Statíny do pitnej vody? Riziko vedľajších účinkov a nízkych hladín cholesterolu

Súhrn

Po objave antibiotík sa inhibítory syntézy cholesterolu, statíny, stali v histórii ľudstva najrozšírenejším farmakom zameraným na prevenciu a terapiu kardiovaskulárnych ochorení. Statíny majú dobre dokázaný priaznivý vplyv na ischemickú chorobu srdca. Mnohí „medicínski popularizátori“ podporovaní bohužiaľ aj niektorými lekármi navrhujú, že statíny by mal brať každý a že by bolo užitočné pridávať statíny do pitnej vody. Tento prehľad kritizuje takýto orwellovský totalitný trend z hľadiska nepriaznivých vedľajších účinkov statínov, ako aj z hľadiska zdraviu škodlivých príliš nízkych hladín cholesterolu. Statíny treba predpisovať iba osobám ohrozeným kardiovaskulárnym ochorením, pretože statíny môžu mať aj vedľajšie negatívne účinky.

Kľúčové slová:
statíny, fortifikácia vody, mortalita celková, hladina cholesterolu, kardiovaskulárne ochorenia, myopátie, poruchy pečene, rakovina.

Úvod

Scandinavian Simvastatin Survival Study (1) bola prvá z mnohých ďaľších štúdií, ktoré jednoznačne dokázali, že dlhodobá terapia statínmi podstatne znižuje riziko úmrtia zo všetkých príčin a najmä kardiovaskulárnu mortalitu pri pacientoch stredného veku, ktorí trpia koronárnym ochorením srdca a majú zvýšené hladiny cholesterololu (CH). Účinok bol jednoznačný a aj pod vplyvom US farmaceutických gigantov sa rozšíril názor, že statíny môžu aj pri zdravých ľuďoch zabraňovať vzniku infarktov. Dnes prinajmenšom 25 % obyvateľov USA vo veku nad 45 rokov užíva každodenne statíny napriek tomu, že cena statínov je v USA štvornásobne vyššia ako v Anglicku (2), a bolo dokázané, že v primárnej prevencii u zdravých ľudí statíny dĺžku života nepredlžujú (3). Rozšíril sa názor profesora Mahendra Varma, renomovaného kardiológa, predsedu North Ireland Chest, Heart and Stroke Association, neskôr podporovaný aj viacerými americkými lekármi (4), že statíny by mal brať každý a že by mohlo byť užitočné pridávať statíny do pitnej vody. Pitná voda v USA sa má podľa ních zmeniť na medicínsky nápoj podľa hesla: „Statins for all – and billions for drug firms“. V USA, v zemi, kde sa každý obáva infarktu, vznikol anticholesterolový stihomam, ktorý viedol k vytvoreniu bezcholesterolových zón napr. v okolí San Franciska.

Problém optimálnej hladiny cholesterolu u ľudí v aktívnom veku

Podľa American Heart Association (AHA) a ďaľších oficiálnych inštitúcií vznikla schéma, podľa ktorej je ideálna hladina cholesterolu pod 5,2 mmol/l (pod 200 mg%), hraničná až riziková je oblasť 5,2–6,2 mmol/l (200–239 mg%) a vysoko rizikové sú hladiny CH nad 6,2 mmol/l (nad 240 mg%). Túto schému prebrala aj väčšina európskych inštitúcií. Prekvapuje, že tvorcovia týchto noriem nebrali do úvahy veľké štúdie, ktoré túto normu popierajú. The Multiple Risk Factor Intervention trial (MRFIT) realizovaný v 80-tych rokoch sledoval vyše 350,000 mužov vo veku 35–57 na kardiovaskulárne rizikové faktory vrátane hladiny celkového CH v krvi (5). Štúdia dokázala, že kardiovaskulárne príhody skutočne stúpajú so zvyšovaním hladiny CH, ale súčasne našla prekvapivý trend v celkovej úmrtnosti (obr. 1).

Z hľadiska celkovej úmrtnosti boli optimálne hladiny CH v rozsahu 4,2–5,6 mmol/l, ale pod 4,2 mmol/l začala úmrtnosť stúpať a pri hladine pod 3,6 mmol/l bola podstatne vyššia ako pri rizikových hladinách CH okolo 7 mmol/l. To znamená, že doporučenie ideálnych hladín CH pod 5,2 mmol/l je chybné, pretože nestanovuje hranicu pre veľmi nízke hladiny CH, pri ktorých začína celková úmrtnosť stúpať.

Vychádzajúc z údajov MRFIT sa domievame, že pre ľudí stredného veku optimálne hladiny CH ležia v rozmedzí 4,2–5,6 mmol/l. Naopak hodnoty pod 4,2 a najmä pod 3,6 mmol/l podstatne zvyšujú riziko úmrtia. Zvyšovanie hladín nad 5,6 mol/l CH spočiatku mierne a pri hodnotách nad 6,7 mmol/l už výrazne zvyšuje riziko úmrtia na všetky príčiny, hlavne na kardiovaskulárne ochorenia a žiada si využitie statínov.

Statíny však neslobodno podávať počas tehotenstva. Food and Drug Administration zaradilo statíny do kategórie X. V tejto kategórii sú hypolipemiká, ktoré spôsobujú poruchy vo vývoji plodu. Statíny totiž znižujú tvorbu cholesterolu, potrebného pre normálny vývoj tkanív plodu.

Problém používania statínov u detí a starých ľudí

Deti a adolescenti

Návrh používať statíny u detí vyvolal v USA búrku medzi pediatrami. Cholesterol je významnou súčasťou buniek centrálneho nervového systému, ovplyvňuje ich permeabilitu a je prekurzorom viacerých steroidných hormónov ovplyvňujúcich rast. Na druhej strane u detí s familiárnou hypercholesterolémiou vysoká hladina CH už v rastúcom organizme vytvára riziko patologických zmien na ich cievnom systéme. Aterosklerotický proces začína už v detstve: tukové uloženiny sa nachádzajú v aorte už u 10-ročných a v koronárnych artériách už vo veku 20 rokov (6). Ultra-sonografia u ních nachádza zhrubnutie intímy a médie. Preto sa viacerí autori rozhodli použiť statíny u detí s familiárnou hypercholesterolémiou.

U detí s familiárnou hypercholesterolémiou bol simvastatin v dávkach do 40 mg/deň dobre tolerovaný a signifikantne znižoval celkový, LDL a VLDL cholesterol, triglyceridy a apoproteín B (7–9). Meta-analýza ďaľších štúdií tieto poznatky potvrdila (10). Nedávno publikovaný prehľad (11) uvádza, že v krátkodobých štúdiách podávanie statínov deťom s familiárnou hypercholesterolémiou je bezpečné, ale deti treba i naďalej sledovať pediatrami. Sú potrebné dlhodobé štúdie, ktoré by dokázali bezpečnosť podávania statínov deťom. U detí s veľmi nízkym CH sa vyskytuje agresívne chovanie a personálne poruchy, ktoré môžu skončiť až sebapoškodením (12). Statíny možno aplikovať u detí s familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 8–18 rokov.

Starší ľudia

Situácia pri starších ľuďoch je iná. Už v roku 1993 bola publikovaná štúdia, sledujúca celkovú úmrtnosť ľudí vo veku 40, 50, 60, 70 a 80 rokov v období 1948 po 1980 (Framingham Heart Study) v závislosti na hladine celkového cholesterolu (13). Závislosť bola pozitívna (čím vyšší CH, tým vyššia úmrtnosť) vo veku 40 rokov, nesignifikantná vo veku 50–70 rokov a negatívna pre vek 80 rokov. Autori zdôrazňujú, že pri CH-znižujúcej liečbe treba byť opatrný u mužov i žien vo veku 65–70 rokov a liečbu treba úplne vylúčiť pri veku 80 rokov. Šesťročné sledovanie ľudí nad 70 rokov vo Fínsku ukázalo, že osoby s hladinou CH pod 5 mmol/l mali vyššie riziko úmrtia ako osoby s hladinou CH nad 6 mmol/l (14). Pri takmer 7000 hospitalizovaných pacientoch vo veku nad 65 rokov sa sledovala závislosť ich úmrtia na hladine CH (15). Ukázalo sa, že ich mortalita bola inverzne závislá na hladine CH a mimoriadne vysoká pri hladine pod 4,2 mmol/l (obr. 2). Existujú však aj správy, podľa ktorých podávanie statínov ľuďom vo veku nad 60 rokov znížilo ich celkovú úmrtnosť (16).

Riziko vedľajších účinkov statínov a nízkych hladín cholesterolu

Statíny sa začali používať v USA v roku 1987. Dnes už existujú stovky štúdií na státisícoch pacientoch liečených statínmi, z ktorých možno zhodnotiť riziká spojené s lečbou statínmi. Možno pokladať za dokázané, že statíny nezvyšujú riziko artritídy, tromboembólie, osteoporózy, Parkinsonovej choroby či demencie (17).

Naopak dokázané sú prinajmenšom tri vážne vedľajšie účinly statínov: myopátia, poruchy obličiek a mierne až vážne poruchy funkcie pečene u mužov i žien, závislé na dávke statínov. V posledných rokoch sa objavujú správy o zvýšenom riziku diabetu typu 2 po užívaní vyšších dávok statínov (18, 19). V piatich statínových štúdiách s vyše 32 000 účastníkmi bez diabetu na začiatku štúdie až u 2749 vznikol diabetes.

Závažným negatívnym účinkom všetkých statínov je myopátia (19, 20). Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu a tým zasahujú do metabolizmu mevalonátu. Tým síce znižujú tvorbu CH, ale súčasne aj tvorbu iných dôležitých metabolitov, ako je koenzým Q₁₀, hem-A a izoprenylové bielkoviny, ktoré hrajú centrálnu úlohu v biológii buniek. Hem A je aktívny komponent integrálnej membrány metaloproteinu cytochróm c oxidázy. Mitochondriálne poruchy vyvolané statínmi sa asi podielajú aj ďaších vedľajších účinkoch statínov (20). Myopátia vyvolaná statínmi môže viesť až k rabdomyolýze, pri korej dochádza k rýchlemu rozkladu priečne pruhovanej svaloviny. Produkty rozpadu sa uvoľňujú do krvného obehu, pričom niektoré z ních, napríklad myoglobín, sú škodlivé pre obličky a môžu spôsobiť ich selhanie. Statíny môžu byť príčinou zápalových a nekrotizujúcich myopátií (21).

Problémom zvýšenej celkovej mortality pri nízkych hladinách CH sa zaoberala už medzinárodná konferencia v roku 1990 (22), ktorej výsledky však neboli jednoznačné. Hypocholesterolemia môže byť vrodená a často je príznakom zdravotných porúch, ako je ochorenie pečeňe, depresia (23), podvýživa, respiračné ochorenia a dokonca i rakovina. Tvrdí sa, že nízky CH je jednoducho marker zlého zdravotného stavu.

Statíny, nízky cholesterol a rakovina

Už niekoľko desaťročí pozorovali spojenie medzi nízkym CH a zvýšeným výskytom a úmrtím na rôzne druhy rakoviny. Tento vzťah sa vysvetľoval tým, že nízke hladiny CH sú iba markerom už existujúceho maligného ochorenia a že nie sú kauzálnym faktorom rakoviny. Vyšší výskyt nádorového ochorenia pri nízkych hladinách CH a najmä LDL-CH v posledných rokoch pozorovali viacerí autori. Podľa Schatzkina et al. (24) muži v najnižšom CH-kvintile majú v porovnaní s najvyšším CH-kvintilom dvojnásobne zvýšené riziko rakoviny. U žien bolo riziko nižšie.

Analýza CH sa prevádzala najmenej 6 rokov predtým, ako bola diagnostikovaná rakovina. Autori tvrdia, že by bolo predčasné pokladať inverzný vzťah medzi nízkym CH a rakovinou iba za preklinický marker ochorenia. Novšie štúdie zdôrazňujú hlavne úlohu nízkych hladín LDL-CH pre zvýšené riziko kancerogenézy (25–27). Yang et al. (27) realizovali prospektívnu štúdiu o vzťahu LDL-CH a rizikom rakoviny u čínskych pacientov s diabetom typu 2 a našli prekvapivý U vzťah (obr. 3). Je zaujímavé, že optimum sa nachádza blízko hornej hranice prijateľných hodnôt LDL CH. Najnižšie riziko rakoviny bolo u osôb so strednými hodnotami LDL-CH (2,80 po 3,80 mmol/l). Asi o 50 % vyššie riziko bolo u pacientov s hladinou LDL-CH nad alebo pod tieto hodnoty. Po adjustácii na fajčenie a obezitu boli výsledky rovnaké ako pri užívateľoch či neužívateľoch statínov. Podobný U vzťah sa pozoroval aj medzi LDL-CH a mortalitou zo všetkých príčin.

Pri nízkych hladinách CH je nepriaznivo ovplyvnený celý imunitný systém. Existujú dôvody k tvrdeniu, že nízke hladiny CH narušujú efektivitu imunitného systému, pretože CH je potrebný pre normálnu funkciu makrofágov a lymfocytov (28). Pri porovnaní skupiny mužov s priemernými hladinami celkového CH 3,9 mmol/l so skupinou s hladinami 6,8 mmol/l sa ukázalo, že skupina s nízkym CH mala menej cirkulujúcich lymfocytov a menej T-buniek. Zabíjačské T-bunky likvidujú nádorové bunky a pri ich nízkych hladinách je riziko kancerogenézy zvýšené. Pri endometrickej rakovine je riziko nádorového ochorenia zreteľne odstupňované podľa hladín celkového a LDL-cholesterolu (29) (obr. 4). Existuje rad ďaľších správ o vyššom výskyte rakoviny pri nízkych hladinách CH alebo LDL-CH, ale autori sa nezhodujú v tom, či ide o príčinu alebo následok latentného nádorového ochorenia (30). Pozoruhodné výsledky sa získali pri sledovaní vplyvu statínov na celkovú úmrtnosť a rakovinu pri rôznych hladinách CH alebo LDL-CH. Statíny pôsobia protizápalovo, a tým aj antiaterogénne, ale nie antikancerogénne. Atorvastatin inhibuje aktiváciu T buniek prostredníctvom 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázy bez zníženia syntézy cholesterolu (31). Inhibícia aktivácie T-buniek zvyšuje riziko rakoviny. Pri sledovaní úmrtnosti pacientov liečených 6 rokov simvastatínom (32) sa ukázalo, že celková úmrtnosť pri hladinách CH pod 4,1 mmol/l bola vyššia ako pri hladinách CH nad 7,2 mmol/l. Pri nízkych hladinách CH bolo riziko úmrtia na rakovinu viac ako trojnásobne vyššie (obr. 5).

Existuje viacero správ, podľa ktorých statíny zvyšujú riziko rakoviny (32–35), ale iné správy to popierajú a dokonca uvažujú možnosť, že statíny pôsobia antikancerogénne (36–39). Bude potrebné počkať na desiatky v súčasnej dobe prebiehajúcich štúdií, ktoré by mali podať definitívnu odpoveď na vzťah nízkych hladín CH a statínov ku kancerogenéze.

Záver

Statíny sa stali v histórii ľudstva na celom svete najrozšírenejším farmakom, zameraným na prevenciu a terapiu kardiovaskulárnych ochorení najmä u mužov a žien stredného veku. Ich vysoká účinnosť pri terapii ischemickej choroby srdca, podmienená poklesom CH a najmä LDL-CH viedli k návrhu, že statíny by mal brať každý a že by bolo užitočné pridávať statíny do pitnej vody. Tento totalitný návrh je súčasťou anti-cholesterolovej mytológie a neberie do úvahy ani riziko nízkych hladin CH, ani riziko vedľajších účinkov statínov.

Existuje veľa nízko-rizikových jedincov, ktorí bez úžitku užívajú statíny. Podľa všeobecne uznávanej databázy Cochrane Library „Statíny treba predpisovať iba u pacientov s ochorením srdca. Pokiaľ pacient nie je ohrozený ischémiou srdca alebo mozgovou porážkou, statíny môžu spôsobiť viac škody ako úžitku“. Predstava, že vodu fortifikovanú statínmi pijú ťarchavé ženy, dojčatá, dospelí muži a ženy bez rizika KVO a nízkymi hladinami CH je orwellovsky hororová. Záverom uvádzame v tabuľke 1 návrh na nové hodnotenie hladiny CH, ktorý upravuje súčasné hodnotenie hladín CH a využitie statínov pri rôznych hladinách CH.

Skratky

CH – cholesterolol
AHA – American Heart Association
MRFIT – The Multiple Risk Factor Intervention trial

Adresa pre korešpodenciu:

RNDr. Emil Ginter, DrSc.

Slovenská zdravotnícka univerzita

Racianska 17, 831 02 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: ginter.emil@mail.t-com.sk