Fatální Stevensův-Johnsonův syndrom: komplikace při hospitalizaci pacienta na gerontopsychiatrii a prostor pro multioborovou spolupráci

Súhrn

Na oddělení gerontopsychiatrie se můžeme setkat s různými stavy komplikujícími základní psychiatrickou léčbu, a to často z důvodu vysokého věku, polymorbidity a křehkosti hospitalizovaných pacientů. Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) je vzácné onemocnění s vysokou mortalitou. Kazuistika popisuje průběh onemocnění pacientky, včetně léčby, intervencí a farmakologických rozvah s důrazem na multioborovou spolupráci

Klíčová slova:

Stevensův-Johnsonův syndrom – antibiotiká – psychiatrie – geriatrie

STEVENSŮV-JOHNSONŮV SYNDROM

Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) je závažná mukokutánní reakce, nejčastěji způsobená medikací. Dochází při ní k rozsáhlé epidermální nekróze. U více než 90 % pacientů bývají zasaženy spojivky, rty či genitál. SJS zasahuje méně než 10 % tělesného povrchu, na rozdíl od toxické epidermální nekrolýzy (TEN), kdy je zasaženo více než 30 % povrchu těla. Jeho incidence se pohybuje mezi 2 a 7 případy na 1 milion obyvatel za rok. Vyšší výskyt je zaznamenán u lidí s infekcí HIV a s onkologickým onemocněním.

SJS se může rozvinout ve kterémkoli věku, častější je u žen než u mužů (v poměru asi 1 : 2). Mortalita na něj dosahuje zhruba 10 %. S vyšší úmrtností je spojován věk nad 70 let a četné komorbidity.

V etiologii hrají nejdůležitější roli medikamenty, zejména v prvních 8 týdnech jejich užívání. Mezi léky, které vyvolají SJS nejčastěji, patří allopurinol, lamotrigin, sulfonamidy, nevirapin a oxikamy (NSAIDs). Ostatní léky, které se mohou podílet na rozvoji SJS, jsou uvedeny v tab. 1.

Další možnou příčinou rozvoje SJS je infekce, např. Mycoplasma pneumoniae, a to zejména u dětí. Ve více než třetině případů nelze příčinu vzniku SJS určit. Mezi jeho vzácnější příčiny patří očkování, systémová onemocnění, podání kontrastní látky a užívání přírodních doplňků stravy.

Mezi rizikové faktory dále řadíme infekci HIV, genetické faktory (viz dále), imunologická onemocnění, malignity (zejména hematologické), expozici ultrafialovému záření, radioterapii, vysoké dávky léků a systémový lupus erythematodes.

V patogenezi SJS se uplatňuje imunopatologická reakce. Dochází k reakci cytotoxických T buněk, jež spolu s NK buňkami navozují apoptózu keratinocytů. Hlavní roli při tom hraje granulyzin – cytolytický protein, který je součástí právě cytotoxických T buněk a NK buněk. Bývají také zvýšené sérové hladiny IL-15. Zdá se, že jeho hladina koreluje se závažností onemocnění a mortalitou.

K prodromálním příznakům patří horečka, často přesahující 39 °C, chřipkové příznaky, fotofobie, svědění spojivek, bolest při polykání, nevolnost, bolesti svalů a kloubů. Příznaky upozorňující lékaře na možnost výskytu SJS jsou zejména horečka > 38 °C, mukozitida a přítomnost kožních puchýřů. Objevuje se difuzní erytém, kůže je bolestivá a citlivá na dotek. Kožní léze začínají na obličeji a hrudníku a jsou rozloženy symetricky. Vlasová pokožka bývá ušetřena, taktéž dlaně a chodidla. S progresí onemocnění se objevují vezikuly, buly a kůže se začíná olupovat. Může být také pozitivní Nikolského příznak.

V laboratoři se objevuje zejména anemie, lymfopenie, ve třetině případů neutropenie, která je spojována se špatnou prognózou. Dále se mohou vyskytovat hypoalbuminemie, minerálové dysbalance a hyperglykemie, které souvisejí v závažných případech s velkými ztrátami tekutin (transdermálními), s nasedajícím hypermetabolickým stavem. V laboratorních výsledcích může být zachycena mírná elevace jaterních aminotransferáz.

Akutní fáze SJS trvá 8–12 dní a je charakterizována trvající horečkou, postižením sliznic a epidermálním olupováním. K reepitelizaci je potřeba 2–4 týdnů.

U závažných případů se mohou vyskytnout komplikace v podobě masivní ztráty tekutin, minerálového rozvratu, hypovolemického šoku s renálním selháním, multiorgánového selhání, sepse a septického šoku. Sepse bývá nejčastěji způsobena bakterií Staphylococcus aureus či Pseudomonas aeruginosa. Sepse a septický šok jsou také nejčastější příčinou úmrtí. Mezi plicní komplikace patří pneumonie nebo intersticiální pneumonitida. Objevit se může i průjem či meléna.

Laboratorní odběry by měly zahrnovat krevní obraz s diferenciálním počtem, základní biochemii a markery zánětu. Doporučen je odběr hemokultury, stěr z otevřených ran, a to zejména kvůli riziku superinfekce a sepse. Doplněn by měl být rtg hrudníku z důvodu vysokého rizika pneumonie (1).

O tomto raritním onemocnění je důležité mít základní povědomí, protože se s ním můžeme setkat na všech odděleních nemocnice, včetně psychiatrického, jak popisuje následující kazuistika.

POPIS PŘÍPADU

81letá žena byla v únoru 2019 přivezena z domova pro seniory pro několik dnů trvající agresivní chování vůči personálu („kouše, pere se“), poruchy chování („vytopila pokoj“) a nespolupráci. Praktický lékař doporučil hospitalizaci na gerontopsychiatrii.

Žena byla léčena s hypertenzí, diabetem mellitem 2. typu a podstoupila opakované exstirpace kožních névů benigního charakteru.

Na podzim roku 2018 prodělala jednu epizodu SJS, zřejmě po nasazení kotrimoxazolu pro uroinfekt. V lednu 2019 byla vyšetřena na neurologii pro dezorientaci, noční zmatenost a apatii, což bylo uzavřeno jako selektivní porucha symbolických funkcí (apraxie, akalkulie), kognitivní deficit a mozečková symptomatologie. Na CT mozku byla zjištěna korová a periventrikulární atrofie a v oblasti bílé hmoty byly vícečetné patrně poischemické gliózy.

V pravidelné medikaci užívala Stadamet (metformin) a Enap H (enalapril, hydrochlorothiazid). Alergie byla tedy popsána na již zmíněný kotrimoxazol a dále také na nitrofurantoin (s neznámým průběhem alergické reakce). Byla nekuřačka, alkohol pila příležitostně. V domově seniorů byla umístěna týden, předtím bydlela sama v bytě.

Na oddělení zvýšené psychiatrické péče byla přijata s diagnózou deliria nasedajícího na demenci. Zde byla zpočátku orientována pouze osobou, jinými kvalitami dezorientována, perseverující na tematice pobytu v nemocnici, intermitentně lakrimující, paranoidní vůči personálu domova seniorů. Byl patrný kognitivní deficit, narušení exekutivy, sedmičkový test nezvládla, slova si nevybavila, byla anozognostická.

K pravidelné medikaci byl nasazen Tiapridal (tiaprid) 400 mg denně a Derin (kvetiapin) 25 mg večer. Pro nově zachycený uroinfekt nasazen Ciprinol (ciprofloxacin) 500 mg, 1 tableta po 12 hodinách.

Po 2 dnech byla pacientka přeložena na akutní gerontopsychiatrické oddělení. Deliriózní stav odezníval, pacientka sdělovala, že jí v nemocnici není dobře, nejlépe jí bylo doma, kam by se také chtěla vrátit. Do domova seniorů se vracet odmítá. Psychiatrická medikace byla upravena, Tiapridal byl snížen na 200 mg za den a Derin navýšen na 50 mg večer.

Druhý den pobytu na gerontopsychiatrii byla v odpoledních hodinách zjištěna hypertenzní špička 195/70 mmHg, pulz 86/min, glykemie v normě. Byl podán Tensiomin (kaptopril) 12,5 mg jednorázově. Po 20 minutách došlo k zarudnutí očí, objevil se exantém na horních končetinách, na břiše a pod prsy. Byla vysazena antibiotika a byl podán Solu-Medrol (methylprednison), postupně 205 mg intravenózně, Zyrtec (cetirizin) 10 mg per os, Vasocardin (metoprolol) 50 mg pro tachykardii a Lusopress (nitrendipin) 20 mg pro hypertenzi. Posléze byl naměřen TK 137/80 mmHg a pulz 88/min. Pro febrilie byl podán Novalgin (metamizol) 2 ml intravenózně.

Následující den byla pacientka bez výraznějších obtíží, další den se však znovu projevovala agresivně vůči ošetřovatelskému personálu, nespolupracovala, proto byla nutná aplikace Haloperidolu (haloperidol) 5 mg a Rivotrilu (klonazepam) 1 mg intramuskulárně. Následně byl zjištěn otok víček, rtů a celotělový exantém. Byl aplikován Solu-Medrol 40 mg 3 ampule ráno a v poledne intravenózně a byla zavedena infuzní terapie pro obtíže s polykáním. Byla vyslovena suspekce na recidivu Stevensova-Johnsonova syndromu, proto byla pacientka následující všední den odeslána na dermatovenerologii ke konziliu.

Status localis: Pod prsy, po stranách trupu, na mediálních plochách obou horních končetin, na zádech nesymetricky neostře ohraničené mapovitě splývající červené makuly, na obou rtech splývající rupturované puchýřky, eroze a hemoragické krusty – postižení zde rozsáhlé. V dutině ústní na patře i bukálních sliznicích drobné nesplývající puchýřky. Erytém na obou očních víčkách bez sekrece. Byl doporučen Solu-Medrol 80 mg ráno a 40 mg večer intravenózně po 5 dní, Zenaro (levocetirizin) 5 mg 3× denně a dále vyplachovat dutinu ústní šalvějí či heřmánkem. Po těle aplikovat Beloderm 2× denně. Dále bylo doporučeno vysadit psychiatrickou medikaci a antibiotika, jež by mohla způsobit dané obtíže. Vzhledem k užívání vyšších dávek kortikosteroidů byl nasazen omeprazol.

Pacientka však byla nadále výrazně delirantní, nespolupracující, heteroagresivní a byla nutnost opět aplikovat Haloperidol 5 mg a Rivotril 1 mg intramuskulárně. Do očí byly aplikovány oční kapky Maxitrol (neomycin, polymyxin B, dexamethason). Vzhledem k vyššímu CRP 71 mg/l a přetrvávajícímu uroinfektu bylo potřeba nadále podávat antibiotika.

Byla provedena rešerše (ve spolupráci s klinickou farmaceutkou) souvislosti výskytu SJS s podáním různých antibiotik a dle výsledků kultivace a citlivosti (Escherichia coli 10⁶/ml) byl vybrán Zinnat (cefuroxim) 500 mg po 12 hodinách. Z odborné literatury vyplývalo menší riziko výskytu SJS pro lansoprazol než pro omeprazol, proto byla provedena také záměna léčiv v rámci skupiny inhibitorů protonové pumpy (PPIs).

Následujícího dne v ranních hodinách nastal exitus letalis. Bezprostřední příčinou smrti byla srdeční zástava. Stavy vedoucí k této příčině byly zřejmě: delirium nasedající na demenci, somatické komorbidity (esenciální hypertenze, diabetes mellitus 2. typu), ale nejpravděpodobněji Stevensův-Johnsonův syndrom.

LÉKY ZPŮSOBUJÍCÍ SJS

U pacientky byl diagnostikován SJS na základě dermatologického konzilia. Situace byla komplikovaná souběžným zánětem (uroinfektem, rostoucím CRP) a dále tím, že jednu epizodu SJS již pacientka prodělala, suspektně v souvislosti s podáním kotrimoxazolu, a to půl roku před současnou hospitalizací.

Nyní se reakce objevila v souvislosti s podáním jiného antibiotika – ciprofloxacinu – znovu. Kotrimoxazol i ciprofloxacin jsou spojovány s výskytem SJS, stejně tak i další antibiotika z jiných skupin. Bylo potřeba vybrat jiné antibiotikum, které by mělo riziko výskytu SJS co nejmenší a současně spektrálně pokrylo patogen uroinfekce (E. coli).

Riziko vzniku SJS u jednotlivých antibiotik se relativně obtížně srovnává vzhledem k raritnímu výskytu SJS a k relativně nedostatečným incidenčním datům. Jedna ze studií (2) analyzovala soubor 88 pacientů s výskytem SJS, přičemž léky hrály roli v jeho etiologii u 60 % pacientů. Co se týče jednotlivých skupin antibiotik, nejvíce případů (3 pacienti) měl na svědomí levofloxacin, dále amoxicilin, klindamycin, azithromycin (po 2 případech), zbytek antibiotik po jednom případu (cefuroxim, meropenem, moxifloxacin a cefoperazon).

Noor et al. publikovali v roce 2016 studii (3), kde na vzorku 54 pacientů hledali lékovou příčinnou souvislost s výskytem SJS. Antibiotika byla zodpovědná za 28 % případů SJS (15 pacientů), nejčastěji se jednalo o cefalosporiny (6 pacientů), peniciliny (5 pacientů) a menší výskyt SJS byl zaznamenám u sulfonamidů spolu s ciprofloxacinem (po 2 pacientech). Počty těchto případů výrazně převyšovaly výskyt SJS po podání antiepileptik (tento výsledek je v rozporu se zjištěním ostatních uváděných studií, kdy se zdálo více rizikové naopak jejich podání).

Tyto dvě práce uvádíme pro představu, jaký typ dat je k problematice SJS dostupný. Jedná se o studie na malých souborech (desítky pacientů) a dále zde může být jistá limitace vzhledem k preskripčním zvyklostem v jiných částech světa. Situace tedy nemusí korespondovat se situací v České republice.

Poslední studie, ze které jsme také kromě databáze UpToDate vycházeli v rámci rozhodovacího procesu, byla práce kolektivu pod vedením Julie Papay (4). Data pocházela ze systému hlášení nežádoucích účinků léčiv (zdravotníky i pacienty) pro americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA). Do této analýzy bylo zahrnuto 1560 léčiv s minimálně jedním hlášením výskytu SJS nebo TEN v letech 1968–2009. Statistickou analýzou dat byla označena léčiva, jež s vysokou pravděpodobností mohou být spojována s výskytem SJS (shoda s tab. 1).

DISKUSE

Pro naši pacientku bylo nakonec vybráno cefalosporinové antibiotikum 2. generace cefuroxim, jež nebylo spojováno s výskytem SJS (viz tab. 1). Jak již bylo řečeno, je velmi těžké dělat závěry z dostupných dat, proto jsme se primárně snažili zvolit antibiotikum z chemické skupiny odlišné od předchozích dvou, které u pacientky SJS již dříve vyvolaly.

Nepodání antibiotik nebylo zvažováno, protože zůstává známým faktem, že u pacientů se SJS je relativně vysoké riziko výskytu superinfekce kožních a slizničních lézí a nezřídka je stav komplikován následnou sepsí. Pokud budeme analyzovat dostupná evropská data k této problematice, můžeme se zaměřit na severskou studii, kterou publikovali Tocco-Tussardi et al. (5), analyzující data souboru pacientů s výskytem SJS ve Švédsku mezi lety 2010 a 2016 právě s ohledem na mikrobiální osídlení, superinfekci a výskyt sepse. U 25 pacientů se SJS bylo pozitivních 40 % odebraných vzorků (hemokultury, kožní stěry, moč aj.). Současně analyzovali vyvolávající příčinu a antibiotika zde hrála roli v 7 případech z 25 – nejčastěji byl zaznamenán výskyt SJS po kotrimoxazolu, cefuroxim ani jiný cefalosporin v této studii uvedeny nebyly. V závěru práce autoři zmiňují, že riziko superinfekce a sepse se nemá u pacientů se SJS podceňovat, jelikož se jedná o nejčastější příčinu jejich úmrtí. Proto je potřeba infekce zaléčit antibiotiky, třeba i empiricky nasazenými.

Výskyt SJS je také spojován s určitými haplotypy HLA. Pokud je pacient nositelem genu s haplotypem např. HLA-A29, HLA-B12 nebo HLA-B*15:02, pak je u něj výskyt SJS po určitých lécích pravděpodobnější (1). Toto mohl být i případ naší pacientky, která prodělala SJS dvakrát po sobě v relativně krátkém časovém úseku po dvou různých antibiotikách, ve druhém případě bohužel s fatálním koncem.

V souvislosti s výskytem SJS lze komentovat i podání ostatní medikace. V rámci terapie SJS byly podány kortikosteroidy, jež mohou u pacientů se SJS snižovat mortalitu, na druhou stranu mohou svým mechanismem účinku také zhoršovat hojení tkáně, což je u pacientů se SJS zásadní (6). Role kortikosteroidů ještě není v rámci managementu SJS jasně definovaná, ale naší pacientce byly podány mimo jiné na doporučení dermatologa.

Dále byl, jak již bylo zmíněno, zaměněn více rizikový omeprazol za lansoprazol. Nicméně, je možné, že vyšší rizikovost omeprazolu vychází pouze z jeho širšího používání.

ZÁVĚR

Tato kazuistika má upozornit na možný výskyt SJS, a to na jakémkoli typu oddělení. Je potřeba vždy postupovat rychle, jak v diagnostice, tak v léčbě a vysazení rizikových léčiv. Výhodou je v takových případech možnost konzultace oddělení klinické farmacie, protože klinický farmaceut může dodat podklady pro rozhodování v dalším postupu, zejména v komplikovanějších případech.

I přes veškerou snahu a příkladnou multioborovou spolupráci byl výstup kazuistiky fatální, na čemž se zřejmě podepsal vysoký věk pacientky, její polymorbidita, závažný akutní psychiatrický stav, komplikace v podobě uroinfekce a možná i genetická predispozice. Toto podezření na závažný nežádoucí účinek léčiva bylo elektronicky nahlášeno oddělení farmakovigilance Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).

Seznam použitých zkratek

• CRP       C-reaktivní protein
• FDA      Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (Food and Drug Administration)
• HIV       virus lidské imunodeficience
• HLA      lidský leukocytový antigen
• IL           interleukin
• NK         přirozený zabíječ (natural killer) – buňka
• NSAIDs nesteroidní protizánětlivé léky
• PPIs       inhibitory protonové pumpy
• SJS        Stevensův-Johnsonův syndrom
• SÚKL    Státní ústav pro kontrolu léčiv
• TEN       toxická epidermální nekrolýza
• TK         krevní tlak

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Ivana Tašková

Pracoviště klinické farmacie

Psychiatrická nemocnice Bohnice

Ústavní 91, 181 02  Praha 8

Tel.: 284 016 184

e-mail: taskova.ivana@gmail.com