plicním řečišti. Navíc téměř 66 % pacientů mělo perfuzní abnormality, které naznačovaly postižení mikrocirkulace mikroangiopatií [54]. Mikroangiopatie byla rovněž popisována v patologických studiích u pacientů zemřelých na COVID-19, přičemž výše zmíněná studie může být obrazem přetrvávající patologie, která se může teoreticky podílet na některých symptomech popisovaných u tzv. postkovidového syndromu.

Postkovidový syndrom (někdy označovaný jako dlouhý COVID – long COVID) bývá definován symptomy přetrvávajícími více než 3 týdny po diagnóze COVID-19 [55]. Incidence je odhadována na 10–35 %, přičemž u pacientů hospitalizovaných pro COVID-19 může dosahovat až 85 %. Nejběžnějším příznakem je únava, která je udávána u 18–72 % případů [55]. Dušnost je druhým nejčastějším příznakem popisovaným až u 10–40 % pacientů a bolest na hrudi asi u 22 % – oba mohou být příznaky i PE [55].

Ačkoliv postkovidový syndrom je relativně nová klinická entita, tak dosavadní zkušenost naznačuje, že většina pacientů má dobrou prognózu bez dalších komplikací včetně těch fatálních, přičemž většina příznaků je mírných a zlepšujících se časem [55]. Etiologie není objasněna, může se na ní podílet více faktorů, jako například i myokarditida asociovaná s COVID-19, nicméně, jak ukazuje francouzská studie, část těchto pacientů může mít plicní embolii a/nebo poškozenou plicní mikrovaskulaturu [54].

Diagnostika PE u pacientů s COVID-19

Vzhledem k tomu, že plicní embolie může zhoršovat prognózu pacientů s COVID-19 [49,56], měla by být diagnostika potenciální PE jednou z priorit. Navíc může být jednou z příčin zhoršení dušnosti i u pacientů s plicním postižením při COVID-19 [57].

Obecně je diagnostika PE postavena na kombinaci klinického podezření, stanovení hladiny biomarkerů, jako jsou D-dimery, výsledcích CT-angiografie plicnice nebo ventilačně perfuzního scanu (VP-scan) nebo SPECT v kombinaci s nízkodávkovanou CT, eventuálně výsledcích doplněné echokardiografie [58]. Standardní přístup však s sebou u COVID-19 může nést hned několik problémů a limitací [57].

Příznaky PE se mohou překrývat s příznaky vlastního onemocnění COVID-19 [57], takže klinické podezření může být obtížné vyhodnotit. Podezření na PE by mělo mít nízký práh pro hospitalizované i ambulantní pacienty, přičemž klasické rizikové faktory mohou napomoci [57]. Riziko PE mělo být bráno v úvahu zejména v situacích, v nichž například postižení plic minimálními infiltráty u COVID-19 nevysvětluje symptomy či tíží stavu pacienta [57].

Z dosud publikovaných studií vyplývá, že pacienti s COVID-19 a PE mívají v průměru vyšší hladiny D-dimerů než pacienti s PE bez COVID-19, a to až několikanásobně [59]. Hladina D-dimerů je u COVID-19 poměrně těsně asociována se špatnou prognózou [31,60], a lze ji tak využít i jako určitý rizikový stratifikátor u COVID-19 [60]. Zvýšení hladiny D-dimerů při opakovaných měřeních u COVID-19 též signalizuje zhoršení onemocnění.

Nicméně se zdá, že vzhledem k vysoké aktivaci koagulační kaskády u COVID-19 mohou být D-dimery zvýšené i bez přítomné PE či trombózy. Tento fakt může vést k určitým diagnostickým rozpakům při využití D-dimerů s jejich senzitivitou a specificitou pro diagnózu PE u COVID-19, která není optimální [61]. Navíc ze srovnání s CT-angiografií s evaluací křivek ROC (Receiver Operating Characteristic) pro D-dimery vyplývá, že až vyšší hladiny D-dimerů indikují možnou plicní embolii u kovidových pacientů v porovnání s nekovidovými, či „klasickými“ embolizacemi.

Využití D-dimerů a jejich významné limitace v diagnostice u COVID-19 jsou diskutovány ve stanovisku (pozičním) manuskriptu konsorcia PERT (National Pulmonary Embolism Response Team) publikovaného v časopisu CHEST v roce 2020 [57]. Limitace využití D-dimerů tak kladou vyšší nároky na diagnostický proces při podezření na PE u onemocnění COVID-19.

U COVID-19 je v diagnostice PE dominantně využívána CT-angiografie plicnice (CTPA) [57,61]. Mezi výhody CTPA oproti diagnostické alternativě v podobě plicní ventilační a perfuzní scintigrafie patří lepší časová a místní dostupnost a rychlost vyšetření. Je tedy pochopitelné, že zejména u kriticky nemocných se jedná o první metodu volby [61]. Samozřejmě zde též opadá nutnost vyšetření ventilace, tak jako je tomu u VP-scanu, což je v případě COVID rizikové. Nicméně je zajímavé, že obavy obsluhy CT-přístrojů z rizika nákazy jsou podobné a jsou i zmíněny v pozičním článku PERT [57].

Na druhou stranu při CTPA dochází k zatížení pacienta kontrastní látkou, což u pacientů s renální insuficiencí (zejména s eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) může být limitujícím faktorem [61]. Rovněž u pacientů se známou alergií na jodové kontrastní látky jsou nukleární metody preferovanou volbou [61,62].

Nukleární metody tedy minimálně u části pacientské populace mohou představovat zajímavou alternativu – odpadá problém s renální insuficiencí a alergií na kontrastní látky. Ventilační část VP-scanu však může být problematická při využití u pacientů s aktivní infekcí COVID-19. V případě úniku aerosolu, přičemž vlastní aerosol může pacienty dráždit k suchému kašli [61], se zvyšuje riziko pro personál. Nicméně již několik autorů navrhlo využití pouze perfuzní části (ať již planárního či SPECT) [61] bez ventilační, čímž limitace v podobě ventilační části scintigrafického vyšetření rovněž odpadá.

Negativní nález při perfuzním vyšetření s vysokou pravděpodobností vylučuje plicní embolizace. Navíc je možné perfuzní scintigrafické vyšetření doplnit o nízkodávkovou CT hrudníku, která je schopna do jisté míry substituovat ventilační část scintigrafie, a výrazně tak zpřesnit diagnostiku PE [58,61,62]. Při nemožnosti provedení CTPA či její kontraindikace je dokonce zahrnuta do navrhovaných algoritmů diagnostiky PE [62].

V recentní publikaci Dhawan et al dokonce navrhují perfuzní SPECT/CT plic jako metodu pro potenciální screening při podezření na PE u části zotavujících se postkovidových pacientů [63]. Uvádějí dva důvody, které podporují jejich návrh. Prvním je prognostická hodnota perfuzní scintigrafie u chronické tromboembolické choroby a plicní hypertenze [58,64,65]. Druhým důvodem je pak potenciál perfuzní scintigrafie odhalit in situ trombotické komplikace malých tepen, které jsou typické pro COVID-19 [9,19,66].

Konvenční CTPA může podhodnocovat přítomnost distálních subsegmentálních trombóz malých tepen, nicméně v COVID-19 prepandemické éře tento fakt měl relativně malé klinické konsekvence [63,67]. Nicméně v éře kovidové pandemie mohou tyto subsegmentální embolizace nabývat na významu vzhledem k tomu, že právě u COVID-19 jsou častější periferní než centrální embolizace [59,66,68].

Vyvstává tak otázka, zda postižení mikrovaskulatury u COVID- 19 není podhodnoceno a zda toto případné podhodnocení nemůže mít i klinické konsekvence. S tím souvisí i další otázka, zda perfuze hodnocená pomocí VP/SPECT scintigrafie případně doplněná o nízkodávkovou CT nemůže mít větší výtěžnost než klasická CT-pulmonální angiografie.

Perfuzní SPECT/CT plic tak může představovat alternativu k CTPA u pacientů s COVID-19 a postCOVID-19 s podezřením na PE, nicméně její potenciální roli v odhalení menších periferních trombóz je nutné dále ověřit.

Závěr

Onemocnění COVID-19 představuje významné riziko PE a trombotických komplikací v jiných lokalizacích. Na protrombotickém prostředí se podílí u COVID-19 více mechanizmů, včetně ovlivnění, dysfunkce a dysregulace koagulační kaskády, trombocytů, endotelií a přirozené i adaptivní imunitní reakce, které se na trombogenezi významným způsobem také podílejí. Nicméně je pravděpodobné, že existují i další mechanizmy spolupůsobící na patogenezi trombózy u COVID-19 než výše popsané a čekají na odhalení.

PE zhoršuje u COVID-19 významným způsobem mortalitu a morbiditu, přičemž díky výrazně prokoagulačnímu prostředí s elevací D-dimerů i při nepřítomnosti trombózy může představovat diagnostickou výzvu. CTPA je základem diagnostiky u většiny případů, nicméně nukleární metody (varianty bez provedení ventilační části) jsou možnou alternativou, zejména pokud není možné CTPA provést či je kontraindikována. Jejich role v odhalení PE malých rozsahů či v postižení mikrovaskulatury typické pro COVID-19 by měla být v budoucnu lépe definována.

doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.

jkorinek@email.cz

www.vfn.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 27. 12. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 13. 1. 2022