Kyselina listová a prevence rozštěpových vad centrálního nervového systému

Súhrn

Cíl studie:
Přehled problematiky výskytu rozštěpových vad CNS ve vztahu k užívání kyseliny listové v perikoncepčním období.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Porodnicko-gynekologická klinika OU a FN Ostrava.

Předmět a metoda studie:
Rozštěpové vady CNS (NTDs ) jsou jednou z nejčastějších vrozených vad v ČR. Spojitost mezi užíváním kyseliny listové (KL) a snížením incidence NTDs byla popsána již v roce 1965. Ženy ve fertilním věku nejsou schopny získat dostatečné množství folátů z běžné stravy, a proto je předmětem četných studií správné načasování a adekvátní dávkování KL. Pro vysoké procento neplánovaných gravidit a často nízkou compliance zavedly mnohé země do praxe programy fortifikace potravin.

Závěr:
Role kyseliny listové v prevenci NTDs je nepopiratelná. Vzhledem k velkému množství neplánovaných gravidit je vhodné doporučit všem ženám ve fertilním věku dlouhodobou suplementaci. Pokud jde o plánovanou graviditu, pak by suplementace měla začít nejméně měsíc před otěhotněním. V obou případech je nutno pokračovat alespoň do konce 12. týdne gravidity. Dávkování je nutno individualizovat podle míry rizika.

Klíčová slova:
rozštěpové vady CNS, rizikové faktory, kyselina listová, suplementace, fortifikace

ÚVOD

Rozštěpové vady CNS (NTDs – neural tube defects) jsou jedny z nejčastěji se vyskytujících vrozených abnormalit. Jejich příčinou jsou poruchy uzavírání primitivní neurální trubice v časných stadiích embryonálního vývoje – v období, kdy většina žen ve vyspělých zemích přichází poprvé k diagnostice těhotenství [31]. Definitivní ukončení procesu uzavírání neurální trubice totiž nastává již 22–28 dnů po koncepci.

Pod diagnózou NTDs si většinou představujeme dva nejčastější nálezy: anencefalii, značící absenci mozkové tkáně a lebního krytu včetně kůže, a spinu bifida neboli rozštěp páteřního kanálu s herniací samotné míchy nebo míšních obalů. Přítomnost či absence kožního krytu nad defektem dělí spinu bifida na defekty kryté nebo nekryté kůží. Anencefalie spolu se spinou bifida představují více než 90 % všech NTDs. Na rozdíl od anencefalie, kdy plod zmírá většinou intrauterinně, je spina bifida se životem slučitelná. Jedinec postižený touto vadou však často trpí významným neurologickým postižením lokalizovaným distálně od místa herniace s omezením motorických funkcí. Často vyžaduje již v útlém věku chirurgickou intervenci [35].

VÝSKYT ROZŠTĚPOVÝCH VAD CNS

V populaci se prevalence NTDs pohybuje od 0,8 do 3 případů na 1000 živě narozených dětí, přičemž celosvětově je každoročně evidováno přibližně 300 000 nových případů [4]. V České republice bylo v roce 2010 prenatálně diagnostikováno a ukončeno pět případů rozštěpů páteřního kanálu a sedm dětí postižených touto vadou bylo porozeno. Anencefalie byla prenatálně diagnostikována za stejné období u 8 plodů, živé dítě s touto vadou porozeno nebylo [45]. Prenatální diagnostika je založena na podrobném ultrazvukovém vyšetření. Anencefalii lze velmi dobře diagnostikovat již v I. trimestru těhotenství, nález spiny bifida je častější spíše u vyšetření ve II. trimestru. Recentní práce však poukazují na možnost diagnostiky spiny bifida pomocí ultrazvukového posouzení oblasti mozkového kmene a zadní jámy lební již na konci prvního trimestru [2]. Alfafetoprotein jako biochemický marker NTDs nekrytých kůží je pro svou nízkou specificitu postupně nahrazován detailním ultrazvukovým posouzením celistvosti páteře a lebního krytu, které jediné může NTDs potvrdit, nebo vyloučit.

Etiologie NTDs nebyla zatím zcela objasněna a předpokládá se multifaktoriální působení. Jako jeden z potvrzených faktorů se uvádí genetická dispozice, která již byla doložena řadou studií popisujících koincidenci výskytu NTDs v postižených rodinách a mezi dvojčaty [6]. Narodí-li se zdravým rodičům takto postižené dítě, je riziko opakování vady v dalších graviditách trojnásobně až pětinásobně vyšší. Taktéž potomci postižených rodičů mají přibližně 10krát větší riziko výskytu NTDs [28].

Z genetického hlediska je nutno zmínit některé polymorfismy. Například přítomnost alely C677T je spojena s výrazně sníženou účinností 5,10-metylentetrahydrofolátreduktázy. Taková porucha metabolismu folátů je spojena se zvýšenou incidencí NTDs [5]. Zvýšené riziko bylo pozorováno i u některých etnických skupin, zejména u Irů [39] a hispánců [43].

Také některé metabolické vady jsou spojeny s výskytem NTDs – obezita zvyšuje riziko NTDs [40] a diabetické matky mají dvakrát častější výskyt spiny bifida a třikrát častější anencefalické plody [16]. V neposlední řadě jsou tu také faktory životního prostředí, socioekonomický status, sezonní výskyt nebo geografická variabilita [19, 51].

FOLÁTY A GRAVIDITA

Spojitost mezi nízkou hladinou folátů a zvýšeným výskytem NTDs byla poprvé popsána v roce 1965 [20]. Od té doby byla publikována řada randomizovaných studií podporujících hypotézu protektivního působení folátů na výskyt NTDs. Nedokážeme zatím přesně říci, jak tato jejich protektivní schopnost funguje. Stále totiž zůstává mnoho nezodpovězených otázek týkajících se samotného vývoje neurální trubice a CNS. Víme však, že folát (ve vodě rozpustný vitamin B9) je jednou z esenciálních látek podílejících se na replikaci DNA. Že je přítomen v řadě enzymatických reakcí při syntéze aminokyselin a hraje velmi důležitou roli v perikoncepčním období. Kyselina listová (dále KL) je synteticky připravená nejstabilnější forma folátu, jehož biodostupnost je téměř o 70 % vyšší než v případě folátu přírodního [34]. Příjem folátů stravou je navíc snižován jejich částečným navázáním na nestravitelné části potravy a také jejich znehodnocením již při samotné přípravě jídla.

Podle WHO byla v roce 2008 stanovena spodní hranice hladiny definující nedostatek folátů na 10 nmol/l pro sérum a 340 nmol/l pro erytrocyty. Tyto hodnoty však nejsou všeobecně platné pro těhotenství, protože hladina folátů během gestace postupně klesá – pravděpodobně následkem fyzio-logické hemodiluce. Po porodu se koncentrace rychle vrací zpět k původním hodnotám.

Nedostatek folátů není spojován pouze s NTDs, ale je mu přisuzována i řada dalších vrozených vad – například vrozené vady srdce, defekty končetin, rozštěpy patra a rtu, kongenitální hydrocefalus, vady močového ústrojí a také zvýšená incidence Downova syndromu [15].

Existují nepřímé důkazy o jeho úloze v kaskádě iniciačního mechanismu porodu. V letech 1999–2002 proběhla v USA velká studie, do které bylo zahrnuto 34 480 žen s jednočetnou graviditou s termínem porodu určeným podle CRL. Tyto ženy spontánně porodily nebo potratily v rozmezí od 20. do 42. týdne gestace, přičemž hranice předčasného porodu byla stanovena na ukončený 37. týden. U všech žen byly prověřeny jejich stravovací návyky se zřetelem na užívání a výši dávky KL v perikoncepčním období. U těhotných, které přidávaly foláty ke stravě více než rok, byl zaznamenán pokles spontánních předčasných porodů. Autoři usoudili, že toto snížení rizika prematurity má silnou asociaci s KL a že délka užívání je stejně důležitá jako dávka [7]. Přesný mechanismus, kterým dochází k redukci předčasných porodů, není zatím znám. Předpokládá se však, že většina těchto porodů je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí, přičemž KL je důležitým faktorem spolupodílejícím se na normální funkci imunitního systému [11, 23].

Objevila se také řada studií zabývajících se efektem KL na funkci placenty. U těhotných žen užívajících antagonisty KL byl zaznamenán zvýšený výskyt komplikací typu preeklampsie, abrupce placenty, IUGR či nitroděložní smrti plodu. Tyto komplikace mají jedno společné – poruchu placentace v časných stadiích gravidity [47]. KL je tedy i důležitým faktorem regulace trofoblastické invaze [49].

Rozsáhlá norská studie, úkolem které bylo zhodnotit účinek perikoncepčního užívání KL na riziko pozdějšího vývoje autistických poruch, se uskutečnila v letech 2002–2008. Studie byla zaměřena hlavně na těžkou formu autistických poruch. I když její výsledek neprokázal jasnou příčinnou souvislost, podpořila doporučení suplementace KL před otěhotněním a v prvních týdnech těhotenství, které jsou pro správný vývoj mozku nejdůležitější [44].

SUPLEMENTACE

Jsou tedy ženy ve fertilním věku schopny přijmout dostatečné množství folátů pouze z běžné stravy? Podle doporučení Centre of Disease Control (CDC) z roku 1992 by měl denní příjem KL dosáhnout alespoň 400 µg. Vezmeme-li však v úvahu biodostupnost dané látky, měl by se denní příjem přírodního folátu pohybovat okolo tisíce µg [50]. Naše běžné dietní návyky však obsahují jen asi 200 µg za den. Proto Institute of Medicine od roku 1998 doporučuje ženám plánujícím graviditu přidat ke své běžné stravě nejméně 400 µg KL denně [24].

Otázku, jaká je minimální efektivní dávka folátů v prevenci NTDs, však není lehké zodpovědět. Některé studie proto zkoumají dávky KL v korelaci s její koncentrací v těle matky. Dalyet al. se zabývali dávkou folátů nutnou k dosažení jeho dostatečného množství v erytrocytech [14]. Ženy s hladinou nižší než 150 µg/l měly zvýšené riziko výskytu NTDs a ženy s hladinou vyšší než 400 µg/l měly naopak riziko sníženo až o 60 %. Autoři usoudili, že zvýšení dávky nad 400 µg je následováno již jen malým snížením rizika. Do kontrastu lze postavit rešerši 13 studií od Waldaet al. z roku 2001, ze které vyplynulo doporučení na zvýšení denního příjmu kyseliny listové na 5 mg. Podle jejich zjištění se riziko NTDs výrazně snižuje s rostoucí dávkou: 0,4 mg/d dokáže snížit riziko o 23–54 %, 5 mg/d vede k 85% snížení rizika [46]. Nutno zmínit také velkou randomizovanou studii z Maďarska z roku 1992 [12], kdy zkoumaná a posléze i doporučovaná suplementační dávka byla 0,8 mg/den. Tyto výsledky byly následně ověřeny opakováním výzkumu v roce 2004 [13].

Ve snaze zvýšit compliance zkoumali autoři v některých studiích vyšší dávku KL podávanou jen jednou týdně. Aplikace 5 mg jednou týdně po dobu 3 měsíců snížila v Mexiku incidenci NTDs o 50 % [32]. Podobnou strategii s porovnatelnými výsledky měla i novozélandská studie, kde týdenní dávka byla 2,8 mg [36].

Dodnes neexistuje jednoznačný konsenzus ohledně dávkování KL v prevenci NTDs. V USA je aktuálně doporučená dávka u žen s vysokým rizikem NTDs 4 mg/d, se začátkem podávání alespoň měsíc před plánovanou koncepcí a dále v průběhu celého prvního trimestru. U žen bez anamnestické zátěže by mohla být tato dávka podle CDC redukována na 0,4 mg/d [10]. Kanada ve svém Motherisk programu propaguje pro všechny ženy plánující graviditu příjem 5 mg folátů denně. Doporučení vzniklo jako reakce na výsledek studie, která po plošném nařízení fortifikace potravin KL prokázala u 40 % žen v Ontariu její nedostatečnou koncentraci [30]. V evropských zemích již takto jednotná doporučení většinou nenalezneme – některé se řídí doporučením CDC, jiné nemají žádná specifická doporučení nebo preferují pouze přírodní, nesyntetický zdroj folátů [8].

Institute of Medicine stanovil v roce 1998 horní hranici dávky KL na 1 mg/den. Je to jedna pětina množství, které by mohlo způsobit případné nežádoucí účinky [25]. Vysoké dávky (5 mg/d KL) jsou schopny potenciálně maskovat nedostatek vitaminu B12, což může vést nejen ke zhoršení anémie asociované s nedostatkem tohoto vitaminu, ale i k ireverzibilním neuropatiím [26]. Přímé toxické poškození bylo zaznamenáno až při dávkách 15–100 mg/d [9].

FORTIFIKAČNÍ PROGRAMY

Motivování žen k užívání KL před plánovanou graviditou by mělo být důležitou součástí veřejného zdravotnictví. Problémem však zůstává fakt, že téměř 50 % všech gravidit je neplánovaných. A i přes existenci nepřeberného množství knih a odborných článků o správné životosprávě a stravovaní v graviditě je jen velmi málo žen ochotno své stravovací návyky v průběhu gravidity měnit. Pokud bychom se v osvětové činnosti zaměřili jenom na ženy s vysokým rizikem, zabránili bychom vzniku pouze 10 % ze všech NTDs. Z těchto důvodů některé státy přistoupily k obohacování celozrnných potravin KL. První fortifikační program byl zahájen v roce 1996 v USA, kde se také stal od roku 1998 programem povinným [18]. Do roku 2008 zavedlo obohacování mouky KL přes 60 zemí světa, což představuje asi 30 % celosvětového množství produkce mouky a pokrývá přibližně 27 % světové populace [1]. V členských státech EU je program fortifikace dobrovolný a existuje přísná kontrola nad množstvím přidávaných potravinových mikroživin. Incidence NTDs po zavedení fortifikace v jednotlivých zemích klesla z 10,6–17,0 na 6,3–10,0 případů na 10 000 živě narozených dětí. Je tedy pravděpodobné, že nejnižší možná incidence NTDs, které jsme schopni dosáhnout pomocí obohacování potravin KL, se pohybuje kolem 5–6 případů na 10 000 živě narozených. Zbylé případy jsou vyvolány jinými faktory a nejsou již dále závislé na množství folátů [2]. Funkčnost jednotlivých fortifikačních programů je poměrně obtížné posoudit. Postupné snižování incidence NTDs bylo celosvětově pozorováno již před samotným započetím fortifikace.

Plošná fortifikace potravin má ovšem také svá úskalí. Vyšším dávkám folátů jsou dlouhodobě vystaveny nejen ženy ve fertilním věku, ale i celá populace konzumující takto obohacené produkty. Po zavedení fortifikačních programů se nad horní hranicí sérové koncentrace folátů (45 nmol/l) nachází přibližně 23 % americké populace včetně 43 % dětí mladších 5 let a 38 % seniorů [37].

RIZIKA SUPLEMENTACE

Jednou z nejdiskutovanějších oblastí je vliv KL na možnou potenciaci nádorových onemocnění. Data, vycházející z USA, Kanady a Chile, popisují krátce po zavedení fortifikačních programů značný nárůst incidence kolorektálního karcinomu [21, 22, 33]. Je velmi pravděpodobné, že KL zde může hrát dvojí úlohu. Na jedné straně může její nedostatek iniciovat karcinogenezi destabilizací genomu cestou zvýšení hladiny homocysteinu, zásahem do metylace, misinkorporací uracilu nebo vznikem dvojitých zlomů v DNA [3, 41]. Na straně druhé – při již přítomném karcinomu – může zvýšení hladin folátů dále potencovat proliferaci buněk, a tím se podílet na progresi nádorového onemocnění [29, 33]. Existují prospektivní studie zabývající se korelací vysoké sérové hladiny folátů s karcinogenezí. V souboru 25 tisíc postmenopauzálních žen užívajících 400 µg KL denně došlo ke zvýšení rizika karcinomu prsu o 19 %. Dvojnásobná denní dávka zvýšila toto riziko až na 32 % [42]. Dvě norské studie nečekaně ukázaly, že suplementace 800 µg KL na den po dobu více než 3 let vede ke zvýšení rizika rakoviny plic o 21 % [17].

ZÁVĚR

Je nepopiratelné, že KL hraje důležitou roli v prevenci NTDs. Značný vliv má nejenom adekvátní dávka, ale i správné načasování. S ohledem na značné množství neplánovaných gravidit je vhodné každé ženě ve fertilním věku doporučit dlouhodobou suplementaci. V ideálním případě by žena plánující graviditu měla začít užívat KL měsíc před otěhotněním a pokračovat v této aplikaci do konce 3. měsíce gravidity. Snad nejvíce ucelený systém prevence nalezneme v USA, kde se v zásadě drží denní dávky folátů 600–1000 µg. To odpovídá suplemetaci 400–800 µg kyseliny listové při běžném stravovacím režimu, přičemž ženy v USA profitují i z fortifikované mouky a cereálií. Ženy s vysokým rizikem NTDs by měly zvýšit dávku na 4 mg/den.

Potíže mohou nastat u žen s poruchou metabolismu KL. Jak přírodní folát, tak KL jsou neaktivní formy a musí být redukovány do L-methyltetrahydrofolátu. Ten cirkuluje v plazmě a vstupuje do jednotlivých biologických procesů [38, 48]. Také některá antikonvulziva mohou významně ovlivňovat hladiny kyseliny listové. Ženy, které užívají v těhotenství fenytoin, fenobarbital nebo primidon, mají sníženou hladinu kyseliny listové v séru, erytrocytech i mozkomíšním moku. Vztah mezi koncentrací antikovulziv a hladinou kyseliny listové však není jednoduchý – úprava hladin folátů má za následek například snížení koncentrace fenytoinu v séru akcelerací jeho metabolismu. Protože však deficit kyseliny listové v mateřském organismu může vyvolat patologický průběh těhotenství, doporučují neurologové podávat 5 mg kyseliny listové denně, pokud možno 3 měsíce před početím a nejméně první 3 měsíce těhotenství [27].

Doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc.

Porodnicko-gynekologická klinika OU a FN

17. listopadu 1790/5

708 00 Ostrava

vit@unzeitig.info