Opioidy a nové trendy v léčbě bolesti

Souhrn

Opioidy jsou dobře známé pro svou schopnost snížit vnímání bolesti bez ztráty vědomí. Nicméně vliv opioidů na organismus je komplexní. Klinickou farmakologii opioidních analgetik určují tři hlavní faktory: vlastnosti opioidních receptorů, farmakokinetické vlastnosti a genetický polymorfismus ve vztahu k opioidním receptorům a izoformám cytochromu P450.

U akutní intenzivní bolesti bývají opioidy velmi efektivní. Dlouhodobé zkušenosti s léčbou nádorové bolesti opioidy ukázaly vysoce příznivý poměr riziko/přínos. Léčba opioidy však vyžaduje specifický přístup. Délka života pacientů s chronickou nenádorovou bolestí pacientů je neohraničená a rovněž nelze přesně stanovit potřebnou délku opioidní terapie. Ve srovnání s nádorovou bolestí je léčebná odezva chronické nenádorové bolesti poněkud odlišná. Klinická zkušenost ukázala, že překročení střední dávky opioidu v tomto případě již nevede k dalšímu zlepšení kvality analgezie, pouze se zvyšuje stupeň fyzické závislosti a tolerance.

Nejdůležitějším krokem je výběr správného pacienta. Úspěšnost opioidní terapie následně spočívá v pečlivém hledání rovnováhy mezi bolestí, dávkou opioidu a analgezií s důrazem na individualizaci léčby a pozornost věnovanou prevenci a řešení nežádoucích účinků.

Klíčová slova:
opioidy, opioidní receptor, léčebná odezva na opioidy, fyzická závislost, tolerance

ÚVOD

Opioidy jsou užívány k tišení bolesti prakticky po celou historii lidstva. Jejich podávání patří mezi nejúčinnější prostředky k navození stavu analgezie. V průběhu nocicepce hrají centrální roli. Opioidy nezpůsobují jen analgezii, ale ovlivňují organismus komplexně. Opioidní analgetika se liší ve své afinitě a vnitřní aktivitě vůči receptorům, liší se i ve svých farmakokinetických vlastnostech a významně se může uplatňovat rovněž biogenetická predispozice. Do určité míry lze konstatovat, že každý opioid je jiný. Všechny tyto faktory jsou příčinou vysoké variability v individuální odpovědi na opioidy.

Opioidy představují velmi účinný prostředek ke zvládnutí silné akutní bolesti (AB), nádorové bolesti (NB) a v některých případech i chronické nenádorové bolesti (CHNNB). Ideální analgetikum sice k dispozici není, opioidy však řadu pozitivních vlastností takového analgetika mají. Léčba opioidy má svá pravidla a zvláštnosti. Výzkum z oblasti fyziologie, molekulární biologie a farmakologie přinesl řadu nových poznatků o opioidech. Dostupnými se stala řada nových opioidů a jejich lékových forem. Prohlubují se znalosti o jejich účinku na endokrinní systém, imunitu, psychické funkce apod.

FARMAKOLOGIE OPIOIDŮ A BIOLOGICKÁ PODSTATA JEJICH ÚČINKU

O výsledném farmakologickém účinku opioidů rozhodují 3 základní faktory:

• vazebný receptorový profil opioidu
• farmakokinetické vlastnosti daného agens
• genetický polymorfismus (izoformy cytochromu P450, UDP-glukuronosyltransferáza) a biotransformace

Receptorový profil opioidů

Dřívější termíny opiáty (látky odvozené z opia) a narkotika (látky způsobující spánek, stupor) se v současné farmakologii již nepoužívají (1). Pro tuto skupinu látek se nyní používá pojem opioidy. Opioidy jsou látky se schopností aktivovat opioidní receptory (zejména receptor µ), jejichž účinek může být zrušen podáním antagonisty.

Farmakodynamický účinek opioidů se rozvíjí obsazením opioidních receptorů. U lidí se uplatňují 3 druhy opioidních receptorů: μ, κ a δ. Jednotlivé receptory mají své podskupiny. Dále byl ještě identifikován receptor ORL₁ (opioid receptor-like receptor) – tzv. nociceptin (orfanin).

Podle afinity a intrinzické aktivity na jednotlivých receptorech, a tudíž dle farmakodynamického profilu můžeme rozdělit opioidy na tyto skupiny:

• Agonisté: Afinita k receptoru μ, κ a δ s vnitřní aktivitou (morfin, pethidin, fentanyl, oxykodon, alfentanil, sufentanil). Agonismus na receptoru μ je u této skupiny dominantní. U agonistů receptoru μ se se zvyšováním dávky zvyšuje i analgetický účinek. Jejich užití v klinické medicíně neblokuje tzv. stropový (ceiling) efekt. Proto jsou μ-agonisté vhodnými kandidáty pro léčbu silné nádorové i chronické nenádorové bolesti.
• Parciální agonisté: Vysoká afinita k receptoru μ s nižší vnitřní aktivitou (buprenorfin – zde se uplatňuje také κ-antagonistický účinek).
• Agonisté-antagonisté: Afinita k receptoru κ a δ s vyjádřenou vnitřní aktivitou a afinita k receptoru μ bez vnitřní aktivity.
• Antagonisté: Afinita k receptoru μ, κ a δ, aled bez vnitřní aktivity (naloxon, methylnaltrexon, nalmefen, alvimopan).

Aktivace receptoru ORL₁ blokuje analgezii navozenou aktivací klasických opioidních receptorů a stresem, a proto je tento komplex označován za antiopioidní systém (2).

Významný vztah k opioidům má receptor NMDA (N-methyl-D-aspartát) a je uváděn jeho vliv na rozvoj tolerance k opioidům. Blokáda receptoru NMDA je spojena se snížením intenzity neuropatické bolesti a fenoménu vzplanutí (wind up). Některé opioidy jsou podobně jako ketamin nekompetitivními inhibitory receptoru NMDA (metadon, levorfanol). Vazebný profil opioidů k opioidním receptorům však zdaleka není jediným faktorem, který rozhoduje o jejich faktickém účinku.

Farmakokinetika opioidů

Velkou roli hrají fyzikálně-chemické vlastnosti opioidu. Významně se uplatňuje stupeň ionizace a lipofilnosti rozhodující o míře difuze přes biologické membrány. Velikost molekuly jednotlivých opioidů se příliš neliší a ani nehraje ve farmakokinetice opioidů zvláštní roli. Opioidy však mají odlišnou disociační konstantu pKa, která rozhoduje o stupni ionizace. Čím nižší ionizace, tím snadněji přestupuje opioid přes biologickou membránu. Opioidy se mezi sebou rovněž liší v hodnotě rozdělovacího koeficientu olej/voda. Čím vyšší je hodnota tohoto koeficientu, tím lipofilnější opioid je.

Aby se mohl rozvinout farmakodynamický účinek, musí se opioid dostat až k cílové struktuře, tj. k opioidnímu receptoru a tam dosáhnout náležité koncentrace. Tomu předchází proces uvolnění z lékové formy, resorpce z GIT, ze sliznic nebo přes kožní barieru. Proces uvolňování z lékové formy je možno ovlivnit farmaceutickou technologií. Jakmile se však účinné agens ocitne v jednotlivých tělesných kompartmentech, máme již minimální šanci zasáhnout do jeho osudu. Dále rozhodují především fyzikálně-chemické vlastnosti opioidu.

Obecně je přijat koncept minimální efektivní analgetické koncentrace (MEAK). To platí zejména pro lipofilní opioidy. Z farmakokinetického hlediska je krédem moderní opioidní léčby udržet ustálenou efektivní analgetickou koncentraci v krvi. Kontinuální dodávku opioidu k jednotlivým kompartmentům zajišťují moderní farmaceutické technologie – systémy s postupným uvolňováním (sustained release [SR], controlled release [CR], modified release [MR] pro morfin, hydromorfon, oxykodon a transdermální terapeutický systém [TTS] pro fentanyl a buprenorfin). Tyto technologie umožňují nízkofrekventní dávkování po 12–24 hodinách a u transdermálního systému pro fentanyl dokonce až 1× za 72 hodin. Ustálená hladina opioidu v krvi eliminuje jak jeho nežádoucí účinky (NÚ) spojené se špičkovou koncentrací, tak i četnost intervalů insuficientní analgezie při hladině nižší, než je MEAK. Takto vedená léčba zvyšuje compliance nemocného.

Velkým problémem léčby NB je průlomová bolest, jež přichází náhle, někdy nevyzpytatelně a někdy zase pravidelně při určité fyziologické aktivitě nebo činnosti, jako je např. polykání, změna polohy nebo určitá dávka fyzické aktivity. V tomto případě bývá klasická záchranná medikace s bezprostředně se uvolňujícím opioidem (morfin) podávaná p. o. neefektivní – zvýšená hladina opioidu je k dispozici v době, kdy již vlastní průlomová bolest odeznívá. Velkým přínosem je v současnosti již dobrá dostupnost transmukózního fentanylu (TMF) v několika lékových formách. Pacient první nástup účinku TMF zaznamená většinou do 10 minut. Rektální podání opioidu může být výhodné u nemocných, u nichž je narušen p. o. příjem, ale resorpce je zde značně variabilní.

U některých pacientů není možno dosáhnout efektivní opioidní analgezie neinvazivní aplikací. Další zvyšování dávky akcentuje NÚ. Zde může být přínosná subarachnoidální (intratekální) aplikace opioidů. Opioid je v intratekálním prostoru v těsné blízkosti cílových celulárních struktur, a proto je možno použít řádově mnohem nižší dávku. Koncentrace opioidu v krvi je pak nízká. V těchto případech je větší pravděpodobnost dosažení příznivějšího poměru mezi analgezií a NÚ.

Při aplikaci do epidurálního prostoru, který je vyplněn řídkým vazivem a bohatě vaskularizován, je situace závislá na fyzikálně-chemických vlastnostech opioidu a také celkové dávce. Lipofilní opioidy se intenzivně resorbují, dosahují při vysoké dávce i vysoké koncentrace v krvi a analgetický efekt je závislý (podobně jako u lokálního anestetika) na aplikaci do správného segmentu ve vztahu k dermatomovému uspořádání a topografii bolesti. Vysokodávkovaná epidurální analgezie, při níž je již vysoká hladina opioidu v krvi, může z tohoto hlediska postrádat svůj původní smysl.

Genetický polymorfismus a biotransformace

Hlavním orgánem metabolismu opioidů jsou játra. Uplatňují se zde některé izoformy (2D6, 3A4) jaterního cytochromu P450. Jde o reakce tzv. I. fáze (konjugace, obvykle glukuronizace) a II. fáze (O/N-dealkylace a demethylace). Metabolity mohou být analgeticky aktivní nebo i zdrojem nežádoucích účinků a opioidní toxicity. Některé opioidy jsou vlastně prekurzorem ve smyslu prodrug (heroin, kodein). Jiné opioidy podléhají metabolismu jen minimálně.

Významně je metabolizován morfin. Morfin-6-glukuronid a normorfin jsou metabolity s intrinzickou aktivitou na receptoru μ. Morfin-6-glukuronid je dokonce ještě analgeticky účinnější než morfin. Naproti tomu morfin-3-glukuronid je analgeticky neefektivní a je obviňován z některých NÚ. Metabolity morfinu se kumulují při renální insuficienci, která – je-li pokročilá – představuje kontraindikaci pro léčbu morfinem. Podobně norpethidin, metabolit pethidinu, jenž se hromadí během renální nedostatečnosti, způsobuje myoklony a paroxysmy křečí.

Obecně metabolický obrat většiny opioidů, μ-agonistů, závisí na velikostí perfuze splanchnické oblasti a jater (flow-limited opioids). Zvláštní postavení má metadon, jehož biotransformace není podmíněna mírou perfuze jater, ale závisí na výkonnosti izoformy 3A4 cytochromu P450 (capacity limited opioids), jež je vysoce variabilní. Tím je podmíněn jeho nepravidelný biologický poločas s nutností striktně individualizovaného dávkování (3).

U jednotlivých opioidů jsou do biotransformace zapojeny v různé míře i jiné orgány (ledviny, GIT, mozek).

V metabolismu opioidů se mohou uplatňovat rovněž interindividuální farmakogenetické rozdíly. Kodein je transformován izoformou 2D6 cytochromu P450 na morfinové deriváty atd. U 8–10 % jedinců euroasijské populace je však tato cesta deficitní a to se pak projevuje analgetickou neúčinností kodeinu. Podobně to platí i pro dihydrokodein a do určité míry též pro oxykodon. V některých případech to může být jedno z možných vysvětlení nutnosti abnormálního dávkování opioidu (oxykodonu) k dosažení náležité analgezie v individuálních případech.

Rozdělení dle chemické struktury a původu

Rozlišujeme 3 skupiny opioidů:

• Opioidy exogenní (většinou analoga morfinu):

• přirozené opioidy (alkaloidy) – morfin, kodein, thebain;
• polosyntetické opioidy – diacetylmorfin (heroin), hydromorfon, oxykodon, buprenorfin.

• Opioidy syntetické (většinou odvozené od molekuly fenylpiperidinu, benzomorfany aj.): pethidin, fentanyl, sufentanil.
• Endogenní opioidy (přirozené ligandy opioidních receptorů): endorfiny, enkefaliny, dynorfin, endomorfiny.

Z praktického hlediska můžeme rozlišit tzv. slabé opioidy (kodein, dihydrokodein, tramadol, nalbufin), k jejichž předepsání stačí normální recept, a silné opioidy (morfin, fentanyl, oxykodon, buprenorfin, hydromorfon), kde je nutný recept s modrým pruhem (4).

KLINICKÉ ASPEKTY LÉČBY OPIOIDY

Akutní bolest (AB; např. traumatická, pooperační) bývá opioidy dobře ovlivnitelná. To platí i o nádorové bolesti (NB). U chronické nenádorové bolesti (CHNNB) je důležitým hlediskem otázka opioid-senzitivity konkrétního typu bolesti. Zatímco nociceptivní typ bolesti je tradičně považován za opioid-senzitivní, neuropatická bolest bývá označována jako opioid-insenzitivní. K dispozici jsou však klinické studie, které dokládají účinnost opioidů i u neuropatické bolesti. Některými autory je senzitivita neuropatické bolesti považována jen za relativní fenomén ve vztahu k velikosti dávky, jejíž eskalaci mohou bránit nastupující NÚ opioidů. Jedinou metodou ověření účinnosti opioidu u konkrétní bolesti je provedení terapeutické zkoušky (5). Na opioidy bývá senzitivní organicky podmíněná bolest, která má vysokou intenzitu, nereaguje již na neopioidní analgetika a je trvalá. Léčba opioidy je neúčinná, nemá-li bolest organický podklad, má paroxysmální charakter nebo je pozitivní anamnéza závislosti.

Efektivita opioidu z exaktně farmakologického hlediska (účinnost dané dávky) nevystihuje přesně klinická kritéria pro hodnocení úspěšnosti léčby. Ani potence opioidu (dávka potřebná k dosažení specifického účinku) není z klinického hlediska rozhodující. Tzv. silné opioidy – agonisté receptoru µ – nevykazují z farmakologického hlediska stropový efekt. To platí pro AB a NB. U CHNNB (např. bolesti zad, kloubní bolest) je však situace odlišná. Klinická praxe ukázala, že léčba opioidy bývá účinná a přínosná v pásmu především nízkého dávkování (do 60 mg p. o. morfinového ekvivalentu pro die). U CHNNB by se střední dávkování (cca 120 mg p. o. morfinového ekvivalentu) nemělo překračovat, jelikož klinická zkušenost ukázala, že kvalita kontroly bolesti se již více nezlepšuje. Správná dávka opioidu je taková, kde je v optimální rovnováze stupeň již dosažené analgezie a ještě přijatelný výskyt NÚ. Dávkování je velmi individuální a mezi jednotlivými pacienty lze někdy vidět vícenásobné rozdíly v denní dávce.

Každý léčebný postup je kontinuálně ovlivňován četnými endogenními a exogenními faktory. Obzvláště vnímavost vůči opioidům je vysoce individuální. Jsou jedinci, kteří netolerují opioidy ani při velmi pozvolné titraci. Dříve, než nastoupí analgezie, dominují NÚ. Bolest pak bývá označována jako opioid-insenzitivní. Řešením může být rotace opioidů. Na druhé straně jsou jedinci, kteří tolerují vysoké dávky opioidů a kognitivní funkce u nich zůstávají zcela intaktní.

Pro hodnocení celkové účinnosti opioidní léčby byl jako alternativa navržen termín terapeutická odezva na opioidy (opioid responsiveness). Lépe než farmakologický pojem „účinnost“ vystihuje celkový kontext klinické situace. Pojem terapeutická odezva na opioidy se vztahuje k pravděpodobnosti, že v průběhu titrace opioidu bude dosaženo adekvátní analgezie (5).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY OPIOIDŮ

Nežádoucí účinky (NÚ) jsou faktorem, se kterým je nutno v průběhu léčby počítat. Jejich výskyt a závažnost závisí na stupni tolerance opioidů, velikosti dávky a dalších faktorech individuálních a klinických. Na řadu NÚ kromě obstipace vzniká většinou v průběhu prvních dní po zahájení titrace opioidů tolerance. NÚ mohou opět nabýt klinické relevance, zvyšuje-li se dávka opioidu. Částečně je můžeme minimalizovat individuálním přístupem a protrahovanou titrací.

Konstantním NÚ je obstipace. V průběhu dlouhodobé léčby jsou nutná dietní opatření a někdy laxativa. V průběhu léčby s transdermálním fentanylem je v některých klinických studiích uváděn nižší výskyt obstipace. Účinnou léčbou obstipace indukované opioidy je současné podání kombinovaného přípravku oxykodonu s naloxonem v poměru 2 : 1 (6).

Nemocnými je velmi špatně snášena nauzea a zvracení. Na tyto vedlejší projevy se většinou záhy vyvíjí tolerance. Přínosná bývá adjuvantní léčba (metoklopramid, setrony, thiethylperazin, haloperidol). U antiemetik ze skupiny neuroleptik je třeba počítat s aditivním sedativním účinkem.

Ovlivnění kognitivních funkcí a sedativní efekt bývá vidět zejména na začátku terapie opioidy. Zkušenosti z dlouhodobé léčby opioidy u nemocných s NB a dnes i s CHNNB ukazují, že při stabilizované léčbě jsou většinou stabilní i kognitivní funkce (7). V některých studiích bylo naopak dokonce zaznamenáno určité zlepšení psychomotoriky a koncentrace pozornosti. Má-li pacient stabilní denní dávku opioidu a kognitivní funkce jsou intaktní, lze připustit činnosti náročné na pozornost a reaktivitu nervového systému, jako je řízení automobilu. To se netýká zahájení léčby nebo období, kdy se upravuje dávkování opioidu. K náležité adaptaci na danou dávku opioidu je třeba cca týden.

Často je diskutován psychotoxický účinek dlouhodobé opioidní léčby a nelze jej vyloučit. Opioidům bývá přisuzován i vliv na prohloubení deprese. Nutno však poznamenat, že deprese samotná patří do klinického obrazu chronické bolesti a že fyzické a psychické funkce těchto pacientů jsou zřetelně deprimovány již z podstaty této nemoci. Doklady pro psychotoxický efekt opioidů ve smyslu medicíny založené na důkazech chybějí. Dysforie se může vyskytnout po všech opioidech, ale je častější u skupiny agonistů-antagonistů. Větší než 20% incidence dysforie po pentazocinu, butorfanolu a nalbufinu silně kontrastuje s 3% incidencí pozorovanou u opioidních agonistů. Opioidy mohou přinášet i příjemný stav mysli – euforie.

Cílem léčby opioidy je však dosažení analgezie při zlepšení funkční kapacity jedince. Není-li tento cíl naplněn a dosažený komfort je spojen se zhoršením psychosociálních funkcí, je léčba opioidy kontraindikovaná. Existují však i pacienti s neztišitelnou CHNNB, která může být opioid-senzitivní, a správně vedenou léčbou u nich lze dosáhnout komfortní analgezie a snížení utrpení. Rozsah organického nálezu sice vylučuje zlepšení fyzických funkcí, přínos je však vidět v psychosociální oblasti (komunikace pacienta s rodinou, kvalita spánku). V těchto případech by to pak neměl být důvod k odmítnutí léčby opioidy.

Obávaným důsledkem léčby opioidy bývá respirační deprese. Bolestivá aferentace je přirozeným antagonistou útlumu dechového centra po opioidech. Je-li však u pacienta léčeného opioidy provedena účinná nervová blokáda, může se tento problém stát signifikantním. Pro klinickou praxi platí, že pokud titrujeme dávku opioidu proti bolesti, není třeba se obávat respirační deprese.

U některých pacientů je možno v průběhu léčby opioidy zastihnout zvýšené pocení (někdy i limitující léčbu), pruritus, vertigo, únavnost, otoky, insomnii a živé sny. Při pruritu a vertigu může být přínosná individualizovaná dávka antihistaminika, u zvýšené únavnosti se sedací je třeba pozorně analyzovat všechny farmakokinetické interakce. Výskyt snů, jsou-li pro pacienta nepříjemné, je možno zkusit ovlivnit večerní dávkou vhodného psychofarmaka (např. dosulepinu).

Při dlouhodobé léčbě mohou nabýt na významu i dlouhodobé NÚ jako endokrinopatie (sexuální dysfunkce – může se snižovat hladina testosteronu, estrogenů a hormonů štítné žlázy) nebo rozvoj abnormálního čití s paradoxní hyperalgezií a nelze vyloučit ani rozvoj imunodeficience. Zásadní roli hraje nepochybně strategie dávkování. Proto je důležité u CHNNB nepřekračovat střední rozsah dávkování (cca 120 mg p. o. morfinových ekvivalentů).

SPECIFICKÉ OPIOIDNÍ EFEKTY

V souvislosti s léčbou opioidy jsou často citovány a vzájemně zaměňovány důležité pojmy, jako je fyzická a psychická závislost a tolerance (tzv. specifické opioidní účinky). To pak bývá zdrojem mnoha nejasností.

Fyzická závislost

Fyziologický fenomén charakterizovaný rozvojem abstinenčního syndromu (withdrawal syndrome) po významné redukci dávky opioidů nebo po náhlém přerušení této léčby. Abstinenční syndrom může rovněž vzniknout, je-li v průběhu léčby µ-agonisty podán opioid ze skupiny agonistů-antagonistů nebo antagonista opioidů (butorfanol, nalbufin, pentazocin, naloxon). Vzniká v důsledku zvýšené aktivity vegetativního nervového systému po odeznění obecně tlumivého efektu opioidů na CNS.

Abstinenční syndrom však neznamená psychickou závislost. Pacient s pravou psychickou závislostí může, ale nemusí být fyzicky závislý. O tom, jak rychle a v jaké tíži se rozvine abstinenční syndrom, rozhoduje velikost denní dávky opioidu, doba terapie a individuální faktory. Abstinenční syndrom nevznikne vždy při náhlém přerušení léčby. Jsou známé případy, kdy došlo z rozličných důvodů k vysazení dlouhodobé léčby s vysokou denní dávkou opioidu, přesto však projevy abstinenčního syndromu nebyly zaznamenány (a naopak). Tuto situaci nikdy nelze predikovat. Pro klinickou praxi platí, že každý pacient léčený opioidy musí být považován za fyzicky závislého! Ukončení léčby, jsou-li pro to důvody, se provádí pozvolna obrácenou titrací. Klinické projevy abstinenčního syndromu se rozvíjejí v závislosti na biologickém poločasu opioidu v průběhu hodin až dní. Projeví se jako anxieta, zvýšená iritabilita, pocení, rinorea, lakrimace, nauzea, zvracení, abdominální kolika, hypervigilita, tachykardie, arytmie a může vzniknout paroxysmus křečí (8).

Tolerance

O toleranci se jedná za situace, kdy je potřeba zvýšit dávku léčiva tak, aby bylo dosaženo původního účinku. Klinické zkušenosti s opioidy v léčbě nádorové a chronické nenádorové bolesti ukazují na to, že zatímco poměrně záhy se rozvíjí tolerance na některé NÚ (nauzea, zvracení, sedativní efekt, ovlivnění kognitivních funkcí), dávka opioidu po titrační periodě zůstává dlouhodobě poměrně stabilní. Potřeba zvyšovat dávku při nedostatečném analgetickém účinku většinou souvisí s progresí základního onemocnění, přidružením jiného onemocnění nebo se zvýšením aktivit pacienta. Tolerance na analgetický efekt nepředstavuje bariéru v léčbě chronické bolesti a není totožná s psychickou závislostí.

Je třeba zdůraznit, že existují rozdíly mezi klinickou a laboratorní farmakologií opioidů. Je to, jako by byly dvě rozdílné farmakologie opioidů. Jedna pro situaci, kdy opioidy jsou podávány proti bolesti, a druhá, kdy jsou opioidy podávány pacientovi bez bolesti. To má význam i pro pochopení fenoménu psychické závislosti.

Psychická závislost

Psychická závislost (adikce, chemická závislost, léková závislost, toxikomanie) není farmakologický efekt opioidu. Jedná se o komplexní biopsychosociální fenomén se zvláštním vzorcem chování, které charakterizuje nutkavý pocit a chorobná touha (bažení) užívat drogu i přes neblahé zdravotní, psychosociální a existenční konsekvence. Typická je ztráta kontroly nad užíváním léku. Jedinec neužívá opioid pro potlačení bolesti, ale hledá specificky euforizující, psychogenní efekt opioidu.

Ke vzniku psychické závislosti však nestačí pouhé podávání látky s potenciálem rizika rozvoje adiktivního chování. Z dnešního pohledu jsou k vývoji psychické závislosti vedle expozice rizikové látky nutné ještě další podstatné faktory: vnímavý jedinec s určitou biogenetickou a psychickou predispozicí, žijící a vyrůstající v typickém sociálním kontextu. Riziko vzniku psychické závislosti je velmi nízké, je-li léčba vedená správně při jasné diagnóze organicky podmíněné bolesti. Bez vzájemné interakce těchto faktorů je extrémně nepravděpodobné, aby lékař vytvořil de novo jedince s psychickou závislostí prostřednictvím pouhé preskripce opioidu na bolest.

V průběhu léčby opioidy je však trvalé monitorování suspektního chování nutností. Mezi typické projevy adiktivního chování patří např. falšování receptů, injekční aplikace p. o. opioidů, nedodržování a modifikování léčby bez souhlasu lékaře, simultánní nekontrolovaný abúzus alkoholu a jiných drog, vyhledávání jiných lékařů k zajištění preskripce opioidu, opakované ztrácení receptů a léků, někdy zdůrazňování alergie na NSAIDs, kodein a lokální anestetika („jen opioid – např. pethidin – vždy pomůže“), pacient „ve spěchu“, udržování stálého očního kontaktu a relativně dobrá znalost farmakologie a terminologie. Přesně identifikovat pacienta s aberantním typem chování, jež by mohlo svědčit pro psychickou závislost, je ovšem často velmi obtížné (9).

Pacient se někdy opakovaně a agresivně dožaduje úpravy a zesílení léčby pro insuficientní analgezii. Někdy se z těchto důvodů snaží hledat pomoc jinde nebo si sám léčbu upravuje a zesiluje. To může svědčit pro tzv. pseudozávislost. Jde-li o tento typ závislosti, poruchy chování po náležité úpravě léčby a dosažení úlevy mizí.

Jiným fenoménem je tzv. terapeutická závislost, kdy pacient, který dříve trpěl neztišitelnou bolestí, lpí na určité léčebné modalitě a ze strachu z recidivy algického stavu není ochoten připustit opuštění této léčby. I s tímto stavem je možno se v průběhu léčby CHNNB opioidy setkat.

I když rozsáhlá pozorování na tisícových souborech pacientů s CHNNB a relativně dlouhodobé zkušenosti s opioidy u nádorové bolesti ukazují na relativně nízké riziko psychické závislosti, je stále nutno na možnost jejího vzniku myslet. Pro léčbu opioidy jsou nevhodní nemocní s předchozí historií abúzu alkoholu a jiných drog, se zřetelnou psychopatologií a ti, kteří žijí v chaotickém rodinném a sociálním zázemí. Tam je vždy vysoké riziko, že se užívání opioidu (podobně jako u alkoholismu) může stát základní strategií zvládání tíživé životní situace – a to je přesně ta cesta, jež vede ke vzniku psychické závislosti. V ostrém kontrastu pak proti sobě stojí zlepšení funkce (nebo alespoň její nezhoršení) u pacienta s bolestí léčeného opioidy a zároveň zhoršení funkčního stavu u jedince, který neužívá opioidy pro bolest.

Opioidy mají potenciál ovlivnit organickou bolest (nociceptivní, neuropatickou a smíšenou), ale nemají potenciál ovlivnit bolest neorganického původu (psychogenní, idiopatická bolest) (10). Pozorná diagnostika příčiny bolesti je proto klíčová.

EFEKTIVITA OPIOIDŮ ZA REÁLNÉ KLINICKÉ SITUACE

Akutní bolest

Opioidy jsou analgetikem pro intenzivní bolest. AB je většinou opioid-senzitivní, kvalitní analgezie ovlivňuje prognózu stavu (akutní infarkt myokardu, akutní pankreatitida, traumatická a pooperační bolest apod.). Vodítkem pro volbu analgetika u AB je třístupňový žebříček WHO, ale postup „shora dolů“ (step down). U AB je na místě uplatnit invazivní způsob podání (titračně proti bolesti) a v úvahu připadají i postupy v duchu preemptivní analgezie.

Nádorová bolest

Opioidy mají nezpochybnitelné postavení a představují základní pilíř efektivní léčby bolesti (viz Cancer pain relief jako algoritmus WHO). V léčbě NB se v současnosti doporučuje nasazení opioidů bez zbytečného otálení a setrvávání na 2. stupni analgetického žebříčku (slabé opioidy).

Chronická nenádorová bolest

Jde o velmi početnou skupinu pacientů (10–30 % populace). CHNNB je celosvětově nedostatečně léčená. V některých případech může chronická bolest představovat hlavní zdravotní problém nemocného a bývá označována za onemocnění sui generis. Ukazuje se, že vybraná skupina nemocných může mít prospěch z léčby opioidy.

Závažné NÚ nebývají časté, efektivní dávka – pokud není základní onemocnění v progresi – bývá dlouhodobě stabilní a psychická závislost při správném výběru pacienta není častá. Je nutno si uvědomit, že pokud uvažujeme o indikaci opioidů u CHNNB, bude léčba opioidy pravděpodobně dlouhodobá, možná trvalá. Léčba opioidy ovšem není privilegium a pacient na ni nemůže uplatňovat nárok. Obecně platí, že jedině terapeutická zkouška může potvrdit efektivitu opioidů.

Klinickými stavy, u nichž opioidy bývají přínosné, jsou bolesti dolních zad degenerativní etiologie, osteoartróza, bolesti vaskulárního původu (ICHDK, ulcus cruris) – zde převažuje nociceptivní typ bolesti. Ani neuropatická bolest však nemusí být bez odezvy. Efektivita opioidů byla potvrzena např. u diabetické polyneuropatie a postherpetické neuralgie. Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP (SSLB) v České republice stanovila kritéria pro léčbu opioidy u CHNNB, jež by měla být doporučeným postupem.

PRAKTICKÉ POZNÁMKY K DLOUHODOBÉ LÉČBĚ OPIOIDY U CHNNB

Volba opioidu

O volbě analgetika u CHNNB nerozhoduje jen intenzita bolesti, ale důležitou roli hrají také individuální faktory, jako jsou komorbidity, psychologický profil, sociální kontext apod. (11). Jednoznačně jsou preferovány lékové formy s postupným uvolňováním. Injekční formy opioidů nejsou v léčbě CHB vhodné. O volbě vlastního opioidu rozhoduje zkušenost lékaře a individuální kontext celkového zdravotního stavu pacienta.

Ideální opioid neexistuje. Zpravidla však každý pacient má svůj ideální opioid. Tam, kde je v popředí neuropatický typ bolesti, má na podkladě klinických studií nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku oxykodon (příp. v kombinaci s naloxonem) nebo tapentadol. U pacientů s poruchami GIT a s rozsáhlou p. o. farmakoterapií mohou být vhodnou první volbou transdermální opioidy. U pacientů s obstipací je indikované podání silného opioidu s antagonistou receptoru µ (oxykodon/naloxon), a to buď primárně (je-li obstipace konstituční), nebo v rámci rotace opioidů. Vhodným opioidem první volby pro seniory je buprenorfin TDS (dobrá tolerabilita, eliminace prakticky nezávislá na renální funkci). Skupina agonistů-antagonistů není pro léčbu CHNNB vhodná (stropový efekt, psychomimetické účinky). Pro léčbu CHNNB jsou zcela nevhodné intermitentní i. m. injekce opioidů. Zvláště nevhodný je pethidin (psychomimetické účinky, toxické metabolity).

Zahájení léčby

Pomalá titrace opioidů minimalizuje rozvoj NÚ léčby, jako je nauzea, zvracení, sedace, deprese kognitivních funkcí, deprese dýchání (12). Doporučuje se aktivní předcházení NÚ opioidů. Vhodné je od počátku antiemetické zajištění (metoklopramid, haloperidol) a podání laxativ. V případě indikace fixní kombinace oxykodonu s naloxonem se zácpa nerozvíjí a laxativa nejsou potřeba.

Hledání účinné dávky opioidu může trvat i několik týdnů. Při přechodu i z relativně vysokých dávek slabých opioidů (dihydrokodein, tramadol) začínáme zásadně s nejnižší možnou dávkou silného opioidu. Neuvážlivé zahájení léčby neadekvátně vysokou dávkou je pro pacienta nebezpečné a může diskreditovat cílový analgetický efekt.

Udržování léčby

Optimální denní dávka je taková, při které je dosaženo uspokojivé analgezie při minimu NÚ opioidů (viz výše – terapeutická odezva na opioidy). Ve srovnání s NB je však u CHNNB situace poněkud odlišná. Klinická zkušenost ukazuje na nutnost rezervovaného přístupu k eskalaci denní dávky opioidu. Dlouhodobé dávkování nad 120 mg morfinových ekvivalentů již většinou nezvyšuje kvalitu analgezie, ale může vést ke zvýraznění dlouhodobých vedlejších účinků (endokrinní změny, imunosuprese, hyperalgezie).

U CHNNB i zdánlivě malý pokles v intenzitě bolesti může být pro pacienta přínosný a může vést ke zvýšení denních aktivit, funkčních schopností a kvality života. Ztrácí-li léčba na účinnosti nebo se stávají dominantními NÚ, je doporučována tzv. rotace opioidů. V této situaci je vhodné dávku nového opioidu zpočátku redukovat o 30–50 % bez ohledu na ekvianalgetické dávky.

Důležité je monitorování opioidní léčby. Pro ambulantní provoz se doporučuje kontrolovat tzv. 4A: analgezii, adverzní efekty, adikci a aktivitu. Tzn. pacient by měl mít dobrou analgezii bez výrazných NÚ, bez projevů adiktivního chování a jeho denní aktivity by neměly být na nižší úrovni než před zahájením léčby.

Záchranná analgetická léčba

Na rozdíl od bolesti nádorového původu není u CHNNB opioidní záchranná medikace poskytována paušálně, nýbrž naopak přísně individuálně. Podle charakteru bolesti může být vhodný např. paracetamol, metamizol, případně opioid jiného typu (tramadol) nebo tapentadol s bezprostředním uvolňováním. Je-li indikován jako „záchranné“ analgetikum klasický silný opioid, velikost jednotlivé dávky se rovná 10–15 % celkové denní dávky základního opioidu. Předepisuje se limitované množství opioidu.

Ukončení léčby

Postup závisí na denní dávce, trvání léčby a spočívá v obrácené titraci v rozmezí dnů až týdnů. Je nutno důsledně uplatnit individuální přístup. Prospěšné mohou být v určité fázi i adjuvantní léky: betablokátory (např. metipranol 2× 5 mg), klonidin (2× 0,150 mg), neuroleptika (např. dosulepin), trankvilizéry (alprazolam) a antidepresiva (SSRI).

Náhlé odnětí opioidu může vést k rozvoji abstinenčního syndromu jako projevu fyzické závislosti. Každého pacienta léčeného opioidy je nutno považovat za jedince s fyzickou závislostí, proto je nezbytné provádět vysazovaní léčby zásadně dle instrukcí a pod kontrolou lékaře.

ZÁVĚR

Výsledný efekt opioidů ovlivňuje mnoho faktorů. Dochází-li v průběhu léčby opioidy ke ztrátě efektivity nebo k eskalaci NÚ, je někdy možné situaci vyřešit rotací opioidu nebo aplikační cesty. Léčba opioidy vyžaduje individualizovaný přístup a zásadou je titrace proti bolesti. Úspěšnost opioidní terapie spočívá v pečlivém hledání rovnováhy mezi bolestí, dávkou opioidu a analgezií s důrazem na individualizaci léčby a pozornost k prevenci a řešení NÚ. Důležité je stanovení reálného cíle léčby (otupení bolesti, částečný pokles intenzity bolesti) a aktivní přístup pacienta.

Opioidy by také neměly být izolovaným léčebným postupem. Důležité je zapojení dalších léčebných modalit (fyzikální techniky, intervenční algeziologie, pohybová rehabilitace). Zejména u seniorů s polymorbiditou jsou v některých případech opioidy prakticky jedinou reálnou možností léčby bolesti. Časté jsou klinické situace, kdy nelze léčit kauzálně. Tak je tomu u klasického syndromu chronické bolesti.

Relativně často lze zajistit náležitou léčbu bolesti. Opioidy jsou jednou z efektivních možností. Velký význam do budoucna mají adjuvantní postupy a některé zcela nové molekuly a třídy analgetik, jejichž využívání může pozitivně ovlivňovat strategii léčby opioidy. Není-li jistota v indikaci opioidů u CHNNB, je možno konzultovat algeziologické pracoviště.

Seznam zkratek:

• AB - akutní bolest
• CNS - centrální nervová soustava
• CR - kontrolované uvolňování (controlled release)
• GIT - gastrointestinální trakt
• CHNNB - chronická nenádorová bolest
• ICHDK - ischemická choroba dolních končetin
• MEAK - minimální efektivní analgetická koncentrace
• MR - modifikované uvolňování (modified release)
• NB - nádorová bolest
• NMDA - N-methyl-D-aspartát
• NSAIDs - nesteroidní protizánětlivé léky
• NÚ - nežádoucí účinky
• ORL₁ - opioid receptor-like receptor
• SR - prodloužené uvolňování (sustained release)
• SSLB - Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP
• SSRI - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
• TDS - transdermální systém
• TMF - transmukózní fentanyl
• TTS - transdermální terapeutický systém
• UDP - uridindifosfát

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Lejčko

Centrum pro léčbu bolesti

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF UK a FN Plzeň

Alej Svobody 80

304 60  Plzeň

Tel.: 377 104 956

e-mail: lejcko@fnplzen.cz