Prevalencia vybraných farmakologických a nefarmakologických faktorov ovplyvňujúcich bezpečnosť a účinnosť liečiv u hospitalizovaných seniorov

Súhrn

Práca uvádza prehľad faktorov, ktoré ovplyvňujú užívanie liekov v dvoch súboroch pacientov hospitalizovaných na geriatrickej klinike. V prvom súbore A bolo 128 pacientov s priemerným vekom 80,1 rokov; súbor B tvorilo 201 pacientov priemerného veku 81,7 rokov. Typickou črtou bola multimorbidita, priemerne sme u jedného pacienta zistili 10,6 diagnóz. Častou v oboch skupinách bola polyfarmácia, v súbore B 163 (81,1%) pacientov užíva viac ako 5 liekov. Lieky potencionálne nevhodné pre starých ľudí užívalo v súbore A 29 (22, 6% pacientov), v súbore B 36 (17,9% pacientov). Najčastejšie užívaným liekom z tejto skupiny bol tiklopidín. 55,5% pacientov malo zvýšenú koncentráciu kreatinínu v plazme a 59 (29,4%) pacientov malo chronickú renálnu insuficienciu. Hypalbuminémia bola prítomná u 48% pacientov. Demencia bola prítomná u 34,7 %, resp. 37,8 %. Poruchy zraku malo 3%, resp. 3,9% pacientov; 8,9% malo závažnú poruchu sluchu. 12,9% pacientov malo parkinsonský syndróm a 4,5% pacientov malo poruchu prehĺtania. U 3,1% boli prítomné poruchu pohyblivosti rúk. Faktory, ktoré môžu ovplyvniť užívanie liekov sú v starobe časté a je potrebné venovať im zvýšenú pozornosť, nakoľko môžu významne ovplyvniť účinok liekov.

Kľúčové slová:
farmakoterapia – geriatria – lieky – demencia – hypalbuminémia – senzorické poruchy – nevhodné lieky

Úvod

So starnutím populácie sa zvyšuje počet seniorov, ktorí pravidelne užívajú lieky. Farmakoterapia v staršom veku má svoje špecifiká, ktoré vyplývajú z morfologických a funkčných zvláštností typických práve pre starnúci organizmus [1]. Starší ľudia sú azda najohrozenejšou skupinou z hľadiska farmakoterapie. Sú viac vulnerabilní, klesá ich com­pliance, zužuje sa terapeutické okno, stúpa interindividuálna variabilita účinku a zvyšuje sa riziko liekových interakcií [2]. Riziko farmakoterapie u seniorov závisí od pôsobenia viacerých činiteľov, farmakologickej i nefarmakologickej povahy.

Cieľom práce bolo posúdenie farmakoterapie hospitalizovaných seniorov so zameraním sa na užívanie potenciálne rizikových liekov („inappropriate prescribing“). Sledovali sme výskyt faktorov ovplyvňujúcich farmakokinetiku (koncentrácia albumínu, kreatinínu, glomerulárnu filtráciu, chronickú renálnu insuficienciu). Posudzovali sme aj nefarmakologické faktory, ktoré ovplyvňujú užívanie liekov (demencie, senzorické poruchy, Parkinsonizmus, poruchy prehĺtania, poruchy pohyblivosti rúk, výskyt liekovej alergie, poruchy prehĺtania, poruchy reči).

Súbory pacientov a metodika

Faktory ovplyvňujúce farmakoterapiu boli sledované v dvoch súboroch. Súbor A tvorili všetci pacienti hospitalizovaní na Geriatrickej klinike SZU v Bratislave od 1. 11. do 28. 2. 2008. V súbore bolo 128 pacientov; 50 mužov (39%) a 78 žien (61% súboru). Priemerný vek pacientov bol 80,1 rokov; vo veku 65–74 rokov bolo 22,6% pacientov, vo veku 75–84 rokov bolo 46,1% seniorov, 85 a viac rokov malo 31,3% súboru. Z domu bolo prijatých 81,2% pacientov, z iných oddelení bolo preložených 18,8% pacientov. Domov sme prepustili 87 (68,1%) pacientov, 28 (21,8%) pacientov bolo preložených na iné oddelenia (väčšinou na oddelenie pre dlhodobo chorých) a 13 (10,1%) pacientov zomrelo.

V súbore sme sledovali počet užívaných liekov, užívanie potenciálne nevhodných liekov pre seniorov, zisťovali anamnézu liekovej alergie a niektoré laboratórne ukazovatele ovplyvňujúce farmakoterapiu (hladinu kreatinínu a albumínu). Glomerulárna filtrácia podľa MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) bola vypočítaná pomocou kalkulátora na webovej stránke http://nephron.com/cgi-bin/MDRDSIdefault.cgi.

Poruchy sluchu, poruchy zraku a pohyblivosti rúk boli zisťované na základe klinického vyšetrenia a poruchy kognitívnych funkcií na základe psychiatrického vyšetrenia. Výskyt faktorov ovplyvňujúcich farmakoterapiu sa sledoval pri prijatí do nemocnice.

Súbor B tvorili všetci pacienti prepustení z geriatrickej kliniky SZU v období medzi 1. 1. 2007 a 15. 3. 2007. Tento súbor pozostával z 201 pacientov; 63 mužov (31,3%) a 138 žien (68,7%). Priemerný vek súboru bol 81,7 rokov, 19,4% pacientov bolo vo veku 65–74 rokov, 44,3% pacientov malo vek 75–84 rokov a 36,3% malo 85 a viac rokov. Z domu bolo prijatých 75,1% seniorov, 4,5% prišlo z domova dôchodcov a penziónu a 19,4% bolo preložených z iných oddelení. Pacienti boli prijímaní najčastejšie z interného oddelenia (8% pacientov) a chirurgického oddelenia (7,5%). Domov sme prepustili 55,7% seniorov, na oddelenie pre dlhodobo chorých sme preložili 20,9% pacientov, na doliečovacie oddelenie sme preložili 5% seniorov, 5% seniorov ukončilo hospitalizáciu odchodom do zariadení sociálnych služieb a zostávajúcich 8,9% pacientov zomrelo. V súbore B sme sledoval počet diagnóz, počet užívaných liekov.

Užívanie liekov potencionálne nevhodných pre starých ľudí v oboch súboroch sme hodnotili podľa modifikovaného Beersovho zoznamu [3], ktorý uvádzame v tab. 1.

Z iných faktorov ovplyvňujúcich farmakoterapiu sme v tomto súbore analyzovali výskyt demencií, chronickej renálnej insuficiencie (ďalej CHRI), Parkinsonizmu, porúch sluchu, zraku a reči, dysfágie, anamnézu liekovej alergie, porúch pohyblivosti rúk. Údaje v súbore B sa týkali stavu pri prepustení.

Výsledky súboru A

Sledované charakteristiky v súbore A ukazuje tab. 2. Typickou črtou v súbore A bola polyfarmácia, tri štvrtiny pacientov užívali viac ako 5 liekov. Fyziologické hodnoty kreatinínu (80 µmol/l a menej) mala menej ako polovica pacientov (44,5%). Glomerulovú filtráciu (ďalej GF), sme zisťovali pomocou internetového kalkulátora MDRD (pozri metodika). Iba 27,3% pacientov malo GF väčšiu ako 90ml/min a 33,4% pacientov malo GF, ktorá bola nižšia ako 60ml/min. Skoro tretina pacientov mala koncentráciu albumínu nižšiu ako 30g/l. Z iných faktorov ovplyvňovali farmakoterapiu najviac poruchy kognitívnych funkcií a pozitívna anamnéza liekovej alergie.

Lieky potencionálne nevhodné pre starých ľudí užívalo 22, 6% pacientov.

Najčastejšie užívaným liekom z tejto skupiny bol tiklopidín, ktorý užívalo 14% pacientov. V tab. 3 uvádzame aj výsledky užívania potenciálne nevhodných liekov v súbore B. 

Výsledky súboru B

Sledované charakteristiky v súbore A ukazuje tab. 4. Aj pre pacientov v súbore B bola typická multimorbidita. U jedného pacienta sme zistili priemerne 10,6 diagnóz. Temer polovica pacientov (44,3%) mala súčasne 10–14 diagnóz. Aj pre súbor B bola typická polyfarmácia, iba 9,5% pa­cientov užívalo menej ako 5 liekov. Z iných faktorov ovplyvňujúcich farmakoterapiu bola v súbore najčastejšia demencia (u 34,8% pacientov) a chronická renálna insuficiencia (ďalej CHRI) (18,9% seniorov).

Počet pacientov užívajúcich potencionálne nevhodné lieky pre starých ľudí bol v súbore B nepatrne nižší ako v súbore A (17,9%). Aj tu bol najčastejšie užívaným liekom tiklopidín, ktorý užívalo 13,4% pacientov (výsledky uvádzame spolu so súborom A v tab. 3).

Diskusia

Typickou črtou hospitalizovaných seniorov bola multimorbidita. Pacienti v súbore B mali priemerne 10,6 diagnóz a iba 2,5% malo menej ako 5 diagnóz. Skoro dve tretiny súboru (65,7%) malo súčasne viac ako 10 diagnóz (tab. 4).

S multimorbiditou súvisel i vysoký počet užívaných liekov. V súbore A 75 % pacientov užívalo viac ako 5 liekov (tab. 2); v súbore B 5 a viac liekov užívalo 90,5% pacientov (tab. 4). Výskyt polyfarmácie (užívanie 5 a viac liekov) bol o niečo vyšší ako udávajú iní autori [4–5]. Je to spôsobené vyšším vekom našich pacientov (viac ako 70% z nich bolo starších ako 75 rokov, kým v uvedenej práci to bolo iba 59%). Iným dôvodom je selekcia pacientov, pretože na geriatrické oddelenia sú prijímaní pacienti s výraznou multimorbiditou. Závažná polyfarmácia (užívanie 10 a viac liekov) sa vyskytla u 42,9% pacientov, čo je napríklad podstatne viac ako v Írsku (9%) [6].

Polyfarmácia je spojená s rizikom vzniku liekových interakcií. Pravdepodobnosť ich vzniku stúpa s rastúcim počtom súčasne užívaných liekov. Pri užívaní piatich liekov je táto pravdepodobnosť 50%, pri užívaní 8 liekov 100% [7].

Temer jedna pätina pacientov (22,6% pacientov zo súboru A a 18,4% pacientov zo súboru B) užívala v priebehu hospitalizácie aspoň jeden liek, ktorý sa u starých ľudí neodporúča (tab. 3). Spomínaní slovenskí autori [4] zistili takmer rovnaké užívanie (20,1%). O niečo nižší výskyt (4% pacientov na internom oddelení a u 17,5% na geriatrickom oddelení udávajú švajčiarski autori [8]). Títo autori však medzi nevhodné lieky zaraďovali i estrogény podávané bez progesterónu, železo v dávke vyššej ako 200mg /deň, parafínový olej a laxatíva stimulujúce črevo podávané dlhšie ako 2 týždne. V spomínanej írskej štúdii užívalo potenciálne nevhodné lieky pre starých ľudí 32% prijatých na akútne geriatrické oddelenie [6]. Uvedení autori však medzi ne zaradili aj SSRI antidepresíva, všetky neselektívne nesteroidné antiflogistiká a krátko účinkujúce benzodiazepíny bez ohľadu na dávku.

Najčastejšie užívaným liekom potenciálne nevhodným pre starších ľudí bol tiklopidín, ktorí užívalo 14,1% pacientov (súbor A) a 13,4% pacientov (súbor B) (tab. 3). Tiklopidín bol najčastejšie užívaným liekom potencionálne nebezpečným pre starých ľudí napríklad aj v Taliansku kde ho užívalo 8,3% pacientov [9]. Príčinou častého užívania tikopidínu je frekventovaná intolerancia kyseliny acetylosalicyovej. Používaniu klopidogrelu, ktorý má nižší výskyt nežiadúcich účinkov [10] bránia ekonomické dôvody.

Druhým najčastejšie užívaným liekom z Beersovho zoznamu u mužov bol doxazosín. Doxazosín zvyšuje riziko vzniku ortostatickej hypotenzie, najmä u pacientov, užívajúcich diuretiká a vazodilatačné látky. V roku 2008 ho užívalo 2,3% pacientov (6% mužov), čo bolo podstatne viac ako v citovaných súboroch (0,5%, resp. 0,25%) [5,8]. Tento fakt možno vysvetliť lokálnymi zvyklosťami urológov, pretože podiel mužov vo všetkých súboroch bol prakticky totožný. V práci Fialovej et al, ktorá sledovala užívanie liekov neodporúčaných pre starých ľudí u 2 707 seniorov v domácej starostlivosti v 8 európskych krajinách, tento liek užívalo 0,8% starých ľudí [9]. V roku 2008 bol počet pacientov užívajúcich doxazosín nižší (1,4% obyvateľov, resp. 4,8% mužov), čo môže súvisieť s v tom čase prebiehajúcou náhradou doxazosínu novším alfa‑1 blokátorom tamsulozínom, ktorý je špecifickejší a má menší výskyt nežiadúcich účinkov [11]. Po nahradení tiklopidínu klopidogrelom a doxazosínu iným preparátom by počet pacientov v našom súbore užívajúcich lieky neodporúčané starým ľuďom poklesol na 6,24%.

Užívanie amiodaronu bolo na geriatrickej klinike len o niečo menej časté ako na internom oddelení (2,3% a 2,8% oproti 3,2%) [4]. Tento rozdiel môže byť spôsobený vyšším vekom našich pacientov, ktorý je spojený s vyšším výskytom fibrilácie predsiení, ktorá sa často lieči amiodaronom. Užívanie amiodaronu bolo na Slovensku menej časté ako vo Švajčiarsku, kde ho užívalo 6% pacientov na internom a 4% na geriatrickom oddelení [8]. V spomínanej práci Fialovej et al ho užívalo celkove 2% seniorov, pričom je zaujímavé, že v škandinávskych krajinách (Dánsko, Fínsko, Nórsko) sa nepoužíval vôbec [9].

Digoxín mimo liečby v dávke vyššej ako 0,125mg a liečby supraventrikulárnych porúch rytmu užívalo v našich súboroch výrazne menej pacientov ako zistili Wawruch et al (1,6% v súbore A oproti 7%) [4]. V práci švajčiarskych autorov digoxín v uvedenej indikácii na internom oddelení neužíval nikto, na geriatrickom oddelení 0,25% pacientov [8]. V práci Fialovej et al digoxín užívalo 1% seniorov v domácej starostlivosti, pričom v Českej republike až 3,5% starých ľudí [9].

Celý rad liekov z Beersovho zoznamu pacienti na geriatrickej klinike neužívali vôbec (chlórdiazepoxid, pentazocín, karizoprodol, fluoxetín, amitriptylín, metyldopa). Diazepam užívalo iba v našom súbore A 0,8% hospitalizovaných seniorov. V ČR ho spolu s chlórdiazepoxidom užívalo až 8,9% pacientov; v slovenskej práci 2,7% vo Švajčiarsku 2, 0% (interné oddelenie) a 2,5% (geriatria) [5,8–9].

Významným faktorom ovplyvňujúcim farmakoterapiu je funkcia obličiek. Tretina našich pacientov zo súboru A mala glomerulovú filtráciu (ďalej GF) nižšiu ako 60ml/min, čo je kritériom CHRI [12]. V našom súbore B malo 29,4% pacientov v zdravotnej dokumentácii údaj CHRI.

Údaje o výskyte CHRI v starobe sa líšia, na čom sa zrejme podieľajú aj rozdiely medzi sledovanými populáciami. Udáva sa, že vo veku 75 a viac rokov sa táto porucha vyskytuje 10× častejšie ako vo veku 14–45 rokov [13]. Španielska učebnica geriatrie a gerontológie uvádza, že CHRI sa vyskytuje u 17% mladších ľudí a až u 45% seniorov [14]. Podľa údajov NHANES (National Health and Examination Surveys) sa CHRI vyskytuje u 20% ľudí vo veku 65 a viac rokov.

Renálna insuficiencia (GF menšia ako 50ml/min) bola prítomná u 28,9% pacientov na interných ambulanciách, ktorí boli starší ako 65 rokov [15].

Samotná hladina kreatinínu bola nedostatočným ukazovateľom renálnej insuficiencie. Hladina kreatinínu vyššia ako 150 µmol/l mala pri zisťovaní prítomnosti renálnej insuficiencie iba 12,6% senzitivitu, na druhej strane špecificita bola 99% [16]. V našom súbore A malo hladinu kreatinínu vyššiu ako 150 iba 10% pacientov (tab. 2), čo potvrdzuje potrebu stanovovania GF.

Zbieranie moču na stanovenie GF si často vyžaduje zavedenie cievky, čo je spojené s rizikom vzniku močovej infekcie. Výhodou stanovenia GF podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca je fakt, že nepotrebujeme zbierať moč. Je však potrebné zistiť hmotnosť, čo je u ležiacich pacientov problematické, keďže len málo pracovísk má váhu na váženie imobilných pacientov.

Výhodou MDRD vzorca je, že nepotrebuje stanovenie hmotnosti. Jeho nevýhodou je skutočnosť, že u chorých ľudí môže podhodnotiť GF o 6,2% a u zdravých až o 29% [17]. Problémom je tiež že Cockcroft-Gaultov vzorec stanovuje výrazne nižšie hodnoty ako vzorec MDRD [18].

Pre úpravu dávkovania liekov sa odporúča používať vzorec MDRD pretože má lepši zhodu s priamo meranou GF ako Cockcroft-Gaultov vzorec (78% oproti 73%) [19]. V tab. 5 je zoznam liekov ktoré potrebujú, resp. nepotrebujú úpravu dávkovania v závislosti od GF [20].

Z hľadiska farmakodynamiky mnohých liečiv je veľmi dôležitá ich väzba na albumín.

Hypoalbuminémia (koncentrácia albumínu nižšia ako 35g/l) bola v našom súbore A prítomná u 48% pacientov, čo je v súlade s literárnymi údajmi (tab. 2). Hypoalbuminémia sa vyskytuje u 25–53% pacientov na geriatrických oddeleniach [21] a u 35% pacientov na rehabilitačných geriatrických oddeleniach [22]. Výskyt hypoalbuminémie je vyšší i u starších ľudí bývajúcich doma alebo v domovoch dôchodcov. V štúdii EPESE (Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly) bola hypalbuminémia prítomná u 10% osôb starších ako 90 rokov [23]. Hypoalbuminémia je častá najmä u starých ľudí, ktorí nevychádzajú z bytu (až u 19%) [24]. Hypalbuminémia je spojené so znížením počtu väzobných miest pre mnohé lieky (digoxin, warfarin, perorálne antidiabetiká, nesteroidné antiflogistiká, sulfónamidy), čo zvyšuje riziko vzniku liekových interakcií vznikajúcich kompetíciou o väzobné miesto. Koncentrácia albumínu je dôležitá i pri interpretácii hladín liekov. Pri hypoalbuminémii je väčší podiel voľnej frakcie (neviazanej na albumín), ktorá je farmakologicky účinná. Preto môžu byť prítomné prejavy predávkovania i pri terapeutických hladinách liečiva.

Výskyt liekovej alergie (v našich súboroch 11,9% a 12,5%) bol o niečo nižší ako sú literárne údaje (14,7–25%) [25].

Z nefarmakologických faktorov ovplyvňujúcich užívanie liekov bola v našich súboroch najčastejšia demencia (37,8%, resp. 34,8%). Parkinsonský syndróm prítomný u 12,9% pacientov spôsobuje ťažkosti následkom porúch jemnej motoriky rúk. Problémy môžu vzniknúť i následkom porúch prehĺtania, s ktorými sa v priebehu tohto ochorenia stretne až 58–94% chorých-parkinsonikov [26]. U chorých postihnutých týmto ochorením môže byť spomalené vyprázdňovanie žalúdka, čo vyvoláva problémy aj pri vstrebávaní liekov. Na vzniku tejto poruchy môže participovať i levodopa [27].

Užívanie liekov sťažujú poruchu prehĺtania, ktoré sa vyskytli u 4,5% pacientov (tab. 4). Výskyt dysfágie je menší ako sú literárne údaje (7 až 10% ľudí starších ako 50 rokov a 25% u hospitalizovaných pacientov vyššieho veku) [28]. Tento rozdiel možno vysvetliť tým, že v štúdiách zameraných na výskyt dysfágie sa po jej prítomnosti aktívne pátralo a mnoho porúch prehĺtania zostáva v starobe nepoznaných. Dysfágia je dôvodom na drvenie tabletiek. Nie všetky tabletky je však možné drviť. Rozdrvenie tabletiek s predĺženým účinkom môže spôsobiť predávkovanie a skrátenie účinku.

Závažné poruchy zraku boli prítomné u 3%, resp. 3,9% pacientov (tab. 2 a 4). Údaje o výskyte slepoty sú značne rozdielne, v závislosti od veku a skúmanej populácie seniorov. Slepota sa vyskytuje asi u 1% starších ľudí bývajúcich doma [29]. Jej výskyt vyšší v domoch dôchodcov, kde bolo slepých 17% obyvateľov a vo veku nad 90 rokov až 28,6% [30].

Komunikáciu výrazne sťažujú poruchy sluchu. Poruchy sluchu malo 9% pacientov (tab. 4). V štúdii holandských autorov sa pri screeningovom vyšetrení pomocou audio­gramu zistila porucha sluchu u 37,4% seniorov vo veku 60 a viac rokov [31]. Britskí autori zistili poruchy sluchu u 20–40% ľudí starších ako 65 rokov, pričom vo veku nad 90 rokov je postihnutých až 90% seniorov [29]. Nižší výskyt v našom súbore možno vysvetliť tým, že spomínané štúdie zachytili pomocou audiogramu i menej výrazné poruchy sluchu. Podľa literárnych údajov asi tretina starých ľudí o svojom probléme neinformovala svojich praktických lekárov [32]. Starí ľudia sa hanbia priznať, že nepočujú, preto prikývnu, čo môže viesť k mylnej predstave, že nám porozumeli.

V našom súbore malo poruchy reči 4% seniorov (tab. 4), čo zodpovedá literárnym údajom (3 až 4% seniorov vo veku nad 65 rokov) [33]. 9% pacientov malo ťažšiu poruchu sluchu, čiže až 21% mohlo mať senzoricky a rečovo podmienené poruchy komunikácie. Tento počet je nižší ako sa udáva v literatúre. V Austrálii má tieto problémy až 31,7% starých ľudí [34]. Príčinu tohoto rozdielu možno čiastočne vysvetliť tým, že komunikačné poruchy boli maskované demenciou, pričom sa aktívne po týchto ťažkostiach nepátralo.

Záver

Hospitalizovaní seniori sú charakterizovaní multimorbiditou a polyfarmáciou. U seniorov sa treba snažiť vyhnúť sa užívaniu liekov, ktoré sú potenciálne nevhodné pre starších pacientov, v našich podmienkach hlavne užívaniu tiklopidínu.

Faktory, ktoré môžu ovplyvniť užívane liekov sú v starobe časté a je potrebné venovať im zvýšenú pozornosť, nakoľko môžu významne ovplyvniť účinok liekov. Osobitne to platí pre lieky, ktoré sú eliminované obličkami. Pre stanovenie GF je najvhodnejší vzorec MDRD. Vzhľadom na častý výskyt hypoalbuminémie je treba mať na pamäti možné liekové interakcie jej dopad na interpretáciu hladín liečiv.

Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať užívaniu liekov u pacientov s kognitívnymi poruchami. Pre často nepoznané poruchy sluchu potrebné presvedčiť sa, či pacient ústnej informácii porozumel, a sú potrebné aj písomné informácie.

Doručeno do redakce 19. 5. 2009

Schváleno k publikování 30. 10. 2009

PROF. MUDR. ŠTEFAN KRAJČÍK, CSC.

DOC. MUDR. IVAN BARTOŠOVIČ, PHD.

PRIM. MUDR. PETER MIKUS, PHD.

GERIATRICKÁ KLINIKA SLOVENSKEJ ZDRAVOTNÍCKEJ UNIVERZITY V BRATISLAVE

STEFAN.KRAJCIK@SZU.SK