Imunologie – inspirativní přítelkyně materno-fetální medicíny

Svátek sv. Valentýna, patrona zamilovaných, je pro nás, kteří se zabýváme reprodukční imunologií, spojen s konáním „Valentýnského semináře reprodukční medicíny“. Setkáváme se na něm střídavě v Praze a v Bratislavě, ale letos jsme se rozhodli pátý seminář neuskutečnit. Kdo jednou zažil naše živé a mnoha diskusemi proložené akce, raději rok vydrží, než aby se spokojil s on-line náhražkou. Tím spíše jsme s velkou radostí přijali možnost společně připravit toto tematické číslo Časopisu lékařů českých.

V těhotenství je imunitní systém ženy v opravdu zvláštní situaci. Požaduje se po něm, aby byl v klidu a toleroval semialogenní plod, a zároveň musí zůstat akceschopný, aby dostatečně chránil organismus proti infekcím.

Za zakladatele nejen transplantační medicíny, ale také reprodukční imunologie je považován sir Peter Brian Medawar. Práce, za kterou v roce 1963 společně se sirem Frankem Macfarlane Burnetem obdržel Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu, se zabývala mechanismy získané imunologické tolerance. Základem byly experimenty prováděné u březích samic. V průběhu dalších 60 let došlo v imunologii reprodukce k velkému rozvoji poznání. Dnes již víme, že k tomu, aby se embryo zahnízdilo do děložní sliznice, došlo k invazi trofoblastu a vytvořilo se primární cévní zásobení, je nutné nejprve v endometriu nastavit „prozánětlivé prostředí“, ve kterém hrají významnou roli pomocné T_H1 a cytotoxické Tc lymfocyty. Tato fáze se nazývá open wound stage (stadium otevřené rány). Na remodelaci cévního zásobení se primárně podílejí děložní NK buňky, dendritické buňky a makrofágy. Po této fázi následuje období růstu a vývoje plodu, kdy naopak musí dojít k navození imunotolerance. Prozánětlivá T_H1 odpověď se změní na protizánětlivou T_H2 imunitní odpověď. Opět se uplatňuje celé spektrum imunokompetentních buněk, ale pokud bychom měli vybrat nějakou klíčovou subpopulaci, jsou to regulační T lymfocyty (T_reg). V závěru těhotenství, kdy se organismus matky připravuje na porod, se opět aktivují T_H1 lymfocyty a imunitní systém se překlápí do prozánětlivého módu. Rozkaz zní jasně: Je čas vystupovat! Pokud tyto procesy neprobíhají ideálně, může docházet k potratům nebo předčasnému porodu.

Organismus rozpoznává vlastní buňky od cizích buněk prostřednictvím antigenů HLA I. třídy, se kterými interagují receptory na povrchu NK buněk a Tc lymfocytů. Pokud tyto buňky zachytí „špatný signál“, zaútočí a dojde k lýze buněk s chybnými antigeny HLA. Princip „odhojení transplantátu“ se uplatňuje i při potratu. Správná prezentace některých antigenů HLA je studována také v souvislosti s tvorbou placentárního systému. Nesprávně připravený uteroplacentární systém cirkulace může být například jednou z příčin preeklampsie.

Předpokladem úspěšného těhotenství je nejen tolerance plodu, ale též dostatečná obrana vůči infekci. Tu zajišťuje řada mechanismů specifické i nespecifické imunity. V české populaci jsou poměrně časté různé deficity v komplementové kaskádě. Jeden z nejčastějších je způsoben nízkou koncentrací manózu vázajícího proteinu MBP a způsobuje útlum tzv. lektinové cesty aktivace komplementu. Je-li MBP málo nebo pokud komplementová kaskáda špatně funguje, trpí ženy infekcemi, jež patří mezi další možné příčiny potratů.

Až dosud jsme nezmínili faktor, který zcela zásadně ovlivňuje úspěšnost těhotenství, a tím je věk. S prodlužováním věku dožití máme pocit, že na zakládání rodiny je času dost. Není! I ve čtyřiceti sice žena může vypadat mladě a být zdravá, ale automaticky to neznamená, že bude schopná snadno otěhotnět a donosit plod. Jsou mezi námi i ženy, které se snaží otěhotnět v době, kdy už by mohly být „mladými babičkami“. Ve středním věku přibývá systémových onemocnění, z nichž některá mají negativní vliv na plodnost (např. celiakie, autoimunitní tyreoiditida, antifosfolipidový syndrom). Také kvalita embrya u starších žen klesá, nicméně s tím si poradíme pomocí technik asistované reprodukce. Pokud nejsou k dispozici vlastní, je možné využít darované oocyty, spermie či embrya, ale zde se už musí pár smířit s faktem částečné genetické nepříbuznosti. V laboratořích jsme dokonce schopni otestovat genetickou kvalitu embrya, čímž významně snížíme riziko potratu. Ale rozhodujícím faktorem je skutečný zdravotní stav ženy. V porovnání s 25letou ženou klesá fertilní potenciál 35leté ženy na polovinu, 38leté na čtvrtinu a 40leté přibližně na 5 procent. Jednou z příčin mohou být právě narušené mechanismy imunologické tolerance. Proto konzultace se specialisty na reprodukční imunologii, řádné laboratorní vyšetření a vhodná imunomodulační léčba mohou zvýšit úspěšnost gravidity u starších žen a vést k porodu zdravého potomka.

Nesmíme však zapomínat na muže. Ani oni nejsou plodní na věky věků, i když se u nich spermie typicky tvoří po celý život. S věkem se zhoršuje nejen jejich zdravotní stav, klesá u nich i hladina pohlavních hormonů, přibývá mutací v DNA spermií, a to vše vede k poklesu kvality spermií. A nebuďme prudérní, k oplození partnerky (a následnému otěhotnění) je třeba pohlavní akt a u mnohých pánů již mohou nastat určité komplikace. Pravda, i současná mladá generace má v tomto směru řadu problémů, ale to by bylo téma na další článek. Andrologie jako vědecký obor v Česku poněkud skomírá, nicméně reprodukčně imunologické laboratoře ve spolupráci s urology a andrology se snaží zavádět nová vyšetření a podpořit péči o muže. Pokud se nám podaří vzbudit vaši zvědavost i u tohoto tématu, budeme rádi.

Přehled základních vyšetření a léčebných postupů u neplodných žen byl vytvořen kolektivem autorů z Česka a Slovenska, kteří se reprodukční imunologii dlouhodobě věnují. Pod vedením MUDr. Karin Malíčkové tak vznikl základ, na kterém se dá stavět, pokud bude vůle odborných společností se tématu více věnovat. Další příspěvky upozorňují, že v reprodukční medicíně je při volbě terapie a léčebných postupů nutné zohledňovat konkrétní kombinaci problémů každého páru, tedy medicínu personalizovat. V rámci evidence based medicine totiž není vhodné přejímat závěry bez rozmyslu, ale naopak je potřeba se zamýšlet nad detaily daných randomizovaných studií.

COVID-19 ovládá náš současný život, proto jsme na závěr přidali i překlad článku, ve kterém se světoví experti z oblasti reprodukční imunologie zabývají bezpečností imunoterapie v „době kovidové“.

RNDr. Zuzana Krátká, Ph.D.