Hormonální substituční terapie, ateroskleróza a význam časné intervence

Súhrn

Hormonální substituční terapie (HRT) je nejúčinnější léčbou vazomotorických potíží akutního klimakterického syndromu a prokazatelně brání ztrátám kostní hmoty a frakturám. Při zahájení léčby do 10 let od nástupu menopauzy má ochranný vliv i v oblasti aterosklerózy a demence, při pozdějším startu naopak tyto procesy zhoršuje.

Klíčová slova:

ateroskleróza – hormonální substituční terapie – časování léčby

Úvod

Hormonální substituční terapie (HRT – Hormone Replacement Therapy) je nejúčinnější léčbou vazomotorických potíží akutního klimakterického syndromu, genitourinárního syndromu a prokazatelně brání ztrátám kostní hmoty a frakturám. Pro tato tvrzení jsou data natolik silná, že stojí i v závěrech posledního doporučení Severoamerické menopauzální společnosti (NAMS – The North American Menopause Society) z roku 2022 [1].

U žen mladších 60 let, resp. do 10 let od nástupu menopauzy bez známých kontraindikací HRT je její přínos větší než rizika jak v léčbě vazomotorických příznaků, tak v prevenci ztráty kostní hmoty. Pozdější zahájení léčby již není tak výhodné vzhledem k vyššímu riziku ischemické choroby srdeční (ICHS), cévní mozkové příhody, tromboembolické nemoci a demence [2].

Dlouhodobé užívání je vyhrazeno pro ženy s perzistentním vazomotorickým syndromem. U žen s genitourinárním syndromem bez indikace k systémové HRT, kterým nepomáhají volně prodejné přípravky, je doporučována nízkodávkovaná vaginální estrogenní léčba, případně vaginální dehydroepiandrostendion nebo perorální ospemifen [3].

Rizika hormonální léčby se liší dle typu, dávky, délky užívání, aplikační cesty, času zahájení a užitého progestinu. Léčba by měla být individualizována s pravidelným přehodnocováním přínosů a rizik [4].

Nejde jen o kvalitu života

Symptomatologii akutního klimakterického syndromu dominují návaly horka následované pocením. Podle studie SWAN (Study of Women´s health Across the Nation) se jedná o dva syndromy – vazomotorický a psychosomatický. Organické (subakutní) – změny kožní, urogenitální a změny tělesné hmotnosti – a metabolické (chronické) – lipidové spektrum, osteoporóza – mohou již vést k poškození zdraví. Označují se též jako estrogen- deficitní metabolický syndrom [5].

Obecně se uvádí, že vegetativní symptomy snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví ženy. Recentní studie ukazují, že tyto příznaky jsou významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární systém ženy [6].

Návaly horka pozoruje 70 % žen v perimenopauze, kolem 60. roku již jen 30 % žen a po 70. roku jen 9 %. Průměrně trvají 7,4 roku. Začínají pocitem horka či pálení a šíří se z oblasti hlavy kaudálně, následuje záchvat pocení, někdy se přidávají bolesti hlavy či palpitace. Průměrně trvají 3–4 minuty s rozmezím od několika sekund do 60 minut. Existují výrazně mezikulturální a interindividuální rozdíly v míře návalů ovlivněné pravděpodobně stylem života, genetickou výbavou, nadváhou či kouřením. Neléčené návaly ovlivňují kvalitu života, narušují spánek a negativně ovlivňují náladu, jsou ale současně rizikovými faktory pro hypertenzi a endoteliální dysfunkci [7].

V souboru více než 11 000 žen sledovaných po 14 let bylo u žen s návaly horka prokázáno dvojnásobné riziko ICHS. Jako příčinný mechanizmus se jeví spojení návalů s vyšším krevním tlakem, změnou lipidového spektra, zvýšením inzulinové resistence a zánětlivých markerů [8]. Na MRI mozku bylo u žen s návaly horka zjištěno větší množství hyperdenzních ložisek v bílé hmotě, což je spojeno s trojnásobným rizikem cévní mozkové příhody a dvojnásobným rizikem demence [9].

Hormonální terapie

Jako u každého léku i u HRT je třeba dodržovat její indikace (tab. 1) i kontraindikace (tab. 2). Stávající doporučení pro užívání HRT doporučují zahájit léčbu nejnižší účinnou dávkou [10].

Preparáty obsahující nízkou dávku jsou prokazatelně účinné v léčbě akutního klimakterického syndromu u postmenopauzálních žen [11,12] i v prevenci postmenopauzální osteoporózy [13].

Nízké dávky jsou neutrálnější k některým vedlejším účinkům HRT zejména ke zvyšování mamografické denzity [14] a výskytu nepravidelného krvácení [15,16].

HRT zlepšuje náladu a příznivě působí i na deprese spojené s menopauzou. Kognitivní funkce zlepšuje HRT jen při časném startu (critical window hypothesis, healthy cell bias hypothesis). Při zahájení až ve věku nad 65 let naopak zvyšuje riziko demence. Stejná závislost platí i pro Alzheimerovu nemoc [17] a ICHS [18,19].

Riziko karcinomu prsu závisí na dávce estrogenu, užitém progestinu i délce užívání HRT. Ani zde však nenacházíme důvod k atributivnímu ukončení podávání HRT u žen v 65 letech života. Zvýšené riziko karcinomu prsu při dlouhodobém užívání kombinované hormonální substituční terapie je velmi malé. Přesto je stále jednou z nejvýznamnějších příčin odmítání HRT ze strany lékařů i laiků, které prokazatelně poškozuje zdraví ženy [20].

Z hlediska rizika karcinomu prsu i tromboembolické nemoci se mikronizovaný progesteron a dydrogesteron jeví jako neutrálnější než ostatní gestageny [21,22].

Teoretický podklad vlivu HRT na aterosklerózu

Nedostatek estrogenů v menopauze vede k proaterogenním změnám (tab. 3). Exogenně podávané estrogeny jsou schopny pozitivně ovlivnit aterogenezi, agregaci destiček i cévní tonus (tab. 4).

Ženy ve věku 20–50 let mají mnohem příznivější lipidový profil než muži stejného stáří – nižší plazmatický LDL-cholesterol (LDL-C) a VLDL-cholesterol (VLDL-C) a vyšší HDL-cholesterol (HDL-C). Menopauza je spojena s negativními změnami lipidového profilu, zejména vzestupem LDL-C a naopak poklesem HDL-C (lipoproteiny vysoké denzity) [23].

Byl jednoznačně prokázán význam hypercholesterolemie (studie MRFIT, Framinghamská studie) i hypertriglyceridemie (studie PROCAM) jako nezávislých rizikových faktorů ICHS [24–26].

Estrogeny snižují hladinu LDL-C zvýšením jeho jaterní clearance cestou zvýšení počtu LDL-receptorů na povrchu hepatocytu, zvyšují koncentraci apolipoproteinu A1 a HDL-C a ovlivňují aktivitu hepatální lipázy. Užívání progestinů vede k útlumu pozitivního efektu estrogenů na lipidový profil úměrně androgenicitě daného preparátu. Estrogenní substituční terapie u postmenopauzálních žen snižuje plazmatický lipoprotein Lp(a) stejně jako kombinovaná estrogen/gestagenní léčba. Perorální estrogeny vyvolávají zvýšení syntézy VLDL-triglyceridů indukcí syntézy apolipoproteinu B100 v játrech. Byly popsány případy akutní pankreatitidy u žen s hypertriglyceridemií, kterým byly podány perorální konjugované equinní estrogeny. Transdermální estrogeny snižují hladiny triglyceridů (TG) nebo jsou k nim neutrální [23].

Randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná multicentrická studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) prokázala v 3letém sledování snížení LDL-C o 20 % (0,37–0,46 mmol/l) bez ohledu na zvolený režim HRT. Sledovala 875 žen rozdělených do 5 skupin: placebo, CEE (konjugované equinní estrogeny), CEE + 10 mg medroxyprogesteronacetát (MPA) sekvenčně, CEE +2,5 mg MPA kontinuálně, CEE + 200 mg progesteron sekvenčně. Dále u všech substitučních režimů došlo k lehkému vzestupu HDL-C o 0,03–0,11 mmol/l a TG o 0,13–0,15 mmol/l. V placebové skupině se zvýšila hladina fibrinogenu o 0,1g/l a poklesla hladina HDL-C o 0,03 mmol/l [27].

Samsioe et al porovnali výsledky 5 randomizovaných multicentrických dvojitě slepých studií s 2 127 postmenopauzálními pacientkami. Skupiny užívaly transdermálně estradiol 50 g/den oponovaný kontinuálně nebo sekvenčně 140, 250 nebo 400 mg noretisteronacetátu. V prvních 2 studiích byl ve všech kombinacích sledován pokles celkového cholesterolu (T-C), LDL-C i HDL-C. V kontrolní skupině užívající pouze transdermální estradiol byl zaznamenán vzestup HDL-C. Stejně v obou skupinách byl sledován pokles TG oproti vzestupu v kontrole. V třetí skupině s kontinuálním podáním gestagenu ve srovnání k perorální kombinaci estradiol + noretisteron byl v obou skupinách sledován pokles T-C, LDL-C, HDL-C i TG bez změny poměru frakcí cholesterolu, stejně jako v dalších 2 studiích, které sekvenční a kontinuální transdermální režimy porovnávaly s placebem [28].

Studie srovnávající podávání HRT s hypolipidemiky u žen s dyslipidemií jednoznačně prokazují superioritu hypolipidemik [29].

Premenopauzální ženy mají sklon k periferní (gynoidní) distribuci tělesného tuku, zatímco centrální (androidní) distribuce tuku je nalézána převážně u mužů a postmenopauzálních žen. Ukazuje se, že právě androidní distribuce tělesného tuku je spojena s rostoucím rizikem ICHS. Podíl androidního tuku je pozitivně korelován s plazmatickými TG a negativně s HDL-C. Androidní tuk je též v pozitivní korelaci s inzulinovou rezistencí. Estrogenní léčba upřednostňuje typ gynoidní distribuce tuku, který je spojen se sníženým rizikem ICHS [30].

Estrogeny jsou vazoaktivní látky, které působí snížení cévní rezistence zvířecí i lidské arterie. Estrogeny způsobují rychlé uvolnění oxidu dusnatého aktivací NO-syntázy prostřednictvím estrogenových receptorů, inhibují průnik kalciových iontů do hladkých svalových buněk přímým působením na membránu nebo L-typ kalciových kanálů, ovlivňují expresi genů prostacyklin-syntázy a NO-syntázy. U postmenopauzálních žen s mírnou hypertenzí, která se objevila v menopauze, substituce estrogeny může vyvolat snížení systémového tlaku těmito mechanizmy.

Estrogen indukuje kalcium-dependentní syntázy oxidu dusnatého v buňce a zpomaluje rozvoj ateromů inhibicí proliferace buněk hladkého svalstva. Stimuluje proliferaci endoteliálních buněk, je účinným antioxidantem lipidů, přičemž oxidované lipidy inhibují oxid dusnatý [31].

V menopauze se zvyšuje hladina prokoagulačního faktoru VII, fibrinogen a hladina tkáňového aktivátoru plazminogenu, což ukazuje na rostoucí nebezpečí arteriální trombózy v důsledku hyperkoagulačního stavu. Inhibitor aktivovaného plazminogenu (PAI-1), látka která negativní koreluje s fibrinolýzou, je též u postmenopauzálních žen zvýšena [32].

Aterogenní potenciál homocysteinu je znám z klinického obrazu autosomálně recesivně dědičné homocystinurie (Hcy > 500 mmol/l). Mírné deficity funkce enzymů, nutriční nedostatek kyseliny listové, vitaminu B12 a B6 vedou k mírné hyperhomocysteinemii (normální hodnoty do 15 mmol/l), která je spojena s 3–20násobným zvýšením rizika infarktu myokardu. Homocystein pravděpodobně stimuluje vznik volných radikálů vedoucích k oxidaci LDL. Bylo zjištěno signifikantní zvýšení homocysteinu po menopauze. Podání HRT snižuje homocysteinemii do premenopauzálních hodnot [33].

Na druhé straně perorálně podávané estrogeny zvyšují hladiny hsCRP, což může být marker nestability ateromového plátu [34].

Klinické studie vlivu HRT na aterosklerózu

V metaanalýze epidemiologických studií provedených do roku 1995 Grodsteinová a Stampfer zjišťují RR pro uživatelky HRT 0,65 a pro současné uživatelky dokonce 0,49 oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly [35].

V prospektivní studii 121 700 vdaných zdravotních sester (Nurses’ Health Study) probíhající od roku 1976 metodou dotazníků zasílaných každé 2 roky HRT snižuje riziko ICHS u zdravých žen nezávisle na délce podávání či dávce estrogenu. U žen s ICHS krátkodobá HRT zvyšuje riziko a teprve dlouhodobé užívání přináší s sebou snížení rizika [36].

Studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) měla ověřit účinek HRT v sekundární prevenci ICHS. Jednalo se o randomizovanou dvojitě slepou prospektivní studii, do které bylo zařazeno 2 × 1 380 žen s ICHS a poměrně vysokým průměrným věkem 67 let. Jedné skupině bylo podáváno 0,625 mg CEE (konjugované equinní estrogeny) + 2,5 mg MPA (medroxyprogesteronacetát) kontinuálně, druhé placebo. V průběhu 4,1 roku trvání studie se nesnížil výskyt koronárních příhod. V prvním roce trvání studie bylo dokonce v léčené skupině pozorováno více koronárních příhod než ve skupině placebové. Méně koronárních příhod se objevilo až ve 4. roce sledování. Nulový až negativní účinek HRT v sekundární prevenci ICHS kontrastuje s příznivým ovlivněním lipidového spektra (snížení LDL-C o 11 % a vzestup HDL-C o 10 %). Na základě výsledků autoři nedoporučují zahajovat HRT v rámci sekundární prevence ICHS, nepovažují však za nutné její přerušení při manifestaci ICHS [37].

Odpůrci studie HERS jí vyčítají nejen vysoký průměrný věk zkoumaných žen, ale i krátkou dobu trvání studie. Předpokládané signifikantní snížení rizika uživatelek HRT se však neobjevilo ani při prodloužení sledování na 6,8 roku ve studii HERS II [38]. Ani dodatečná reanalýza výsledků studie HERS v 86 znacích neidentifikovala žádnou podskupinu účastnic, u které by HRT bylo jednoznačně prospěšné [39]. Výsledky HERS i reanalýzy přináší stále stejnou informaci: Není účelné zahajovat 10–20 let po menopauze hormonální substituční terapii ve snaze o sekundární prevenci ICHS.

Studie PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis) byla prospektivní randomizovaná studie s užitím transdermálního estradiolu a transdermální sekvenční kombinace estradiol + noretisteron. Zařazeno bylo 255 postmenopauzálních (průměrný věk 67 roku) pacientek s angiograficky prokázanou ICHS (více než 50% stenóza v jedné z koronárních arterií), 131 byla podávána HRT a 121 pacientek tvořilo kontroly. Průměrná doba sledování byla 30,8 měsíce. Studie ukázala zvýšení rizika pro ženy zahajující HRT s rozvinutou aterosklerózou i pro transdermální terapii (RR 1,49; CI 0,93–2,36; p = 0,11) [40].

Do studie WAVE (Women´s Angiographic Vitamin and Estrogen) bylo v 7 centrech zařazeno 423 postmenopauzálních žen s koronární stenózou 15–75 % potvrzenou koronarografií. Ženy byly rozděleny do 4 skupin. Jednu dvojici tvořily ženy léčené 0,625 mg CEE (u žen s dělohou + 2,5 mg MPA) a bez léčby. Druhou dvojici tvořily ženy léčené antioxidačními vitaminy – 2krát denně 400 IU vitamin E + 500 mg vitamin C – a ženy bez léčby. Kontrolní angiogram byl proveden za 2,8 roku. Zúžení koronárních arterií se zhoršilo o 0,047 mm/rok ve skupině s HRT a o 0,024 mm/rok v kontrolní skupině. Ve vitaminové skupině rovněž o 0,044 mm/ rok a v její kontrolní skupině o 0,28 mm/rok. Ve skupině s HRT zemřelo 14 pacientek (proti 8) s hazard ratio 1,8, ve skupině s vitaminy 16 (proti 6) s hazard ratio (HR) 2,8. Koronární příhody včetně úmrtí prokazují ve skupině s HRT zvýšené riziko (HR 1,9; 26 vs 15) stejně jako ve skupině s vitaminy (HR 1,5; 26 vs 18) [41].

Rovněž studie EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) sledovala účinek 1 mg 17β-estradiolu na tloušťku medie karotid. Zde ovšem podmínkou zařazení do studie byla nepřítomnost ztluštění intimy a normální nebo medikací korigované hodnoty lipidového spektra. Bylo zařazeno 222 žen starších 45 let, měření byla prováděna v 6měsíčních intervalech po dobu 2 let. Ve skupině žen užívajících estradiol byla progrese subklinické aterosklerózy o 0,0017 mm/ rok nižší ve srovnání s placebem. Tento rozdíl nebyl patrný ve skupině žen užívajících hypolipidemika. Tato studie na rozdíl od výše uvedených sledovala vliv estradiolu na ověřeně zdravou cévní stěnu, tedy ve skutečné primární prevenci [42].

Studie Women´s Health Initiative (WHI) byla prezentována jako dlouho očekávaná studie o vlivu HRT na primární prevenci ICHS. Do studie byly v letech 1993–1998 zařazovány ženy ve věku 50–79 let minimálně 6 měsíců po menopauze. Po minimálně 3měsíčním přerušení léčby bylo zařazeno i 26 % žen, které již HRT užívaly.

Větev s estrogen-gestagenní substitucí ve složení 0,625 mg CEE a 2,5 mg MPA byla po 5,2 roku trvání studie předčasně ukončena pro převahu nepříznivých účinků léčby nad placebem. V souboru 8 506 uživatelek a 8 102 kontrol bylo zjištěno zvýšení rizika karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody a tromboembolie. Preventivní vliv na zlomeniny krčku kosti stehenní, karcinom endometria a kolorektální karcinom nepostačil v této studii k vyvážení negativ. Jiné faktory spojené s estrogenním deficitem (urogenitální trofika, kvalita života pacientky, subjektivní spokojenost) nebyly sledovány [43].

Pro zahájení primární prevence ICHS se průměrný věk 63,2 jeví poměrně vysoký a vysoká procentuální přítomnost faktorů ovlivňujících ICHS (34 % BMI > 30, 50 % abúzus nikotinu, 4,4 % diabetiček, 6,9 % uživatelek hypolipidemik, 20 % uživatelek aspirinu) i samotné anamnézy ICHS (4,4 %) je zarážející.

Také estrogenní větev studie WHI byla uzavřena předčasně po 6,8 (5,7–10,7) roku s odůvodněním, že další pokračování již nepřináší nové údaje, není sice překročeno žádné stanovené riziko, ale riziko ICHS se nesnižuje. V estrogenní větvi WHI bylo v letech 1993–1998 randomizováno 10 739 zdravých žen. Z nich užívalo 0,625 mg CEE 5 310 žen a placebo 5 429 žen. Zařazeno bylo 48 % léčených hypertoniček, 7,7 % diabetiček, 7,4 % uživatelek statinů, 19,4 % žen užívajících aspirin i 4,1 % žen s anamnézou ICHS. Opět zarazí široké věkové rozmezí od 50 do 79 let a nulové údaje o indikaci k zahájení terapie. Zajímavé jsou příznivé trendy při časném startu terapie. Ve věkové skupině 50–59 let se na rozdíl od vyšších věkových kategorií nezvyšuje riziko ICHS při užívání HRT [44].

KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) je 4letá, randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná klinická studie zdravých žen s průměrným věkem 52 let (42–58 let) do 3 let od menopauzy v době randomizace. Zařazeno bylo 727 žen do 3 větví studie – první s perorálním podáváním CEE v dávce 0,45 mg denně, druhou s transdermální aplikací 50 μg estradiolu denně a placebovou. V obou hormonálních větvích bylo proti placebu zaznamenáno zlepšení návalů, nočního pocení, nálady, sexuality a kostní denzity. Perorální CEE na rozdíl od transdermálních estrogenů zvyšovaly HDL-C, snižovaly LDL-C, ale současně zvyšovaly hladinu TG. Transdermální estradiol byl k lipidovému spektru neutrální, ale zlepšoval citlivost na inzulin (HOMA-IR, poměr glukózy a hladin inzulinu). Ani perorálně ani transdermálně podávané estrogeny neovlivňovaly tlak krve a rozvoj aterosklerózy v karotidách. Rozdíl proti placebu nebyl zjištěn ani ve výskytu nežádoucích účinků (karcinom prsu, karcinom endometria, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, tromboembolická nemoc) [45].

Do studie DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study) bylo zařazeno 1 006 zdravých časně postmenopauzálních žen nebo žen s akutním klimakterickým syndromem ve věku 45–58 let. Z nich 502 užívalo HRT a 504 bylo bez léčby. Sledování příčin úmrtí, kardiovaskulárních nemocí a nádorů trvalo 16 let. To je 10 000 ženských roků léčby a 20 000 ženských roků sledování. 10leté užívání bylo spojeno s 52% poklesem úmrtí na kardiovaskulární příhody, aniž by došlo ke zvýšení výskytu nádorových onemocnění (tab. 5). Prokázáno bylo snížení psychických potíží akutního klimakterického syndromu (anxieta, deprese, napětí).

V klinické praxi na základě těchto studií nepodáváme HRT v sekundární ani primární prevenci ICHS. Nicméně si při časném startu můžeme být jisti bezpečností v této oblasti. Výjimkou je podávání ženám s předčasným ovariálním selháním, u nichž podávání HRT minimálně do průměrného věku menopauzy (50 let) jednoznačně přináší nejen ochranu před osteoporózou, ale i aterosklerózou [46].

Závěr

Hormonální substituční terapie je při transdermální aplikaci neutrální k lipidovému profilu, při perorální zvyšuje hladiny HDL-cholesterolu, ale současně i hladiny triglyceridů. Také na většinu markerů aterosklerózy působí příznivě či neutrálně s výjimkou hsCRP, jehož hladina se při perorální aplikaci zvyšuje. Pokud ještě nejsou známky aterosklerózy patrny, dokáže HRT oddalovat její nástup.

To platí i pro klinické projevy. Pokud je HRT podávána ženám mladým (do 10 let od přechodu), je k riziku aterosklerózy neutrální nebo dokonce působí protektivně.

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@lfmotol.cuni.cz

www.lf2.cuni.cz