Obezita a štítná žláza

Súhrn

Laboratorně zjištěná snížená funkce štítné žlázy (i subklinická) je častější u obézních než v obecné populaci, ale příčinou obezity je hypotyreóza jen zřídka. Hraniční či lehce zvýšené hodnoty tyreotropinu (TSH) bez dalších známek autoimunitního zánětu (zvýšené koncentrace protilátek, morfologické změny při ultrasonografickém vyšetření) jsou především důsledkem hormonálních/ cytokinových reakcí na obezitu, zejména hyperleptinemie. Současně však představují metabolický a kardiovaskulární rizikový faktor.

Klíčová slova:

obezita – leptin – štítná žláza – hypotyreóza – adipokiny

Věnováno 125. výročí narození prof. MUDr. Josefa Charváta, DrSc.

ÚVOD

Prof. MUDr. Josef Charvát, DrSc. (6. 8. 1897 – 31. 1. 1984), jedna z největších osobností české (československé) medicíny 20. století, považovaný za zakladatele endokrinologie v Československu, přednesl 21. dubna 1927 v kurzu hospodárného léčení pořádaném Sociálně lékařským sborem Mladé generace lékařů sdělení „Hospodárné léčení poruch výměny látkové a chorob endokrinních“. Na konci přednášky hovořil o obezitě: „Zbývá promluvit o obesitě. Endogenní otylost není nosologickou jednotkou, ba není ani ve všech směrech čistě endokrinním syndromem. Kromě žláz s vnitřní sekrecí někdy i centrální nervstvo a tkáně samy účastní se na jejím vzniku a tkáňová ‚lipofilie‘ a chtivost vody a solí (v některých případech) je těžkým therapeutickým oříškem. Na vzniku syndromu účastní se celá řada žláz, z nichž jednou ta, jindy ona je v popředí, ale jen málokdy je obesita způsobena isolovanou poruchou jen jediné z nich. Je to především thyreoidea, pak ovaria, snad i pankreas (hyperfunkce Langerhansových ostrůvků!), hypofysa, snad i epifysa a centra vegetativní v hypothalamu.

Hlavní páka therapeutická je v úpravě diety. [...] Potrava budiž vcelku hypokalorická, ale absolutně hladových kůr není třeba. Není to jednak radno (pozor na srdce!), jednak by to ani nebylo mnoho platno, neboť tuk mnohých obesních se velmi těžko mobilisuje. Je jaksi mimo proud metabolický, jako mrtvá látka, a je někdy těžko i therapeuticky jej napadnout. Podkladem všech medikamentů je štítná žláza, i když se vznikem syndromu nesouvisí. Víme přec, že mnohé obesity mají zvýšený basální metabolismus. Proto budeme dosovat opatrně, aby se nestalo, že obesita sice nezmizí, ale objeví se příznaky hyperthyreoidismu. Nicméně se bez výtažků žlázy štítné neobejdeme (zvýraznění P. S.). Ovariální výtažky pravidelně samy nestačí, i když jde o obesitu vysloveně ovariálního původu, a také všecky ostatní preparáty jsou bez účinku.“

Tato přednáška, přetištěná v Praktickém lékaři (1), je pozoruhodná v mnoha směrech, mimo jiné tím, že je zaměřena ekonomicky: „O nějakém zvláštním hospodárném léčení lze v endokrinologii stěží mluvit. Je jen možno vystříhati se zbytečných nákladů za neúčinné nebo neindikované léky (zvýraznění P. S.), ale i tam, kde použijeme prostředků opravdu nutných, zůstane často tato léčba jednou z nejdražších.“. Samozřejmě endokrinologie a celá medicína postoupila za uplynulých 95 let způsobem, pro který žádný superlativ není přehnaný. Obezita je definovaná výlučně zmnožením tukové tkáně a obecně uznaná za chorobu; tukové buňky již nejméně 30 let nejsou „mrtvou látkou“, naopak jejich hormonální (adipokinová) produkce je mimořádně bohatá a významná.

Také léčení obezity hormony štítné žlázy je jednoznačně překonáno. Jak uvádí v přehledu Svačina (2), první užití hormonů štítné žlázy v terapii obezity bylo zmíněno již v roce 1893. Monografie „Léčení otylosti“, vydaná v roce 1967 (3), doporučuje Thyreotom forte 1–2 tablety denně. Pro vedlejší účinky (negativní dusíková bilance, fibrilace síní a další kardiální příznaky, riziko osteoporózy) byly hormony štítné žlázy jako léčba obezity téměř zcela opuštěny; ke konci 80. let i v indikaci tzv. syndromu nízkého T3. Jejich podávání má být omezeno výhradně na substituci, tedy pro osoby s jasnými nálezy nebo příznaky subklinické či manifestní hypotyreózy (4, 5).

Jako perspektivní však bylo zkoumáno selektivní ovlivnění (2). Některé z těchto látek se jevily jako slibné i v ovlivnění stravou navozené obezity myší a zejména v ovlivnění lipidového metabolismu a nealkoholové steatózy jater myší, potkanů a některých primátů, ale humánní studie s analogem tyreoidálních hormonů eprotiromem (agonista tyreoidálních receptorů β) byla ukončena kvůli nežádoucím účinkům (6, 7).

ŠTÍTNÁ ŽLÁZA A REGULACE TĚLESNÉ HMOTNOSTI

Vztah mezi tyreoidální dysfunkcí a obezitou však stále není jasný. Hormony štítné žlázy regulují funkci mnoha tkání a orgánů – srdce, jater, mozku, kosterních svalů, kostí, pankreatu i tukové tkáně. Ovlivňují energetickou rovnováhu, příjem potravy (chuť k jídlu), klidový metabolismus, termogenezi, oxidaci volných mastných kyselin, glukózový a lipidový metabolizmus (4, 8). Vliv tyreoidálních hormonů na adipocyty je zprostředkován tyreoidálními receptory na jejich povrchu. Za účinný je považován trijodtyronin (T3), tyroxin (T4) převážně slouží jako jeho prekurzor. Zatímco T3 zvyšuje chuť k jídlu, hypofyzární tyreostimulační hormon (tyreotropin, TSH) i hypotalamický tyreotropin uvolňující hormon (TRH) chuť k jídlu snižují (9). Navíc bylo prokázáno, že i dejodovaný T3 (3,5-dijodo-L-tyronin) ovlivňuje energetický a lipidový metabolismus, a to pozitivně – zvyšuje klidový metabolismus a u potkanů brání obezitě indukované vysokotukovou stravou (10).

Podstatným procesem zvyšujícím spotřebu energie je tvorba tepla – jak složka zaručující dostatečnou tělesnou teplotu (obligatorní termogeneze), tak adaptivní (fakultativní) termogeneze zprostředkovaná hnědou tukovou tkání (BAT). Obě jsou významně ovlivňovány tyreoidálními hormony, na nich je závislých asi 30 % výdeje energie (11). Mezi indexem tělesné hmotnosti (BMI) a množstvím a funkcí BAT byl prokázán negativní vztah (12). Již před 25 lety bylo ukázáno, že změny v klidovém výdeji energie, kterým odpovídají drobné rozdíly koncentrací TSH v normálním rozmezí hodnot, mohou způsobit změnu tělesné hmotnosti o několik kilogramů během 10 let (13). Není ovšem jednoznačně rozhodnuto, zda změny TSH a tyreoidálního hormonů jsou příčinou, či následkem změn tělesné hmotnosti (8).

ADIPOKINY, OSA HYPOTALAMUS – HYPOFÝZA – ŠTÍTNÁ ŽLÁZA A OBEZITA

Řada studií dokládá pozitivní korelaci mezi BMI a hodnotami TSH a T3. Nejzřetelnější korelace (největší podíl studií s pozitivní korelací) byla nalezena mezi BMI a volným nebo celkovým T3 (14). Na druhé straně jsou rozdíly mezi osobami s normální hmotností, nadváhou a obezitou podobné a nedosahují klinické významnosti (15).

Zvýšené hodnoty TSH mohou být výsledkem stimulace osy hypotalamus – hypofýza – štítná žláza (HPT) centrálně působícím leptinem, který je považován za klíčový regulátor HPT osy aktivací TRH neuronů. Leptin vyvolává hypertrofii tyreocytů a zvyšuje expresi genu pro tyreoglobulin. Pozitivní vztah mezi leptinemií a koncentrací TSH byl pozorován v řadě studií, to i nezávisle na BMI (16).

Hyperleptinemie indukovaná nadměrným příjmem potravy aktivuje expresi TRH a v jejím důsledku syntézu TSH a tyreoidálních hormonů. To zvýšením klidového metabolismu, termogeneze, lipolýzy a glykolýzy vyvolá výdej energie. Naopak při hladovění syntéza a uvolňování TRH klesá a s tím i koncentrace T4 a T3. Při obezitě však tento mechanismus dostatečně nefunguje a hyperleptinemie ani nezvyšuje výdej energie (17). Ve studii 59 eutyreózních a 59 hypotyreózních pacientů byla leptinemie významně vyšší u obézních než neobézních osob v obou skupinách; hypotyreózní pacienti měli sice leptin nižší než eutyreózní, ale ne statisticky významně (18).

HYPOFUNKCE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY A OBEZITA    

Hypotyreóza je velmi časté onemocnění, postihující preferenčně ženy (v poměru 8 : 1), prevalence stoupá s věkem od 4 až do 20 % (19). Nejčastější příčinou je imunogenní chronický zánět – autoimunitní tyreoiditida – opět s významnou prevalencí žen (5–8 : 1) a výskytem stoupajícím z 5–7 až na 10 % mužů a 20 % žen starších 70 let (20). Podstatně méně časté jsou stavy po operací štítné žlázy, zevním ozáření krku nebo v důsledku nežádoucích účinků léků (amiodaron, litium, cytokiny) či podání radiojódu (19).

Prevalence obezity v Česku dosahuje čtvrtiny (ženy) až téměř třetiny (muži) dospělé populace (21), spolu s nadváhou tvoří vůbec nejčastější zdravotní problém české populace (průměrný BMI přesahuje horní hranici normy!). Nutně tedy musí docházet i k prostému souběhu těchto dvou stavů. Ovšem statisticky významně zvýšenou, téměř dvojnásobnou pravděpodobnost hypotyreózy nalezla např. metaanalýza 22 studií, zahrnující více než 300 tisíc obézních jedinců včetně dětí, dospívajících i těhotných žen, přičemž vyšší byla pravděpodobnost manifestní hypotyreózy (relativní riziko 3,21) než subklinické (relativní riziko 1,70). Současně bylo zjištěno téměř dvojnásobné riziko autoimunitní tyreoiditidy (a zvýšených protilátek proti enzymu tyreoperoxidáze), ne však Gravesovy-Basedowovy tyreotoxikózy (22). V další recentní metaanalýze, zahrnující 27 studií s téměř 7,5 tisícem dospělých s BMI > 30 a/nebo zvětšeným obvodem trupu (pasu), bylo zjištěno 14 % osob se zvýšeným TSH a nízkou koncentrací tyreoidálních hormonů a dalších 14,6 % jedinců s izolovanou elevací TSH (subklinická hypotyreóza), celkem tedy šlo o více než čtvrtinu zkoumané populace, s poměrem mužů a žen 1 : 4. (Pro srovnání: Nemocných s hyperkortisolismem, endokrinopatií vyvolávající velmi charakteristický typ obezity s centrální redistribucí tuku, bylo nalezeno necelé 1 %.) Do této metaanalýzy byly zařazeny i osoby z endemických oblastí (např. i Indie) a osoby již léčené levotyroxinem (23). To však jen zčásti vysvětluje podstatný rozdíl proti prevalenci v obecné populaci, která v Evropě dosahuje 3,8 % subklinických a 0,4 % manifestních hypotyreóz (24).

Nárůst hmotnosti je spolu s netolerancí chladu (zimomřivostí), retencí tekutin a psychickými potížemi typickým klinickým projevem snížené funkce štítné žlázy (19). Není tedy divu, že obezita tradičně patří do diferenciálně diagnostického uvažování a že vyšetření funkce štítné žlázy je u obézních doporučeno (25, 26). Ale ani pozitivní asociace mezi BMI a hodnotami TSH na horní hranici normy nebo i lehce nad ní (a negativní spojitost mezi BMI a volným tyroxinem), jak byla zjištěna např. ve studii Knudsena et al. (27), sama o sobě nemůže rozhodnout, zda zvýšené hodnoty TSH jsou příčinou, nebo důsledkem obezity. Jak již bylo uvedeno, mírně zvýšené hodnoty TSH vůbec nemusejí být ukazatelem neúspěšné zpětnovazební regulace s cílem zvýšit primárně nedostatečnou produkci hormonů štítné žlázy, nýbrž neefektivním důsledkem hyperleptinemie vyvolané nadměrným příjmem energie (17).

Jiným vysvětlením může být rychlejší obrat tyreoidálních hormonů, korelující s větší velikostí těla. Zvýšené hodnoty TSH by opět nesvědčily pro primární nedostatek hormonů štítné žlázy, ale pro snahu udržet jejich koncentrace v normě (28). Mírně zvýšené TSH jako důsledek, nikoliv příčinu obezity podporují nálezy změn koncentrací TSH i tyreoidálních hormonů při redukci nadměrné tělesné hmotnosti. Metaanalýza 24 studií ukázala významný pokles nejen TSH, ale i volného T3 po bariatrických výkonech; ne však volného tyroxinu (29). Ten byl prokázán např. ve studii se 129 těžce obézními pacienty, kteří podstoupili žaludeční bypass nebo rukávovou (sleeve) gastrektomii (30). K úpravě funkce štítné žlázy došlo po redukci nadměrné tělesné hmotnosti i u 96 obézních dětí a dospívajících (31).

TSH JAKO UKAZATEL KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA

Ukládání tuku mimo tukovou tkáň se považuje za součást vzájemně provázaných metabolických odchylek a chorob, spojených zvýšeným viscerálním ukládáním tuku a inzulinorezistencí (diabetes 2. typu, nealkoholová jaterní choroba, arteriální hypertenze a z nich plynoucí projevy aterosklerózy včetně srdečního selhání). Řada studií dokládá, že osoby s těmito odchylkami zahrnujícími hypertriglyceridemii mají významně vyšší koncentrace TSH (32). V populační studii zahrnující více než 24 tisíc osob byla hyperlipoproteinemie spojena s rizikem subklinické hypotyreózy vyšším o 35 % (33). Přímý efekt lipotoxicity na tkáň štítné žlázy byl prokázán u laboratorních hlodavců, zatímco pozorování u lidí jsou ojedinělá a nedostatečná (8).

Zajímavé výsledky přinesla populační studie z Tchaj-wanu zahrnující téměř 25 tisíc osob starších 20 let. Vyřazeni byli pacienti po operacích štítné žlázy, užívající tyreoidální hormony nebo jinou medikaci ovlivňující funkci štítné žlázy, hypertyreózní a s klinickou hypotyreózou. Celý soubor osob byl rozdělen do percentilových skupin podle výsledku vysoce citlivého vyšetření TSH (hs-TSH) s horní hranicí normálního rozmezí 5 mIU/l. Osoby pod 50. percentilem byly použity jako kontrolní skupina, ostatní byli rozčleněni po 10 % výsledku hs-TSH. Hranice pro nejvyšší percentilovou skupinu byla 2,93 mIU/l. Osob s výsledkem > 5 mIU/l bylo pouze 325 (1,31 %).

Při porovnání s kontrolní skupinou měli jedinci v nejvyšší percentilové skupině významně zvýšené riziko nadměrné hmotnosti 1,35×, viscerálního ukládání 1,36×, zvýšeného krevního tlaku 1,26×, hyperinzulinemie 1,75×, hypertriglyceridemie 1,6× a hyperurikemie 1,47×. Hodnoty TSH blízké horní hranici normálního rozmezí jsou tedy nepochybným metabolickým a kardiovaskulárním rizikovým faktorem (34).

ZÁVĚR

Endokrinopatie obecně jsou velmi zřídka příčinou obezity. Snížená funkce štítné žlázy v tom není výjimkou, jakkoliv sama o sobě k mírnému nárůstu hmotnosti často vede (podílí se i retence tekutin). Většina pacientů přicházejících do ambulance pro obézní má funkci štítné žlázy již vyšetřenu a normální – ať už je indikací samotná obezita nebo např. diagnostika hyperlipoproteinemií. Nález hraničního nebo lehce zvýšeného TSH při normálních hodnotách tyreoidálních hormonů (subklinická hypotyreóza) nemůže sám o sobě vést k diagnóze hypotyreózy a není indikací k léčbě L-tyroxinem. Lze zvážit dovyšetření protilátek proti tyreoperoxidáze a tyreoglobulinu a/nebo štítné žlázy ultrazvukem (na pracovišti se zkušenostmi v tomto ohledu), ale jistě není nutné ani vhodné jej provádět rutinně.

Seznam zkratek

BAT       hnědá tuková tkáň

BMI       index tělesné hmotnosti

HPT       (osa) hypotalamus – hypofýza – štítná žláza

hs-TSH  vysoce citlivé stanovení TSH

T3          trijodotyronin

T4          tyroxin

TRH       tyreotropin uvolňující hormon

TSH       tyreostimulační hormon, tyreotropin

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Petr Sucharda, CSc.

3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN

U nemocnice 1, 128 08  Praha 2

e-mail: petr.sucharda@lf1.cuni.cz