Hereditární formy karcinomu prsu: genetická etiologie a současné možnosti prevence a chirurgické léčby

Súhrn

Nádorová onemocnění jsou po nemocech kardiovaskulárních druhou nejčastější příčinou úmrtí v naší populaci; v průběhu života jimi onemocní každý třetí jedinec. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen. Celoživotní kumulativní riziko onemocnění karcinomem prsu u ženy do 75 let věku je v ČR kolem 8 %. V 70–75 % případů jde o sporadické karcinomy prsu, u 5–10 % žen je příčinou hereditární karcinom prsu v rámci některého ze syndromů dědičné nádorové predispozice.

Radikální odstranění prsní žlázy je nejúčinnější prevencí vzniku nádoru prsu u BRCA-pozitivních žen s vysokým genetickým rizikem. Uvádíme 37 BRCA-pozitivních pacientek, které podstoupily profylaktickou bilaterální mastektomii a jejichž průměrný věk činil 46,5 roku. Kosmetické důsledky této radikální operace lze řešit řadou rekonstrukčních výkonů.

Klíčová slova:
karcinom prsu, dědičnost, BRCA1, BRCA2, TP53, chirurgické řešení

ÚVOD

Přibližně 5–10 % všech nádorových onemocnění, včetně karcinomů prsu, vzniká v rámci některého ze syndromů s dědičnou nádorovou predispozicí. Dědičnost je téměř u všech těchto syndromů autosomálně dominantní, kdy je z generace na generaci předávána patogenní varianta (dříve také nazývána mutace) některého genu, nejčastěji tumor supresorového genu. Tato predisponující mutace je u přenašečů přítomna ve všech jeho somatických buňkách. V cílové tkáni poté stačí druhá (tj. somatická) mutace nebo eliminace druhé zdravé alely daného genu, aby byl zahájen mnohastupňový proces, na jehož konci je rozvoj maligního onemocnění. Hereditární malignity odlišují od sporadických tumorů nižší věk pro vznik nádorů, časté bilaterální nádory v párových orgánech, nádorové duplicity, výskyt stejných typů nádorů nebo specifických typů nádorů podle nádorové predispozice u příbuzných I. a II. stupně.

Nejčastějším syndromem hereditární nádorové predispozice je syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC – hereditary breast and ovarian cancer), vznikající v důsledku mutací genů BRCA1 nebo BRCA2. Zárodečné mutace těchto genů objasní přibližně 20 % všech familiárních forem HBOC. V této souvislosti je potřeba zdůraznit, že HBOC se vyskytuje též v rámci některých dalších dědičných syndromů s predispozicí k nádorovému onemocnění vznikajících v souvislosti s mutací některého z dalších vysoce penetrantních genů. Patří sem Liův-Fraumeniho syndrom (LFS; MIM: 151623), Peutzův-Jeghersův syndrom (PJS; MIM: 175200), Cowdenův syndrom (CS; MIM: 158350), syndrom hereditárního difuzního karcinomu žaludku (HDGC; MIM: 137215) s mutacemi příslušných genů (TP53, STK11, PTEN, CDH1). Mutace těchto genů objasní přibližně 1 % familiárních karcinomů prsu. Za malou část familiárních případů odpovídají i některé další geny se středně zvýšeným rizikem HBOC jako například CHEK2, ATM, PALB2, BRIP1 nebo RAD51C (1, 2). Na rozdíl od genů s vysokým rizikem HBOC (a jiných nádorových onemocnění) nejsou pro přenašeče mutací v těchto genech vytvořeny specifické screeningové protokoly a doporučení. Schémata sledování pacientů se proto v těchto případech většinou stanovují individuálně podle míry rizika onemocnění.

S rozvojem dalších diagnostických možností, především sekvenování nové generace (NGS – next generation sequencing), umožňujících vyšetření celých panelů genů najednou, či dokonce osekvenování celého exomu (WES – whole exome sequencing), se předpokládá, že se v budoucnu spektrum dalších predispozičních genů s různě vyjádřenou penetrancí a expresivitou dále rozšíří (1, 3). Pacientky s prokázaným HBOC se léčí podle standardního protokolu multidisciplinárního týmu. Léčebné postupy (např. rozsah provedené mastektomie) souvisejí s výsledkem genetického vyšetření. Zvláštní pozornost vyžadují zejména pacientky s prokázanou mutací některého z vysoce penetrantních genů, především BRCA1, BRCA2 a TP53.

V současné době probíhají studie, které zkoumají účinek inhibitorů PARP u pacientek s HBOC s prokázanou mutací genů BRCA1 a BRCA2. U BRCA-pozitivních pacientek s karcinomem ovaria se za určitých předem definovaných okolností inhibitory PARP v léčbě již využívají. Z tohoto důvodu je vhodné u vysoce rizikových pacientek provést molekulárně genetické vyšetření na přítomnost mutace v genech BRCA1 a BRCA2, případně v dalších vysoce či středně penetrantních genech, k určení vhodnosti indikace inhibitorů PARP u pacientek citlivých na platinu (4–6).

Vyšetření zárodečné mutace v uvedených genech se provádí z DNA izolované z periferní krve. Molekulárně genetické vyšetření je optimálně zahajováno u osoby, která se již s karcinomem prsu nebo ovaria léčila, nejlépe u ženy s nejčasnějším výskytem nádoru. V případě, že taková žena není k dispozici, je možné toto vyšetření zahájit u zdravé osoby, příbuzné I. stupně ženy zemřelé na Ca prsu nebo ovaria, za předpokladu, že z genealogie vyplývá vysoké riziko a že v rodině velmi pravděpodobně jde o dědičnou dispozici k HBOC. Pokud je v rodině prokázána zárodečná mutace některého z vysoce penetrantních rizikových genů, je možné doporučit provedení molekulárně genetického vyšetření i u přímých příbuzných pozitivně testovaného jedince k tomu, aby jim mohla být poskytnuta vhodná péče zahrnující jak preventivní sledování, tak v indikovaných případech i profylaktickou mastektomii s následnou plastickou operací prsou.

Testovaný jedinec musí být vždy plně informován klinickým genetikem o přínosu molekulárně genetického vyšetření i o jeho možných negativních dopadech a podepisuje odpovídající informovaný souhlas dle doporučení Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP.

HEREDITÁRNÍ SYNDROM NÁDORU PRSU A OVARIÍ

Zárodečné mutace genů BRCA1 a BRCA2 významně zvyšují riziko vzniku různých malignit, především HBOC, ale i jiných solidních nádorů. Celoživotní riziko je u nosiček mutací obou BRCA genů od 40 do 85 %. Do 40 let věku onemocní karcinomem prsu 19 % nosiček mutace genu BRCA1 a 12 % nosiček mutace genu BRCA2. Riziko kontralaterálního karcinomu prsu činí cca 40–60 %. Mužští nosiči mutace genu BRCA1 mají celoživotní riziko karcinomu prsu cca 1,2 %. Rovněž muži s mutací genu BRCA2 mají toto riziko cca 8 %. U nosiček mutace genu BRCA1 dosahuje kumulativní riziko karcinomu ovaria 39–65 %, u nosiček mutace genu BRCA2 11–37 % (1, 7–9).

Kromě těchto dvou dominujících malignit v rámci syndromu HBOC mají přenašeči mutace v těchto genech zvýšené riziko i dalších solidních nádorů (např. kolorekta, prostaty, pankreatu, žlučových cest, maligního melanomu) (7, 9–11).

Karcinomy prsu u nosiček mutace genu BRCA1 jsou histopatologicky většinou nezralé, tzv. high grade, vysoce proliferativní, tzv. triple-negativní (biomarkery TNBC^–, ER^–, PR^–, HER2^–). U 10 % BRCA1-pozitivních žen se jedná o medulární karcinomy prsu, které jsou často také triple negativní. Naproti tomu BRCA2-pozitivní karcinomy prsu jsou sporadicky nezralé, většinou s expresí estrogenových a progesteronových receptorů, fenotypově podobné karcinomům bez průkazu mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2 (7, 12).

Molekulárně genetické vyšetření genů zárodečných mutací genů BRCA1/2 indikuje vždy lékař se specializovanou způsobilostí v lékařské genetice (tj. klinický genetik) na základě genetické konzultace, rozboru osobní a rodinné anamnézy, sestavení podrobné třígenerační genealogie, spolu se zhodnocením výsledků histologických a imunohistochemických vyšetření vzorků nádorů a s využitím aktuálních kritérií testování. V současné době jsou v České republice platná kritéria publikovaná v supplementu časopisu Klinická onkologie v lednu 2016 (tab. 1) (1, 13).

Podmínkou provedení molekulárně genetického vyšetření je vždy podpis informovaného souhlasu ze strany pacientů, kterému předchází informace klinického genetika o navrhovaném genetickém vyšetření, jeho přínosech jak pro pacienta, tak i pro jeho rodinu a jeho rizicích plynoucích z prokázaně pozitivního testu. Klinický genetik informuje pacienta také o tom, že v případě prokázaně negativního testu není vyloučena možná dědičnost z důvodu technických omezení použité diagnostické metody, dále o možném psychickém dopadu vyšetření na pacienta (především v případech pozitivního výsledku testu) a v neposlední řadě i o možném riziku neočekávaných nálezů v souladu s ustanoveními §28 zákona 373/2011 Sb. v aktuálním znění.

V případě, že je v rodině prokázána mutace některého z genů BRCA, je možné navrhnout tzv. prediktivní testování i zdravým osobám v riziku. Jde o cílenou detekci familiární mutace genu BRCA, která byla již dříve v rodině prokázána. Vyšetření se provádí po dosažení 18 let věku k vyloučení nebo potvrzení rizika onemocnění. Pokud při prediktivním vyšetření není u testované ženy prokázána familiární mutace genu BRCA, empirické riziko karcinomu prsu se nerovná populačnímu riziku, ale zůstává asi dvojnásobné z důvodu možných společných modifikujících genů (14). Proto by ženy negativně testované na přítomnost familiární mutace genů BRCA měly být sledovány jako osoby se středním rizikem nádoru prsu dle rodinné anamnézy. S vyšším empirickým rizikem karcinomu prsu je nutné počítat také v rodinách, kde nebyla mutace žádného z genů BRCA prokázána, a to z důvodu možné jiné genetické etiologie nádorového onemocnění. K vyčíslení tohoto rizika jsou nejčastěji používány tzv. Clausovy tabulky využívající údaje z genealogie (počet příbuzných s Ca prsu, jejich věk a koeficient příbuznosti s posuzovanou) (15). V případě zvýšeného rizika je těmto ženám doporučováno preventivní sledování, vždy s ohledem na míru zvýšeného rizika karcinomu prsu (tab. 2). V případě vysokého rizika se může žena rozhodnout ohledně podstoupení preventivní operace (tab. 3).

PROFYLAKTICKÁ MASTEKTOMIE A REKONSTRUKCE PRSŮ

Bylo prokázáno, že profylaktická mastektomie redukuje u BRCA-pozitivních žen riziko vzniku karcinomu prsu až o 90 %, povahou patří výkon do kategorie tzv. riziko redukujících operací (21). Pozornost, která se na profylaktickou mastektomii soustředila během posledních let, má více příčin – důvodné obavy z nádoru, medializaci, která přinesla odvahu o problému mluvit, a možnosti kvalitní rekonstrukce prsu umožňující zmírnit nebo zcela elimininovat důsledky operace a významně zlepšit kvalitu života. Všechny tyto momenty při rozhodování o profylaktické mastektomii jsou důležité také s ohledem na věk pacientek, protože HBOC se týká i mladších žen. Na rozdíl od profylaktické bilaterální salpingo-ooforektomie, kterou je na místě provést ve věku 40–45 let, tzn. po ukončení plánované reprodukce, profylaktickou mastektomii lze provést kdykoliv.

K dispozici jsou tři typy výkonů: prostá mastektomie, subkutánní mastektomie a totální glandulární excize. Při prosté (totální) mastektomii se odstraní celá prsní žláza a část kůže s dvorcem a bradavkou, při subkutánní mastektomii se odstraňuje pouze prsní žláza, ale kůže prsu a dvorec s bradavkou zůstanou zachovány. Modifikací obou druhů výkonů může být modelace. Novější variantou je totální glandulární excize, při které se odstraní prsní žláza s bradavkou, ale zachová se dvorec. Prostá mastektomie je na místě u žen, u nichž se z jakéhokoli důvodu neplánuje rekonstrukce.

Rekonstrukce prsů se v současnosti provádí pomocí implantátu, implantátu a autologní tkáně nebo plastikou z břišního laloku. Vložení implantátu je nejjednodušším způsobem rekonstrukce prsu, kterou lze provést především po subkutánní mastektomii. Implantát se umisťuje pod velký prsní sval, výkon je vhodný u žen s menšími nebo středně velkými prsy. Další výkony využívají autologní tkáň, kterou může být epigastrický fasciokutánní lalok, muskulokutánní lalok z musculus latissimus dorsi, muskulofasciální lalok ze šikmého nebo přímého břišního svalu nebo posuvný břišní lalok. Lalokové plastiky se provádějí jako transverzální muskulokutánní lalok z musculus rectus abdominis (TRAM), jako TRAM volný či na stopce nebo jako perforátorový lalok s epigastrickým cévním svazkem.

Rekonstrukce prsů se provádí většinou současně s profylaktickou mastektomií, tzn. jako okamžitá rekonstrukce. Alternativou je „odložená“ okamžitá rekonstrukce, která se provádí do měsíce po mastektomii. Důvodem k odložení rekonstrukce může být pochybnost o nálezu v prsu a je potřeba vyčkat do definitivního histopatologického vyšetření.

Optimálním výsledkem profylaktické mastektomie je z chirurgického a onkologického hlediska potvrzení, že v resekátu nebyl histopatologicky nalezen nádor. U pacientek, u nichž je nově zjištěn karcinom, nebo u těch, které operaci pro karcinom prsu podstoupily a je u nich plánována rekonstrukce, může informace o pozitivním nálezu BRCA ovlivnit způsob jejich léčby. Prokáže-li se mutace některého z genů BRCA, měla by být provedena oboustranná mastektomie. Výkon menšího rozsahu doplněný radioterapií je nevhodný, jednak pro riziko multifokálního karcinomu prsu, jednak pro nevhodnost radioterapie u BRCA-pozitivních žen. U pacientek, které jsou již po jednostranné mastektomii pro karcinom prsu a je u nich plánovaná rekonstrukce, se doporučuje provedení profylaktické mastektomie zdravé prsní žlázy s následnou rekonstrukcí obou prsů.

Konečně využití jakékoliv léčebné modality u HBOC (včetně rekonstrukce) má být předem předmětem jednání mezioborového týmu.

SCREENINGOVÝ PROGRAM BRCA-POZITIVNÍCH ŽEN

Screeningový program BRCA-pozitivních žen je zaměřen především na časnou detekci karcinomu prsu a začíná cca v 25 letech jejich věku. Zahrnuje mamologické vyšetření každých 6 měsíců a vyšetření zobrazovacími metodami (např. mamografií, ultrazvukem a podmínečně také magnetickou rezonancí) (7, 16–18) (tab. 4). Kromě preventivního sledování prsou u žen se u obou pohlaví doporučuje další screeningový program k časné detekci i jiných solidních nádorů (tab. 5). Pro specificky mužské solidní nádory je screeningový program shrnut v tab. 6.

U žen s prokázanou mutací některého z genů BRCA je nutné počítat i s významným rizikem karcinomu ovaria, salpingu a peritonea. Nejčastějším histotypem ovariálního nádoru je high grade serózní typ. Prognóza karcinomu ovaria je velmi nepříznivá především kvůli nemožnosti časné detekce nádoru. Symptomatologie časných stadií ovariálního karcinomu chybí a nádory ovaria rychle a agresivně rostou (19). Dispenzární gynekologická péče u BRCA-pozitivních pacientek zahrnuje především gynekologický ultrazvuk a vyšetření biomarkeru CA125 ve specializovaném onkogynekologickém centru každých 4–6 měsíců, přičemž toto sledování je zahajováno již kolem 20. roku života pacientky.

Tento screeningový program však není dostatečně efektivní a jako jediná možnost snížení mortality v důsledku karcinomu ovaria u BRCA-pozitivních žen se jeví profylaktická operace. Ta se provádí optimálně ve věku 35–40 let po ukončení reprodukce. Standardem je také současné provedení hysterektomie s bilaterální salpingooforektomií (19).

Adnexa je nutné vyšetřit podle protokolu SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated end), a proto by tato operace měla být provedena na pracovišti, které je schopno zajistit řádné histologické vyšetření odstraněných adnex. Kromě minimalizace rizika karcinomu adnex a peritonea tato operace sníží i riziko karcinomu prsu asi o polovinu. Vyjma profylaktické adnexektomie, která významně snižuje riziko morbidity a mortality v důsledku karcinomu ovaria u BRCA-pozitivních žen, je u pacientek s prokázanou mutací genů BRCA1/2 ke zvážení i profylaktická mastektomie (7, 20). Provedení preventivní bilaterální mastektomie má předcházet konzultace v multidisciplinárním týmu s cílem diskutovat rizika a benefity operačního řešení včetně možnosti rekonstrukčních výkonů (7). Profylaktická mastektomie by měla být prováděna na pracovišti schopném zajistit veškeré léčebné modality a vyšetření.

U pacientek, u kterých je nově zjištěn karcinom prsu, nebo u těch, které již jsou po mastektomii pro karcinom prsu, je u nich plánována rekonstrukční plastická operace prsu a splňují kritéria molekulárně genetického vyšetření genů BRCA, může informace o pozitivním nálezu genu BRCA významně ovlivnit způsob jejich léčby. Pokud je u nich v blízké době plánována operace, je vhodné u nich ve statimovém režimu provést molekulárně genetické vyšetření genů BRCA (1).

NAŠE DOSAVADNÍ ZKUŠENOSTI S CHIRURGICKOU INTERVENCÍ U BRCA-POZITIVNÍCH ŽEN

V letech 2012–2016 byla na Chirurgické klinice 2. LF UK a FN Motol v Praze provedena profylaktická mastektomie 37 pacientkám s pozitivitou genu BRCA, z nich 27 bylo BRCA1-pozitivních a 10 BRCA2-pozitivních. Průměrný věk pacientek činil 46,5 roku, medián věku 45 roků, nejmladší pacientka byla ve věku 26 let a nejstarší 66 let.

Jako profylaktická operace byla u 4 z nich zvolena mastektomie, u 13 subkutánní mastektomie a u 20 kůži šetřící mastektomie. U 2 pacientek byl po operaci histopatologickým vyšetřením v resekátu nalezen invazivní duktální karcinom. Rekonstrukci prsu předem odmítly 4 pacientky, kterým byla proto provedena prostá mastektomie. Všem ostatním operovaným byly provedeny rekonstrukce prsou. Po rekonstrukci je vhodné prsa sledovat radiodiagnostickými metodami i nadále (tab. 4) z důvodu reziduálního rizika.

ZÁVĚR

Malignitou onemocní každý třetí jedinec v populaci, nádorová onemocnění představují druhou nejčastější příčinu úmrtí. Nejčastějším nádorem u žen je karcinom prsu, kumulativní riziko jeho výskytu v České republice je uváděno kolem 8 %. Nejčastěji se jedná o sporadické karcinomy ve vyšším věku. Dědičné karcinomy prsu nejčastěji vznikají v souvislosti s mutacemi některého z genů BRCA. S karcinomem prsu jsou ale spojeny i další vysoce penetrantní geny, které jsou příčinou vzniku přibližně 1 % familiárních karcinomů prsu.

Indikace k molekulárně genetickému vyšetření patří do rukou zkušeného klinického genetika, který rozhodne kdy toto vyšetření v rodině provést, vyhodnotí výsledky molekulárně genetického vyšetření a na základě mezinárodních doporučení navrhne cílená preventivní opatření pro pacienta a jeho rodinu. Příkladem je využití inhibitorů PARP u BRCA-pozitivních pacientek s HBOC a ovlivnění rozsahu chirurgického výkonu u nemocných s diagnostikovaným karcinomem prsu. Multioborová spolupráce onkologů, chirurgů, gynekologů, klinických genetiků a psychologů je nutným předpokladem pro kvalitní léčbu.

Všichni spoluautoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Podpořeno granty IP00064203/6003, CZ.2.16/3.1.00/24022, CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001634 a LM2015091.

Seznam zkratek

• Ca - karcinom
• CRC - kolorektální karcinom
• BRCA - breast cancer susceptibility gene
• HBOC - hereditary breast and ovarian cancer, hereditární karcinom prsu a ovarií
• MG - mamografie, mamograf
• MRI - magnetická rezonance
• NGS - next generation sequencing, sekvenování další generace
• PARP - poly adp ribose polymerase, polymeráza polyADP ribózy
• PBM - profylaktická bilaterální mastektomie
• PSA - prostatický specifický antigen
• RA - rodinná anamnéza
• SEE-FIM - sectioning and extensively examining the fimbriated end
• TRAM - transverzální muskulokutánní lalok
• UZ - ultrazvuk
• WES - whole exome sequencing, sekvenování exomu

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jiří Hoch, DrSc.

Chirurgická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06  Praha 5

Tel.: 224 434 101

e-mail: jiri.hoch@fnmotol.cz