Morfologie a etiopatogeneze aneuryzmatu břišní aorty

Súhrn

Příspěvek shrnuje současný stav poznání etiopatogeneze aneuryzmatu abdominální aorty. Vychází z morfologie normální aorty a ze změn, které postihují její jednotlivé vrstvy. Sumarizuje známé rizikové faktory a s ohledem na úlohu a postižení významných složek cévní stěny se blíže věnuje vlivům hemodynamickým a genetickým. Zvláštní pozornost věnuje zánětlivým procesům ve stěně aneuryzmatu včetně cytokinů a matrix-degradujících proteáz s prokázaným vztahem k rozvoji aneuryzmatu. Rozebírá i vliv trombu a současné výsledky hledání možných biomarkerů rizika a progrese onemocnění. V závěru shrnuje dosavadní zkušenosti s farmakomodulací aneuryzmatu s využitím antihypertenziv, statinů, antibiotik a nesteroidních antiflogistik.

Klíčová slova:
aneuryzma břišní aorty, histologie, etipatogeneze, biomarkery, farmakomodulace.

ÚVOD

Aneuryzma abdominální aorty (AAA) je závažné onemocnění, jehož incidence během posledních tří dekád vzrostla (1, 2). Možnými příčinami tohoto trendu jsou stárnutí populace, zdokonalení vyšetřovacích metod i zavedení screeningových programů. Prevalence AAA u mužů nad 65 let je u evropské populace 5–9 % (3), což je asi 8krát více než u stejné skupiny žen (4). V této skupině populace je příčinou 1–3 % úmrtí (5). Nejobávanější komplikací a často prvním příznakem onemocnění je ruptura, jejíž riziko se zvyšuje s průměrem aneuryzmatického vaku a rychlostí jeho růstu (6). Celková incidence ruptur AAA se v západních zemích pohybuje mezi 6–18 na 100 000 obyvatel ročně (7–9), mortalita ruptur se pohybuje mezi 80–90 % (8, 10). Asi třetina neléčených AAA končí rupturou (11). Přestože i malá aneuryzmata praskají, je elektivní zákrok běžně indikován u pacientů s AAA ≥ 5,5 cm, kdy riziko ruptury obvykle překračuje riziko perioperační mortality (12–14).

Pravé aneuryzma je definované jako permanentní, lokalizovaná dilatace všech vrstev cévní stěny se zvětšením průměru na alespoň 1,5 násobek normy. Obvyklá klasifikace aneuryzmat vychází z jejich etiologie, lokalizace a tvaru. Tepenná aneuryzmata se vyskytují v celém arteriálním stromu, extrakraniální aneuryzmata postihují predominantně infrarenální aortu. Tato část aorty je anatomicky rozdílná, je tenčí a obsahuje relativně méně elastinu (15). Tvarem je většina AAA fuziformních (vřetenovitých), tedy postihujících celý obvod stěny.

Nepravé aneuryzma (pulzující hematom) je v podstatě hematom komunikující s luminem cévy a opouzdřený adventicií nebo okolními vazivovými tkáněmi. Zvláštním, od ruptury AAA odlišným akutním postižením aorty, je disekce, při níž následkem ruptury intimy proniká krev mezi vnitřní a zevní vrstvu medie s vytvořením nepravého kanálu, falešného lumen. Histologický podklad disekce je nejasný, uvádějí se změny elastických i svalových vláken. Disekce je častější u osob s Marfanovým syndromem, u kterých vzniká ve 20–40 %, může ale vzniknout i u osob bez známek tohoto syndromu. Klasickým podkladem je Erdheimova cystická medionekróza, avšak ani ta se nevyskytuje ve všech případech disekcí. V oblasti břišní aorty vzniká izolovaná disekce vzácně, zpravidla je součástí disekce hrudní aorty DeBakeyho typu I nebo IIIb.

STAVBA NORMÁLNÍ AORTY

Aorta je tepna elastického typu, jejíž vrstvy odpovídají obecné stavbě tepny: tunica intima, tunica media a tunica adventitia.

Tunica intima je u lidské aorty silná 80–140 μm, je tvořena jednou vrstvou endotelových buněk a s věkem narůstající vrstvou subendotelovou. Endotelové buňky jsou kotveny v lamina basalis a jsou mezi sebou spojeny spoji typu zonula occludens nebo nexus (tight a gap junctions). V cytoplazmě endotelu se nacházejí Weibelova-Paladeho tělíska obsahující von Willebrandův faktor (koagulační faktor VIII). Ten je spolu s transmembránovými proteiny CD 31 a CD 34 používán k imunohistochemické detekci endotelových buněk. Jemné kolagenní fibrily a elastická vlákna subendotelu mají převážně podélnou orientaci, z buněčných komponent zde nacházíme buňky hladké svaloviny (VSMC), případně makrofágy. Membrana elastica interna je tvořena fenestrovanou vrstvou elastinu, která v mikroskopickém obraze splývá s elastickými membránami medie.

Tunica media je nejsilnější částí aortální stěny, u dospělého člověka se její tloušťka pohybuje mezi 500–700 μm. Stavba medie je přizpůsobena velikým mechanickým nárokům a má výrazně lamelární strukturu, hlavními stavebními komponentami jsou rozvětvené a fenestrované elastické membrány a buňky hladké svaloviny. Na příčném řezu se střídají lamely elastinu s interlamelárním prostorem (obr. 1A). Elastická lamela se sousedním interlamelárním prostorem pak tvoří lamelární jednotku. Aorta dospělého člověka obsahuje 40–70 lamelárních jednotek o tloušťce asi 11–15 μm. Do koncentrických, fenestrovaných blanek (membrán) se upínají buňky hladké svaloviny. VSMC jsou obklopeny laminou bohatou na fibronektin, která připomíná laminu basalis, a sítí kolagenních fibril. Kolagenní vlákna jsou tvořena kolagenem typu I, III a V. Interlamelární prostory tvoří asi 50 % tloušťky stěny aorty. Elastin tu tvoří pruhy, které vybíhají ze sousedních elastických lamel a zabíhají do membránovývh záhybů VSMC. Interlamelární matrix obsahuje mikrofibrily silně se barvící na fibrilin 1 a kolagen IV (16).

VSMC jsou velmi heterogenní buněčnou populací. S ohledem na jejich fenotyp a funkci můžeme vymezit dva základní typy: kontraktilní a syntetický. Kontraktilní typ udržuje napětí cév a mechanické vlastnosti obecně. Buňky syntetického typu VSMC obsahují dobře vyvinuté granulární endoplazmatické retikulum a nacházíme je zejména ve vyvíjejících se regenerujících a zánětlivě změněných tepnách. Jsou schopné proliferace a ovlivňují svůj fenotyp s ohledem na poškození nebo mechanické stimuly (17, 18), čímž přispívají ke změnám mechanických vlastností cévy. Buňky hladké svaloviny produkují komponenty extracelulární matrix a mohou také v reakci na růstové faktory produkovanými endoteliemi migrovat do intimy. Zevní třetinu medie penetrují adventiciální vasa vasorum (19). Nejzevnější elastická lamela, lamina elastica externa, odděluje medii od adventicie.

Tunica adventitia je silná 200–500 μm. Silná vlákna kolagenu typu I a vlákna elastická mají spíše longitudinální uspořádání. Dále obsahuje nervi et vasa vasorum, fibroblasty a makrofágy.

MORFOLOGIE ANEURYZMATICKÉ AORTY

Pravé AAA vzniká nejčastěji jako komplikace dilatační formy aterosklerózy. Aneuryzmatická degenerace zahrnuje několik vzájemně propojených procesů: chronický zánět spojený s neovaskularizací, progresivní destrukci elastinu a úbytek buněk hladké svaloviny z medie.

Mikroskopickému obrazu dominuje ztráta elastických lamel, jejich náhrada kolagenem a setření vrstev cévní stěny (obr. 1B). Ta může vykazovat všechny typy aterosklerotické degenerace (20–23).

• Typ 1: adaptivní ztluštění proteoglykany prosycené intimy, výskyt ojedinělých pěnových buněk (makrofágů s fagocytovanými kapénkami lipidů).
• Typ 2: denzní ložiska pěnových buněk, tukové vakuoly se objevují i v některých VSMC intimy.
• Typ 3: extracelulární depozita lipidů (preateromy) vznikající lýzou pěnových buněk.
• Typ 4: vznik ateromu, tj. denzního ložiska extracelulárních lipidů krytých vrstvou pěnových buněk a intimou. V ateromu mohou být přítomny krystaly cholesterolu, intra- i extracelulární depozita kalcia nebo fibróza. Následující typy lézí jsou alternativami dalšího vývoje tohoto stadia.
• Typ 5: reparativní zmnožení fibromuskulárního krytu (čepičky), které vede ke zvýšené rigiditě stěny a výraznějšímu uzávěru cévy.
• Typ 6: přítomnost eroze, hematomu nebo trombu v lézi typu IV nebo V.
• Typ 7: Nodulární kalcifikace stěny, která může přecházet až v osteoidní metaplazii.
• Typ 8: převaha fibrotizace uvnitř fibrokalcifikovaného plaku.

Zatímco jsou u aterosklerózy zánětlivé buňky lokalizovány primárně v poškozené intimě, zánětlivý infiltrát se u AAA vyskytuje obvykle transmurálně s převahou v medii a adventicii (25). Distribuce infiltrátu je v rozmezí rozptýlených buněk až po denzní fokální agregace, místy až lymfatických foliklů. Ve stěnách ruptur nacházíme výraznější zánětlivý infiltrát než ve stěnách asymptomatických aneuryzmat: husté infiltráty medie s B- a T-lymfocyty, buňky plazmatické, transmurální výskyt makrofágů (25, 26). Proliferující vasa vasorum medie jsou obvykle dilatovaná a naplněná krví, často jsou přítomny hemoragie. Ve stěně AAA dochází k úbytku kontraktilních elementů a posunu k sekrečnímu fenotypu VSMC (27). Tento jev je spojen se změnami mechanických vlastností a snížením pevnosti cévní stěny, může ale přinášet i pozitivní aspekty – jako stabilizaci ateromového plátu danou zvýšenou fibroprodukcí.

Dalším výrazným rysem aneuryzmatické stěny je neovaskularizace. Hustota vasa vasorum obvykle pozitivně koreluje s denzitou přítomných leukocytů, zvláště makrofágů (27). Holmes et al. (28) prokázal 15násobné zvýšení neovaskularizace stěny AAA ve srovnání s normální a trojnásobné v komparaci s aterosklerotickou aortou. Novotvorba cév je důležitým rysem progrese AAA (29). Je potencována nejen zánětlivou infiltrací, ale také oxidativním stresem a hypoxií stěny ztluštělé často i nástěnným trombem (29, 30). Cévy prorůstající do medie jsou zdrojem výživy a kyslíku, ale také cytokinů, růstových faktorů, proteáz a jiných prozánětlivých působků, jejich stěna je nekompletní, fragilní a má zvýšenou permeabilitu (31).

Přibližně u 75 % AAA je přítomen intraluminální trombus (32). Je obvykle strukturovaný a podle jeho složení lze rozlišit luminální, střední a abluminální vrstvu (33, 34). V trombu AAA byly v luminální vrstvě popsány okrsky erytrocytů a fibrinu s trombocyty, dále polymorfonukleáry, T-lymfocyty a makrofágy (35). Střední vrstva je tvořena zejména fibrinem s minimem buněčných elemetů, vrstva abluminální je acelulární, vykazující známky fibrinolýzy (34).

ETIOPATOGENEZE AAA

Studium kroků patogeneze AAA vychází ze zkoumání tkání pokročilé aneuryzmatické degenerace vzorků operovaných pacientů nebo experimentálních animálních modelů. Specifická etiologie zůstává nejasná. Obecně je akceptováno, že na vznik a růst AAA mají vliv rizikové faktory spolu s genovým polymorfismem imunoregulačních genů, metaloproteináz a cytokinů. Jako iniciační se předpokládá léze stěny v kombinaci s rizikovými faktory. Většina AAA je tzv. nespecifických a vznikají jako komplikace dilatační formy aterosklerózy. Specifickými agens mohou být: trauma, akutní infekce (salmonelóza, brucelóza), chronický zánět (TBC, lues), neinfekční aortitis (Behćetova, Takayasu, revmatoidní arteritis) nebo vrozené poruchy tvorby pojiv (Marfanův, Ehlersův-Danlosův syndrom typ IV).

RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU AAA

Statisticky nejvýznamnějším rizikovým faktorem je pozitivní rodinná anamnéza (36), která zvyšuje riziko výskytu AAA u příbuzných prvého stupně téměř dvanáctinásobně (37) a je spojena i s rychlejší progresí onemocnění (38). Dalším velmi významným rizikovým faktorem je kouření. Prevalence AAA u dlouhodobých kuřáků je 5krát vyšší než u nekuřáků (39), u kuřáků byl prokázán i rychlejší růst aneuryzmatu (40). Následují pohlaví a věk. Incidence asymptomatického AAA roste s věkem, maxima dosahuje u mužů stáří 65 let (3). Jako další rizikové faktory vzniku AAA byly prokázány zvýšený diastolický tlak, CHOPN a hyperlipidémie (41).

Rizikovými faktory progrese AAA jsou ženské pohlaví, kouření a CHOPN (42). Na druhou stranu byl prokázán překvapivě protektivní účinek diabetu (43, 44), také nižší prevalence AAA u afroamerické rasy (44).

_{HEMODYNAMICKÉ VLIVY VZNIKU A PROGRESE AAA}

Z mechanického hlediska dochází k dilataci nebo ruptuře cévy poté, co napětí ve stěně překročí mez její pevnosti. Napětí stěny je ovlivněno mnoha faktory, je výstupem dynamických interakcí mezi prouděním krve a mechanikou stěny. Jeho výšku lze základně odhadnout z Laplaceova zákona, který vyjadřuje jeho závislost na transmurálním krevním tlaku, poloměru cévy a tloušťce stěny a pro válcovitý útvar reprezentující cévu má tvar:

σ = (P × r)/t,

kde σ – napětí stěny, P – transmurální tlaková diference, r – vnitřní poloměr cévy, t – tloušťka stěny.

Z uvedeného lze pro vznik a rozvoj AAA odvodit jak rizikovost arteriální hypertenze, tak i protektivní úlohu přítomnosti intraluminálního trombu. Je také zřejmé, že dilatace a zeslabení stěny uzavírají bludný kruh vedoucí k postupné progresi mechanické zátěže aneuryzmatické stěny.

Hemodynamické síly se generují z kinetické energie při průtoku krve cévami. Můžeme je popsat ve třech složkách:

1. WSS (wall shear stress) – smykové napětí – způsobené tečnou (tangenciální) silou vyvolanou pohybem krve podél osy cévy;
2. hydrostatický tlak – vyvolaný silou působící kolmo na cévní stěnu a
3. RWS (relative wall stress), napětí stěny vyvolané silami spojenými s cyklickými tlakovými a objemovými změnami cévní stěny.

Hemodynamické podmínky se v průběhu aorty významně mění, od laminárního proudění u kořene aorty k měnícímu se smykovému napětí a vířivému proudění u její bifurkace. Také poměr elastin/kolagen se ve stěně aorty distálně snižuje (15). Snížená elasticita v kombinaci se zvýšeným tlakem způsobeným odrazy pulzových vln od aortální bifurkace a následných tepen mohou zvyšovat napětí stěny a její náchylnost ke vzniku AAA (45).

Ztráta elastinu vede primárně k elongaci a tortuozitě. V důsledku toho vzniká vířivé proudění, abnormální zátěž stěny vede k poškození endotelu (46), což predisponuje ke vzniku trombu. Přítomnost vulnerabilních aterosklerotických lézí riziko vzniku trombu zvyšuje.

VLIV GENETICKÝCH FAKTORŮ

OMIM databáze (Online Mendelian Inheritance in Man) popisuje AAA jako polygenní, multifaktoriální onemocnění, které se může vyskytovat izolovaně nebo familiálně. Lokusy pro familiální AAA jsou spojeny s polymorfizmy na chromozomech 19q13, 4q31 a 9q21.

I přes nesporné důkazy heritability AAA nebyl dosud nalezen žádný konkrétní gen, který by patogenezi AAA osvětlil. Jako první vyslovil hypotézu dědičnosti AAA Clifton (47) v roce 1977, když popsal výskyt ruptury původně asymptomatického AAA u tří bratří. Familiální výskyt potvrdily i mnohé další práce (48, 49). Výstupy studií analyzujících typ dědičnosti se shodují na autozomálním typu dědičnosti (50, 51), vyloučen nebyl ani typ polygenní (50, 52).

Cílem hledání genetických vlivů u nefamiliálních AAA je identifikace polymorfizmů v genech, jejichž exprese přispívá ke vzniku nebo progresi AAA. U pacientů s AAA byly prokázány polymorfizmy řady genů. Ty, které ovlivňují zánětlivou reakci, budou zmíněny v odstavci věnovaném roli zánětu. Dalšími sledovanými byly geny modulující krevní tlak – ACE (53), AGTR-1 (54), metabolismus homocysteinu – MTHFR (55), oxidativní stres – eNOS (56) nebo imunitní reakci – HLA 2. třídy (57).

Genotyp predisponující ke vzniku nefamiliálního typu AAA není dosud znám. Ačkoliv byly nalezeny mnohé spojitosti mezi polymorfizmem konkrétních genů a AAA, lze předpokládat, že polymorfizmus v jednotlivých genech má na vývoj AAA jen omezený vliv a že k jeho vzniku predisponují až kombinace těchto polymorfizmů s environmentálními faktory (58).

ROLE ZÁNĚTU

Jak již bylo popsáno, význačným histologickým rysem stěny AAA je extenzivní transmurální infiltrace lymfocyty a makrofágy. Příčina chronického zánětu není známa, zvažována je autoimunitní reakce (59) i vliv Chlamydia pneumoniae (60). Komponenty vzniklé degradací extracelulární matrix jako elastin, laminin a fibronektin pak mohou působit chemotakticky (61). Zánětlivé buňky jsou zdrojem cytokinů, které indukují expresi a zvyšují aktivitu proteáz a jejich tkáňových inhibitorů. Z řady sledovaných cytokinových polymorfizmů byl u pacientů s AAA prokázán signifikantní polymorfizmus pouze u genu pro IL-10 (62).

Přehled cytokinů zvýšených u pacientů s AAA ukazuje tabulka 1.

PROTEÁZY A JEJICH INHIBITORY V AAA

Ačkoliv není etiopatogeneze AAA objasněna, je zřejmé, že matrix metaloproteinázy (MMP) hrají v remodelaci stěny zásadní význam. Jejich zdrojem mohou být jak rezidentní buňky tkáně, tak i zánětlivého infiltrátu. MMP patří do skupiny endopeptidáz, v současnosti je jich známo více než 20 a štěpí různorodé substráty. Nejvýznamnějšími elastázami byly v cévní stěně prokázány MMP-2, -7, -9, -12, MMP-1, -8 a -13 mají zejména kolagenázový účinek (72). Aktivita MMP je regulována v několika stupních:

1. transkripcí a translací neaktivních prekurzorů,
2. následnou aktivační proteolýzou,
3. interakcí s jejich inhibitory (TIMP).

Kromě zvýšené exprese některých MMP (tab. 2a, b) byly u pacientů s AAA prokázány polymorfizmy v promotorech genů pro některé MMP, např. MMP-9 (73), -2, -3 a -12 (74). Jejich kauzalita v patogenezi AAA nebyla ale prokázána.

Další skupinou enzymů zapojených v procesu remodelace jsou serinové proteázy, katepsiny. Ve stěně AAA byly prokázány zvýšené hladiny katepsinů K, L, S (91, 92). Endogenním inhibitorem katepsinů je cystatin C, u kterého byla prokázána slabě negativní korelace plazmatických hladin s velikostí i rychlostí růstu AAA (93, 94).

Plazmin je aktivátorem jak cysteinových, tak i serinových a MMP proteáz. Je tvořen štěpením plazminogenu, tento proces je regulován aktivátory a inhibitory plazminogenu. Tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) zajišťuje proteolýzu v krvi, typ urokinázový (uPA) pak ve tkáni. Hlavním inhibitorem aktivátorů plazminogenu je inhibitor typu 1 (PAI-1). Poté, co se plazmin dostane do cirkulace, je okamžitě inaktivován antiplazminem za vzniku plazmin-antiplazminových (PAP) komplexů. Plazmatické hladiny PAP a tPA byly prokázány jako statisticky signifikantní markery expanze AAA (95–97). Křížková et al. prokázala korelaci mezi plošným podílem PAI-1 pozitivních elementů stěny AAA a jeho klinickou klasifikací (98).

V souvislosti s elastolýzou byla intenzivně zkoumána i elastáza. Lindholt et al. (99) zkoumal plazmatické hladiny elastázy (elastáza-α1-antitrypsinových komplexů) – P-elastázy, kotininu a FEV1 u kuřáků s AAA velikosti 3–5 cm. Výstupy ukázaly negativní korelaci mezi FEV1 a hladinami P-elastázy, dále pozitivní korelaci mezi hladinami P-elastázy a expanzí AAA. Nebyla ale prokázána žádná korelace mezi FEV1 a růstem AAA, což by mohlo poukazovat na významnou účast dalších proteáz ve stěně AAA.

Intraluminální infuze prasečí elastázy je používána pro indukci aneuryzmatické dilatace u zvířecích modelů (100).

ROLE TROMBU

Význam trombu pro vznik a rozvoj aneuryzmatu je také intenzivně zkoumán. Z hemodynamického hlediska trombus snižuje napětí v cévní stěně, na druhé straně zvětšení tloušťky cévní stěny vede k hypoxii, která indukuje zvýšenou neovaskularizaci a zánět. Studie ukazují, že stěna pod trombem je tenčí a vykazuje zvýšené množství makrofágů, Tc a Th lymfocytů a zvýšenou apopotózu VSMC (101). Trombus je také důležitým zdrojem proteáz – MMP-2, -9, plazminogenu a jeho aktivátoru (u-PA) (102, 103), biologicky nejaktivnější se jeví jeho luminální vrstva (66). Rychlost růstu AAA koreluje s rychlostí růstu trombu (104), velikost trombu pozitivně koreluje s rizikem ruptury (105). Objem trombu byl větší u pacientů s rupturou, avšak poměr průměr AAA/objem trombu byl stejný bez ohledu na to, zda došlo či nedošlo k ruptuře (106).

CHLAMYDIA PNEUMONIAE

Význam chlamydiové infekce byl zkoumán i v souvislosti s aterosklerózou (107). Jednoznačný vliv tohoto agens na vznik nebo progresi aneuryzmatu břišní aorty nebyl dosud prokázán (108). V anglické i dánské kohortě byl sice titr IgA proti Chlamidia pneumoniae ≥ 20 ověřen jako nezávislý prediktor zvýšené expanze AAA (109, 110). Na druhou stranu Falkensammer et al. (111) neprokázal rozdíl titrů protilátek IgA a Ig G proti Chlamidia pneumoniae u pacientů s AAA a věkem odpovídající kontrolní skupiny, i když u některých pacientů s vyšším titrem IgA byl sledován rychlejší růst AAA. Navíc v žádném ze vzorků stěny AAA operovaných pacientů nebyla prokázána přítomnost DNA specifické pro chlamydie. V neposlední řadě i výstupy studií sledujících vliv antibiotik na vývoj AAA nevykazují jednoznačné výsledky.

BIOMARKERY AAA

Biomarker je definován jako měřitelná struktura (buňka, protein, sekvence DNA, metabolický produkt), která reprezentuje biologický proces v organismu (112). Jeden nebo více biomarkerů může být indikátorem onemocnění jako takového, nebo například zvýšeného rizika jeho progrese. Za zástupný biomarker progrese je považována rychlost růstu aneuryzmatu, která odráží závažnost degenerativního procesu ve stěně, a může tudíž ukazovat i na zvýšené riziko ruptury. Nalezení senzitivních a specifických biomarkerů by mohlo pomoci indikovat optimální intervaly kontrolních vyšetření pacientů, také ale rozkrýt mechanismy patogeneze, jejichž znalost by pak mohla být využita pro účinnou farmakologickou inhibici růstu AAA. Obecnou slabinou dosavadních výstupů výzkumu je malokohortovost studií a nespecifičnost zatím známých biomarkerů.

Statisticky nejvýznamnějšími markery progrese AAA jsou zvýšené hladiny peptidů elastinu (SEP), plazmin-antiplazminových komplexů (PAP), matrix metaloproteinázy-9 (MMP-9) a INF-γ (113).

Vývoj AAA je jednoznačně spojen s alterací pojivové tkáně. Jedním ze základních znaků AAA je degradace a fragmentace elastinu. Novotvorba elastinu je u dospělého člověka minimální a poškozený elastin je nahrazován kolagenem. Elastin degradační produkty působí leukotakticky, stimulují také produkci cytokinů (61). Sérová hladina peptidů elastinu v několika studiích korelovala s rychlostí růstu AAA (114, 115). Jednalo se ale o studie malokohortové, širší aplikace detekce SEP by navíc vyžadovala standardizaci metody ELISA (115).

Úbytek kolagenu ve stěně AAA může predisponovat k ruptuře. Metabolický obrat kolagenu lze sledovat měřením prokolagenových propeptidů. Satta et al. (116) prokázal zvýšenou hladinu prokolagen III N-terminálního propeptidu (PIIINP) v séru pacientů s AAA, jeho hladina se s růstem aneuryzmatu zvyšovala. Obdobného výsledku dosáhl i Třeška et al. (117) při vyšetřování vzorků plazmy, nebyla ale nalezena žádná korelace mezi tkáňovou a plazmatickou hladinou PIIINP, což omezuje jeho využití jako cirkulujícího biomarkeru.

Přehled potencionálních biomarkerů progrese AAA ukazuje obrázek 2.

FARMAKOLOGICKÉ OVLIVNĚNÍ RŮSTU AAA

Většina aneuryzmat zachycených screeningem jsou aneuryzmata malá (průměr < 5 cm) a nevyžadují okamžitý chirurgický zákrok. Roční incidence ruptury aneuryzmatu velikosti do 5,5 cm je menší než 1 % (118), mortalita elektivních výkonů se pohybuje kolem 7 % (119), tedy převyšuje riziko ruptury u malých AAA. Průměrný růst malých AAA je 0,3 cm za rok (120). Pokud by se podařilo růst aneuryzmatu snížit například o 50 %, trval by nárůst AAA ze 4 na 5,5 cm 11 let namísto 5 roků. Právě v ovlivnění růstu malých aneuryzmat se otevírá prostor pro farmakologickou intervenci. Zatím se zdá perspektivních jen několik léčiv: ACE inhibitory, doxycyklin, NSA (121). Jejich podávání by spolu s antiagregační terapií a statiny včetně úpravy životosprávy a kuřácké abstinence, mohlo být součástí léčby malých AAA. Zatím chybí ale dostatečně rozsáhlé, zaslepené prospektivní studie, které by pomohly lékovou strategii standardizovat. V současnosti zahrnuje konzervativní postup léčbu antihypertenzivy (zejména ACE inhibitory a betablokátory) a hypolipidemiky (statiny) (122).

Antihypertenziva

Klinicky nejprobádanější lékovou skupinou jsou v této souvislosti ß-blokátory. Ačkoliv studie animálních modelů prokázala statisticky významný vliv propanololu (123) i ACE inhibitorů (124) na expanzi AAA, výstupy klinických studií se liší a jen některé ukazují na statisticky významné snížení růstu AAA při léčbě ß-blokátory (125) nebo ACE inhibitory (126). Hackam et al. sledoval v rozsáhlé studii 15 326 pacientů s AAA po dobu 10 let. Pacienti, kteří užívali ACE inhibitory, měli signifikantně nižší riziko ruptury. Žádný statisticky významný efekt nebyl ale prokázán u ß-blokátorů, blokátorů receptoru pro angiotenzin, blokátorů kalciových kanálů nebo thiazidových diuretik. Výsledky naznačují, že příčinou účinku nejspíš není ovlivnění hemodynamických faktorů. Účinnost ACE inhibitorů lze zčásti vysvětlit tím, že váží zinek, který je kofaktorem zinek-dependentních metaloproteináz.

Statiny

Statiny jsou skupinou léků s pleiotropním účinkem. Kromě toho, že snižují hladinu LDL-cholesterolu v plazmě, působí protizánětlivě inhibicí MMP (127). Účinek statinů na zpomalení růstu AAA byl prokázán na animálních modelech (128). Rozsáhlejší prospektivní studie, které by porovnaly vývoj AAA bez použití statinů, jsou obtížně realizovatelné, jelikož značná část pacientů s diagnostikovaným aneuryzmatem je statiny léčena pro přidružená kardiovaskulární onemocnění. K dispozici jsou tedy výstupy retrospektivních studií, z nichž některé ukazují na zpomalení růstu AAA při současném podávání statinů (129) nebo snížení potřeby elektivních výkonů i výskytu ruptur (130).

Tetracykliny a makrolidy

Vliv doxycyklinu na vývoj AAA byl zkoumán na animálních modelech (131). Také malokohortová, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie následně prokázala statisticky signifikantní, inhibiční účinek tříměsíčního podávání doxycyklinu u pacientů s malým AAA. Avšak vyšší titry protilátek proti Chlamydia pneumoniae zůstaly u části pacientů léčbou neovlivněny.

Jiná malokohortová studie sledovala účinek Roxitromycinu podávaného po dobu 4 týdnů (132). V následujících dvanácti měsících došlo, v porovnání s placebem léčenou skupinou, ke 40% redukci expanze AAA, avšak do dvou let byl prokazatelný rozdíl jen u 5 % pacientů.

Nesteroidní antiflogistika

Franklin et al. (133) prokázal snížení růstu AAA a exprese PGE2, IL-1 a -6 u pacientů léčených indometacinem.

ZÁVĚR

Lze předpokládat, že se se zdokonalováním zobrazovacích metod i zaváděním screeningových programů bude incidence AAA i nadále zvyšovat. Etiopatiogeneze tohoto onemocnění není zatím známa. Zpomalení progrese růstu AAA a oddálení elektivního výkonu skýtá značný potenciál jak pro snížení mortality, tak i pro úspory léčebných výdajů (134–136). Vedle farmakologického ovlivnění progrese tohoto onemocnění se nabízí cesta prevence a časného záchytu. Cílem genetického výzkumu je jednak lokalizovat a charakterizovat geny participující v patogenezi AAA, ještě efektivnějším se jeví vývoj testu pro dispenzarizaci pacientů s rizikem vzniku AAA. Velikou výzvou je také nalezení biomarkerů růstu a progrese AAA, které by umožnily časnou a cílenou léčbu potenciálně rizikových pacientů. Znalost morfologie a etiopatogeneze je na této cestě určující a limitující zároveň.

Zkratky

AAA – aneuryzma abdominální aorty

ACE – angiotenzin konvertující enzym

AGTR-1 – angiotenzin II typ1 receptor

Ao – aorta

AOD – aorto-okluzivní choroba

ECM – extracelulární matrix

eNOS – endoteliální syntáza oxidu dusnatého

FEV1 – jednovteřinová vitální kapacita

CHOBPN – chronická obstrukční plicní nemoc

MIF – faktor inhibující migraci makrofágů

MMP – metaloproteináza

MTHFR – methylentetrahydrofolátreduktáza

NSA – nesteroidní antiflogistika

PAI-1 – inhibitor plazminogenu typu 1

PAP – plazmin-antiplazminové komplexy

PIIINP – prokolagen III N-terminální propeptid

SEP – sérové peptidy prokolagenu

TIMP – tkáňový inhibitor metaloproteináz

tPA – tkáňový aktivátor plazminogenu

uPA – urokinázový aktivátor plazminogenu

VSMC – buňka hladké svaloviny

Tato práce vznikla v průběhu řešení projektu FAD č. 200647, TIP č.TI1/328 MPO a VZ MSM 0021620819.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Lada Eberlová

Ústav anatomie LF UK

Karlovarská 48, 301 00 Plzeň

e- mail: lada.eberlova@lfp.cuni.cz