Přínosy léčby agonisty GLP1-receptorů pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním

Súhrn

Kardiovaskulární komplikace jsou hlavní příčinou zvýšené mortality u nemocných s diabetem 2. typu. Proto je důležitým cílem léčby diabetiků 2. typu snížení jejich celkového kardiovaskulárního rizika, a tím i kardiovaskulární morbidity a mortality. K tomu je nutná intenzivní intervence klasických rizikových faktorů, tedy léčba dyslipidemie, arteriální hypertenze, zákaz kouření a změna životního stylu. Velmi důležitá je také uspokojivá kompenzace diabetu, a pokud možno i použití antidiabetik s pozitivním vlivem na kardiovaskulární komplikace. Cílem tohoto článku je shrnout využití GLP1-agonistů u pacientů s diabetem 2. typu v kontextu dalších léčebných možností se zaměřením na jejich kardiovaskulární účinky a ovlivnění kardiovaskulárních komplikací.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – kardioprotektivita – kardiovaskulární komplikace – agonisté GLP1-receptorů

Úvod

I přes velkou pozornost, která je věnována novým léčebným možnostem diabetu 2. typu (DM2T), jeho prevalence celosvětově stoupá a tento vzestup je patrný i v České populaci [1]. Příčiny tohoto stavu (nadměrný příjem energeticky bohaté stravy, snižující se fyzická aktivita, genetická zátěž) jsou dobře popsány, jejich účinné ovlivnění je však v praxi velmi obtížné. Intervence zaměřené na dietní a režimová opatření je sice možné realizovat v rámci kontrolovaných studií, avšak jejich uvedení do rutinní praxe opakovaně selhává.

Zásadním rizikovým faktorem pro vznik DM2T je obezita [2]. Její přítomnost zároveň významně přispívá ke vzniku a rozvoji poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulačního stavu a řadě dalších odchylek, které jsou společně označovány jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [3]. Přítomnost tohoto syndromu vede k významnému zvýšení kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality, které se dále prohlubuje u pacientů s neuspokojivou kompenzací DM2T [4]. KV-komplikace pak i přes významné zlepšení léčebných možností zůstávají nejčastější příčinou mortality pacientů s DM2T.

Léčba DM2T byla dlouho omezena na preparáty, které často vedly ke zvyšování hmotnosti a také k postupnému zhoršování funkce B-buněk [5] (deriváty sulfonylurey) nebo ke zvýšení rizika hypoglykemie a zvyšování hmotnosti (deriváty sulfonylurey, inzulin). Všechny tyto nežádoucí účinky mohou dále prohloubit již tak vysoké KV-riziko diabetiků 2. typu [4,6].

Zavedení léčby založené podávání receptorových agonistů glukagonu-like peptidu 1 (GLP1-RA), které mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas než endogenní GLP1 a působí po vazbě na receptor pro GLP1 [7], možnosti léčby DM2T zásadně rozšířilo. Řada GLP1-RA totiž kromě zlepšení kompenzace diabetu, lipidogramu, v kombinaci se snížením hmotnosti a krevního tlaku v KV-studiích snížila výskyt KV-komplikací a některé z nich i celkovou a KV-mortalitu [8]. KV-účinky GLP1-agonistů jsou přehledně shrnuty v tomto článku.

Postavení GLP1-RA v léčbě diabetu

GLP1-RA jsou v současné době spolu s glifloziny jedinými skupinami antidiabetik, jejichž zástupci současně se zlepšením kompenzace diabetu snižují krevní tlak, tělesnou hmotnost a v případě GLP1-RA také hladiny lipidů nalačno i postprandiálně. Kombinace těchto pozitivních efektů s výše popsanými kardioprotektivními efekty a zpomalením progrese diabetického onemocnění ledvin tak staví GLP1-RA s prokázanou kardio- a nefroprotektivitou (liraglutid, dulaglutid a semaglutid) na přední místa léčebného algoritmu DM2T. GLP1-RA jsou doporučovány především u pacientů s vysokým KV-rizikem či s anamnézou KV-komplikací, dále u nemocných s diabetickým onemocněním ledvin (zde jsou první volbou do kombinace s metforminem glifloziny). GLP1-RA jsou také doporučovány u pacientů s potřebou snížení hmotnosti a u těch, u nichž je nutno co nejvíce minimalizovat riziko hypoglykemie. Spolu s glifloziny jsou doporučovány vesměs jako léky druhé volby do kombinace s metforminem, mohou však být nasazeny i v pokročilejších stadiích DM včetně velmi účinné kombinace s inzulinem. V reálné praxi brání širšímu využití GLP1-RA prakticky jen vyšší cena a úhradová omezení. Injekční aplikace obvykle nebývá u většiny pacientů problémem (zejména u preparátů podávaných 1krát týdně). Navíc je nyní nově k dispozici i první GLP1-RA v perorální formě – semaglutid s p.o. podáváním 1krát denně.

Podávání GLP1-RA může být někdy spojeno s výskytem nežádoucích účinků – zejména gastrointestinálních (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem) [9,10]. Tyto nežádoucí účinky se však obvykle nejvíce vyskytují na počátku léčby a po několika týdnech podávání se významně zmírňují až zcela mizí. Velmi dobru prevencí nežádoucích účinků je snížení velikosti porcí jídla o čtvrtinu až třetinu již při nasazení léčby GLP1-RA.

Liší se GLP1-RA v antidiabetické účinnosti?

V současné době jsou GLP1-RA na českém trhu k dispozici buď samostatně v injekční nebo perorální formě nebo ve fixní kombinaci s inzulinem (glargin/lixisenatid nebo degludek/ liraglutid). Z GLP1-RA k samostatnému podávání je možné použít liraglutid (podávaný 1krát denně v dávce 1,2– 1,8 mg), exenatid (podávaný buď 2krát denně v dávce 20 μg nebo 1krát týdně v dávce 2 mg), lixisenatid (1krát denně 20 μg), dulaglutid (1krát týdně 1,5 mg s.c.) a semaglutid (1krát týdně 0,5–1,0 mg s.c.) a semaglutid 7–14 mg p.o. 1krát denně. GLP1-RA jsou v současné době kromě inzulinu jednoznačně nejúčinnějšími antidiabetiky. Kromě výrazného zlepšení kompenzace diabetu vedou ke snížení hmotnosti v průměru o 2–8 kg, u některých pacientů i více [11]. Tento efekt je dán relativně vysokými hladinami účinné látky, která snižuje příjem potravy kombinací centrálního působení a zpomalení vyprazdňování žaludku. Jak již bylo uvedeno výše, mezi další výhody GLP1-RA patří jejich pozitivní vliv na lipidy a krevní tlak, nevýhodou mohou být někdy častější nežádoucí gastrointestinální účinky [12]. Nežádoucím účinkům může pacient předejít zmenšením jídelních porcí. Výskyt nežádoucích účinků navíc s delším podáváním klesá [13].

Diabetologické studie s GLP1-RA

V současné době máme k dispozici řadu přímých srovnání účinnosti dostupných GLP1-RA jak pokud jde o zlepšení kompenzace diabetu, tak i snížení hmotnosti.

V rámci studie SUSTAIN 10 bylo u japonských pacientů s DM2T léčených perorálními antidiabetiky provedeno přímé srovnání semaglutidu 1 mg 1krát týdně a liraglutidu 1,2 mg 1krát denně [14]. Semaglutid snížil HbA_1c o 1,7 % ve srovnání s poklesem o 1 % při podávání liraglutidu, pokles hmotnosti byl 5,8 kg při podávání semaglutidu vs 1,9 kg při podávání liraglutidu. Ve studii AWARD 6 byla v přímém srovnání účinnost dulaglutidu při sníženíHbA_1c v dávce 1,5 1krát týdně podobná jako liraglutidu v dávce 1,8 mg 1krát denně (snížení o 1,42 % vs 1,36 %), hmotnost více poklesla při podávání liraglutidu (3,6 vs 2,9 kg při podávání dulaglutidu) [15]. Studie SUSTAIN 7 přímo porovnávala semaglutid v dávkách 0,5 nebo 1 mg 1krát týdně vs dulaglutid 0,75 nebo 1,5 mg 1krát týdně [16]. PoklesHbA_1c byl vyšší při podávání semaglutidu (snížení o 1,8 % při podávání semaglutidu 1 mg 1krát týdně vs pokles o 1,4 % při podávání dulaglutidu v dávce 1,5 mg 1krát týdně). Rovněž hmotnost poklesla významně více při podávání semaglutidu než dulaglutidu (6,5 vs 3 kg při podávání v dávkách 1 mg, resp. 1,5 mg 1krát týdně).

Ve studii PIONEER 4 byl perorální semaglutid v dávce 14 mg 1krát denně podobně účinný při zlepšení HbA_1c jako liraglutid v dávce 1,8 mg 1krát denně (pokles o 1,2 resp. 1,1 %) a tělesná hmotnost poklesla při jeho podávání významně více (o 4,4 kg vs 3,1 kg) [17].

Celkově tak lze konstatovat, že nejúčinnějším v současné době dostupným GLP1-RA je injekční (s.c.) semaglutid v dávce 1 mg 1krát týdně, který také nejvíce snižuje tělesnou hmotnost. Antidiabetická účinnost dulaglutidu, liraglutidu a perorálního semaglutidu se zdá být srovnatelná, přičemž snížení tělesné hmotnosti je nejvýraznější při podávání perorálního semaglutidu, mírně nižší při podávání liraglutidu a nejnižší u dulaglutidu.

Kardiovaskulární studie s GLP1-RA

Na počátku si položme otázku, proč byla organizace studií hodnotících KV-parametry (CVOT- Cardiovascular Outcomes Trials) u antidiabetik vstupujících nově do praxe požadována. Primární motiv nepředstavovala potřeba demonstrace pozitivního působení těchto nových léčebných možností na riziko oběhových komplikací u pacientů s diabetem, ale průkaz bezpečnosti. Tento požadavek spustilo (později revidované) poznání negativního vlivu rosiglitazonu na cévní riziko v Nissenově analýze z roku 2007 [19]. Proto vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadavek, aby byla jasně demonstrována KV-bezpečnost nových terapií. Podle této metodiky se za definitivní důkaz považuje poměr rizika pro MACE (velké nežádoucí KV-příhody/Major Adverse Cardiovascular Events) blízko nebo pod 1,0 s intervalem spolehlivosti nepřesahujícím 1,3 (ekvivalent 30% zvýšení rizika). Pokud se horní hranice intervalu spolehlivosti pohybuje v rozmezí 1,3–1,8, je vyžadována další studie k definitivnímu ověření [20]. K dosažení těchto parametrů jsou zapotřebí studie s různým počtem pacientů a délkou trvání. To vysvětluje heterogenitu v designu, velikosti populací a délce sledování mezi CVOT studiemi. Možná je tento teoretický úvod méně zábavný, ale z praktického hlediska velmi důležitý, neboť vysvětluje některé aspekty pozorování, které budeme komentovat níže.

S výjimkou lixisenatidu všechny ostatní GLP1-RA vykazují alespoň trend ke snížení výskytu MACE příhod, který byl významný ve čtyřech studiích a nevýznamný (avšak stále patrný) ve 2 dalších studiích [21]. Výsledky jsou tedy z klinického hlediska značně heterogenní ale naznačují, že některé GLP1-RA jsou pro prevenci KV-příhod vhodnější než jiné (graf 1).

Srovnání výsledků různých studií ukazuje na společný mechanizmus účinku a na důležité rozdíly související s farmakokinetickými vlastnostmi (např. jedna injekce lixisenatidu denně nepokryje plně 24 hodin), optimalizací dávkování jako výsledek studií fáze 2 a s mírou vysazení léku, což vše ovlivňuje celkový KV-přínos, jehož lze dosáhnout jednotlivými přípravky.

Pozoruhodné je, že snížení příhod MACE s albiglutidem je velmi srovnatelné, ne-li výraznější než u jiných účinných GLP1-RA (graf 2), navzdory jeho relativně menší účinnosti ve smyslu redukce HbA_1c, glukózy nalačno a tělesné hmotnosti v klinických studiích [22]. To by mohlo ukazovat na další mechanizmy významné pro ovlivnění KV-prognózy při použití GLP1-RA nad rámec jejich antidiabetického efektu. Při výběru GLP1-RA k prevenci KV-příhod by měl být upřednostněn takový, který prokazatelně významně redukoval riziko MACE v klinických studiích. Liraglutid (studie LEADER) byl jedinečný nejen ve významném snížení MACE příhody, ale také v ovlivnění úmrtnosti z KV- i ze všech příčin [23]. Studie se semaglutidem (subkutánní, SUSTAIN-6 a perorální, PIONEER-6) [24,25] prokázaly působivé výsledky, zejména vezmeme-li v úvahu relativně malé velikosti souborů a krátké trvání. Toto uspořádání vysvětluje jejich primární ambici prokázat bezpečnost, tedy minimální požadavek potřebný ke schválení, který vyžaduje menší počet pacientů, kratší dobu trvání studie a méně příhod. I proto očekáváme další potvrzení těchto pozorování, jimiž tyto léčebné možnosti procházejí (perorální semaglutid ve studii SOUL a subkutánní semaglutid jednou týdně v indikaci léčby obezity ve studii SELECT) [18].

Ve CVOT studiích s GLP1-RA byl k dosažení potřebné síly studií jako primární cíl hodnocen vícebodový MACE složený většinou z výskytu nefatálních a fatálních KV-příhod, v některých byly hodnoceny i hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Výsledky metaanalýz jednotlivých studií poskytly přesnější pohled na to, jakým typům KV-příhod lze obecně touto léčbou předejít [21]. Ve všech studiích bylo možné dosáhnout významného snížení výskytu akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulárních onemocnění a dokonce úmrtí ze všech příčin o 9–16 % pro třídu GLP1-RA jako celek. V jednotlivých studiích dosahovaly tyto vlivy na individuální sledované KV-události významnosti pouze v některých z nich (graf 2). Zajímavý je pohled na riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Počet těchto příhod v jednotlivých studiích byl příliš nízký na to, aby umožnil detekovat významné rozdíly. V provedené metaanalýze ale významný pozitivní vliv zaznamenaný byl (HR/poměr rizik 0,91; 95% CI 0,83–0,99) [21]. Je třeba poznamenat, že pacienti se srdečním selháním NYHA IV byli ze studií s GLP1-RA vyloučeni, takže ohledně těchto pacientů údaje nemáme. Ve světle specializovaných studií liraglutidu u pacientů s pokročilým srdečním selháním, které nejenže neprokázaly přínosy, ale naznačovaly určitý potenciál pro zhoršení [27], se GLP1-RA obvykle nedoporučují jako první volba, pokud je cílem předcházet komplikacím srdečního selhání. Malé zvýšení srdeční frekvence pozorované při léčbě GLP1-RA může skutečně představovat nepříznivý mechanizmus u pacientů s pokročilým (NYHA III/IV) srdečním selháním [28].

Jak snižují GLP1-RA KV-riziko a proč se různé molekuly liší?

Jak bylo prokázáno ve studiích na zvířatech a experimentech s použitím lidských buněk, receptory GLP1 exprimované v endoteliálních buňkách, monocytech, makrofázích a buňkách hladkého svalstva cév zprostředkovávají účinky potenciálně interferující s procesem tvorby nebo destabilizace aterosklerotického plátu. Exenatid, liraglutid i semagutid snižují produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), a tím omezují oxidační stres [28,29]. Aktivace monocytů a makrofágů zprostředkovaná oxidovanými LDL-částicemi s následnou aktivací adhezních molekul, jako jsou VCAM-1, MCP-1, E-selektin a ICAM-1 stimulaci receptoru GLP1 významně snižuje [30]. To vede ke snížení akumulace monocytů v cévní stěně. Endotelové buňky exprimují více endotellání NO-syntázy (eNOS), produkují více NO a potlačují tvorbu endotelinu, což celkově vede k relaxaci hladkého svalstva cév a vazodilataci závislé na endotelu. Vlivem stimulace GLP1-receptorů dochází k přednostní diferenciaci monocytů v makrofágy fenotypu M2 místo M1, což má v konečném důsledku inhibiční vliv na intenzitu zánětlivé reakce v cévní stěně [31]. Snížená expozice ROS po stimulaci receptoru GLP1 zpomaluje proces tvorby pěnových buněk a snižuje apoptózu těchto základních buněčných elementů aterosklerotické léze zprostředkovanou kaspázou [32]. Kromě toho stimulace receptoru GLP1 snižuje proliferaci hladkého svalstva cév a migraci hladkosvalových buněk do aterosklerotických plátů [34]. Semaglutid snižoval četnost i rozsah krvácení do aterosklerotické léze [35]. Celkovým výsledkem je zpomalení progrese plátu a jeho stabilizace.

Klinicky si klademe otázku, který z popsaných potenciálně pozitivních účinků je z hlediska ovlivnění rizika aterotrombotických cévních komplikací nejdůležitější. Pokoušely se na ni odpovědět analýzy účinků liraglutidu ve studii LEADER [35] a dulaglutidu ve studii REWIND [36]. Je zajímavé, že obě analýzy dospěly k závěru, že sníženíHbA_1c bylo potenciálním mediátorem, který je zodpovědný až za 82 % celkového pozorovaného „antisklerotického“ účinku. Dalším potenciálním mediátorem ve studii LEADER bylo snížení vylučování albuminu močí (odpovědné až za 33 % celkového účinku). Je třeba poznamenat, že jakýkoli potenciální mechanizmus, který nezanechává měřitelnou stopu nebo nebyl v dané studii hodnocen, nebude nikdy identifikován jako potenciální mediátor. Jako příklad můžeme uvést velmi zajímavý vliv lira- a semaglutidu na postprandiální lipemii, kterou obě molekuly významným způsobem snižují (graf 3). S ohledem na centrální úlohu lipidů a lipoproteinů krevní plazmy v procesu iniciace i progrese aterosklerózy může být tento účinek zásadní. Identifikace sníženíHbA_1c jako potenciálního hlavního mediátoru KV-přínosů vyvolaných GLP1-RA tedy ponechává řadu otevřených otázek, zejména proto, že bylo obtížné stanovit vztah mezi snížením HbA_1c a KV-přínosem u jiných léků snižujících hladinu glukózy.

Závěr a další perspektivy

GLP1-RA jsou aktuálně s výjimkou inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky, která kromě podstatného zlepšení kompenzace diabetu významně snižují hmotnost, krevní tlak a zlepšují lipidogram bez zvýšení rizika hypoglykemie a s přijatelným výskytem nežádoucích účinků. To vše je důvodem, proč jsou v současné době GLP1-RA doporučovány jako léčba jak v iniciálních, tak pokročilejších stadiích diabetu, a to zejména u nemocných s vysokým KV-rizikem nebo s přítomností KV-komplikací či diabetického onemocnění ledvin, a to bez ohledu na aktuální kompenzaci diabetu. Kardio- a zřejmě i nefroprotektivní efekt je totiž přítomen u všech nemocných včetně pacientů s uspokojivou kompenzací diabetu.

Z GLP1-RA, které jsou k dispozici v České republice, tak máme pro liraglutid k dispozici důkazy o snížení výskytu KV-komplikací i KV- a celkové mortality, pro subkutánně podávaný semaglutid a dulaglutid důkazy o snížení KV-komplikací (kompozit smrti z KV-příčin, nefatálních cévních mozkových příhod a nefatálního infarktu myokardu).

Perspektivně bude velmi zajímavé využití GLP1-RA v léčbě obezity bez diabetu. V této indikaci je již k dispozici liraglutid v dávkování až do 3 mg 1krát denně a uvedení na trh se blíží semaglutid s dávkováním 2,4 mg 1krát týdně. Semaglutid v uvedené dávce má navíc nyní probíhající KV-studii SELECT [18], jejímž cílem je prokázat vliv podávání semaglutidu vs placeba u pacientů s obezitou bez diabetu s vysokým KV-rizikem.

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 22. 5. 2022

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 29. 5. 2022

prof. MUDr. Mihal Vrablík, Ph.D. 

michal.vrablik@lf1.cuni.cz 

www.vfn.cz 

www.lf1.cuni.cz