Preeklampsie v těhotenství – predikce, prevence a další management

Súhrn

Přehledový článek o preeklampsii (PE), analýza a souhrn aktuálních znalostí o tomto patologickém stavu v těhotenství na základě studia dostupných literárních zdrojů. Relativně novým aspektem je možnost predikce rozvoje PE v časném těhotenství a s tím spojeným managementem vysoce rizikových těhotenství. Tomuto důležitému aspektu je v článku věnovaná větší pozornost. Zároveň jsou probrány možnosti a účinnost prevence PE.

Predikce, prevence, časná diagnóza a adekvátní léčba PE jsou důležitými úkoly moderního porodnictví.

Klíčová slova:
preeklampsie, screening, predikce, PlGF, sFlt-1, prevence, Aspirin

ÚVOD

Preeklampsie (PE) je významnou příčinou perinatální a mateřské morbidity a mortality [23]. Stanovení specifického rizika rozvoje PE, včasná predikce a adekvátní terapeutický zásah u tohoto patologického stavu může významně ovlivnit výsledek těhotenství v pozitivním smyslu. Včasná identifikace vysoce rizikových těhotných z hlediska rozvoje PE je důležitá vzhledem k tomu, že umožňuje včasné zařazení těhotných do skupiny s intenzivní monitorací klinických symptomů PE a s cíleným preventivním podáváním kyseliny acetylsalicylové. Tyto zásahy, spolu s intenzivním sledováním stavu plodu z hlediska asociované PE s růstovou retardací plodu a plánováním časného porodu, mají za následek snížení rizika rozvoje PE a v důsledku zlepšení výsledku těhotenství.

Pro včasnou identifikaci těchto rizikových těhotných je důležitý plošný screening a senzitivní predikce. V současné době kombinovaný screening PE v I. trimestru dává možnost stanovení specifického rizika rozvoje časné PE (před 34. gestačním týdnem) se specificitou kolem 95 % a falešnou pozitivitou kolem 10 %. Pro pozdní PE (po 37. gestačním týdnu) je specificita tohoto kombinovaného screeningu menší – kolem 45 %.

Kombinovaný screening zahrnuje následující vstupní údaje: anamnézu, hodnoty arteriálního krevního tlaku, plazmatickou hladinu PlGF a PI v umbilikálních arteriích.

Tento screening, vzhledem k žádoucí časné identifikaci skupiny těhotných se zvýšeným rizikem a k větší účinnosti časného preventivního podávání kyseliny acetylsalicylové, by se měl provádět v rámci I. trimestrálního screeningu, tj. ve 12. až 14. týdnu těhotenství, přičemž odběr krve pro stanovení sérové hladiny PlGF by měl být proveden mezi 9. a 11. týdnem těhotenství (spolu s odběrem pro stanovení hladin dalších markerů pro I. trimestrální screening – PAPP-A a free-β-hCG).

DEFINICE

Do širší skupiny hypertenzních poruch v těhotenství patří: 1. preexistující arteriální hypertenze, 2. gestační hypertenze, 3. preexistující arteriální hypertenze s navazující PE, 4. PE, 5. eklampsie a 6. HELLP syndrom.

PE je definovaná jako placentací podmíněný patologický stav s elevací krevního tlaku nad 140/90 mm Hg a přítomnosti proteinurie nad 300 mg/24 hod. Podle gestačního stáří, ve kterém dochází k rozvoji symptomů, rozlišujeme PE časnou (před 34. gestačním týdnem), střední (mezi 34.–37. gestačním týdnem) a pozdní (po 37. gestačním týdnu).

EPIDEMIOLOGIE

Celosvětově, podle různých zdrojů, se uvádí incidence PE 2–8 % všech těhotenství. Zdá se, že tato variabilita tkví v populačních rozdílech [13, 17, 20]. Větší incidenci mají vícečetná těhotenství a primigravidy [14, 36].

Mezi rizikové faktory rozvoje PE patří:

• stavy se zvýšeným nárokem na kyslík (vícečetné těhotenství, hydatiformní mola, hydropická placenta),
• stavy se sníženým přenosem kyslíku (nuliparita – méně vyvinuté děložní cévy; mikrovaskulopatie – preexistující arteriální hypertenze, diabetes mellitus),
• jiné (obezita, užívání hormonální kontracepce, prokázaná PE v minulosti, renální insuficience, malnutrice, trombofilní poruchy a vyšší věk těhotné) [21, 22].

Výskyt PE je predikujícím faktorem pro zvýšené postpartální kardiovaskulární riziko jak novorozenců, tak i těhotných v rámci tzv. teorie fetálního programování [15, 19, 29, 38, 48].

ETIOLOGIE A PATOFYZIOLOGIE

To, že se PE může vyvinout i v případě molární gravidity, svědčí pro souvislost jejího vzniku s poruchou na úrovni placenty. Má se za to, že jedním z hlavních spouštěčů PE je porucha placentace (nedostatečná invaze trofoblastu do děložních spirálních arterií), která vede ke snížení děložní a placentární perfuze a rozvoji uteroplacentární ischemie [5]. Vlivem oxidativního stresu a hypoxie, která vzniká v uteroplacentárním řečišti dochází k nadprodukci a vyplavení některých antiangiogenních faktorů, což má za následek vznik nerovnováhy mezi proangiogenními (PlGF – placental growth factor, VEGF – vascular endothelial growth factor) a antiangiogenními faktory (sFlt-1 – soluble vascular endothelial growth receptor, sEng – soluble endoglin) ve prospěch posledních [7, 16, 43]. Tato nerovnováha vede k systémové poruše mateřského endotelu, která se podílí na vzniku hypertenzního syndromu a mikroangiopatie. V ledvinách se tato mikroangiopatie projevuje glomerulární endoteliózou – otokem endoteliálních buněk s následnou poruchou glomerulární filtrace (poškození bazální membrány glomerulů) a snížením zpětné resorpce proteinů v tubulech se vznikem proteinurie [51].

Na složitou etiologii PE a multifaktoriální vliv na vznik a rozvoj tohoto patologického stavu poukazuje existence, vedle výše uvedené etiologické hypotézy, řady dalších hypotéz: genetická, porucha imunologické adaptace, vliv lipoproteinů s nízkou denzitou (VLDL) a aktivita albuminu potlačující toxicitu, působení kyslíkových radikálů a protektivní funkce jejich „zametačů“. Vzhledem k tomu, že finálním cílem všech hypotéz je systémová porucha mateřského endotelu, a vzhledem k prostorové limitaci tohoto sdělení, budeme považovat systémovou poruchu mateřského endotelu za počáteční etiologický bod.

KLINICKÉ PROJEVY

Mimo hlavní symptomy, kterými jsou elevace krevního tlaku, proteinurie, nadměrné pocení, dalšími symptomy upozorňujícími na rozvoj PE mohou být: retence tekutin (rychlý váhový přírůstek únikem tekutin do třetího prostoru, oligo- až anurie), epigastrická bolest (zvýšením napětí jaterního pouzdra), cefalea (postižení endotelia cév a při vazospazmu v CNS), poruchy reflexů, závratě, poruchy vizu a změny na očním pozadí (retinopathia hypertensiva gravidarum při vazospazmu a elevace periferní cévní rezistence), hyperemeze a nauzea.

Závažnost klinických symptomů se liší v závislosti na tom, zda jde o časnou, nebo pozdní PE. Časná PE, i když se vyskytuje jen u 0,5 % všech těhotných žen, je spojená s nejvyšší mateřskou a perinatální morbiditou a mortalitou.

Jednou z nejzávažnějších komplikací PE je eklampsie, jejímž projevem je eklamptický záchvat. Eklamptický záchvat se projevuje tonickoklonickými křečemi, podobnými epileptickým křečím typu grand mal. Existují i formy eklampsie bez preeklampsie nebo formy bez křečí, kdy dochází k nástupu bezvědomí po prudkých bolestech hlavy (eclampsia sine eclampsia), což může představovat diagnostický problém.

Některé stavy a symptomy, jako například HELLP syndrom, otoky, renální a jaterní selhání, zhoršují klinický průběh PE.

SCREENING V I. TRIMESTRU

(11.–13. gestační týden)

V rámci prvotrimestrálního screeningu je možné s vysokou účinnosti vypočítat kromě indivi-duálního rizika chromozomálních abnormalit také individuální riziko rozvoje preeklampsie. V roce 2010 Poon a kol. publikovali výsledky prospektivní studie prvotrimestrálního screeningu PE u více než 9000 těhotných [33], který jako první splňoval požadavky moderního screeningového testu použitelného v klinické praxi, tj. testu se senzitivitou alespoň 90 % a falešnou pozitivitou do 10 %. Pro výpočet rizika existuje algoritmus, který pracuje s následujícími údaji: charakteristiky těhotné (anamnéza, BMI, etnický původ), biofyzikální faktory (pulzatilní index aa. uterinae a střední arteriální tlak upravené podle MoM) a biochemické parametry (PAPP-A, PlGF). Algoritmus kombinuje tato data s populačním rizikem a pravděpodobnostními koeficienty, výsledkem je na míru vypočítané riziko rozvoje časné PE se senzitivitou nad 90 % a falešnou pozitivitou do 10 %. Nicméně, v případě střední a pozdní PE tento algoritmus ukazuje významně menší senzitivitu: pro střední PE od 61,1 do 76,6 %, pro pozdní PE od 37,8 do 53,6 % [2].

Význam jednotlivých biochemických, dopplersonografických a biofyzikálních markerů jako jediného screeningového testu je nízká a tento postup se nedoporučuje z důvodu vysoké falešné pozitivity [2, 6, 25, 33].

SCREENING V II. TRIMESTRU

(20.–22. gestační týden)

Za metodu první volby pro screening PE ve II. trimestru se považuje měření pulzatilního indexu (PI) uterinních arterií, a to buď jako samostatného markeru, anebo v kombinaci s přítomností postsystolických zářezů (notching) na dopplersonografických křivkách s citlivostí kolem 93 % [10, 32]. Samotná přítomnost těchto zářezů je sice spolehlivým markerem PE, avšak vzhledem k velké míře subjektivity tohoto hodnocení je spojená s velkou mírou chybovosti.

Biochemické markery mateřského séra se mohou použít v rámci screeningu PE v II. trimestru pro predikci klinického průběhu. V tomto směru se zdá být perspektivním poměr sérových hladin sFlt-1 a PlGF (sFlt-1/PlGF Ratio). Studie ukazují, že pokud před klinickou manifestací PE je poměr sFlt-1/PlGF<85, rozvoj PE v průběhu dalšího týdne se dá vyloučit. Naopak, při poměru sFlt-1/PlGF>85 je rozvoj PE v průběhu dalších čtyř týdnů velmi pravděpodobný [27, 50]. Důležitou poznámkou ovšem je to, že specificita angiogenních faktorů pro rozlišení PE od IUGR je malá [3].

Dalšími biochemickými markery, které se dají použit při screeningu PE v II. trimestru jsou inhibin A, aktivin A, PAPP-A a free-β-hCG. Kombinací různých markerů se dá i v tomto gestačním stáří vypočítat upravené riziko, a tím zvýšit citlivost screeningu [45, 46].

SCREENING V III. TRIMESTRu

(30.–33. gestační týden)

Účinnost kombinovaného screeningu PE v III. trimestru podle výše představeného algoritmu je signifikantně nižší. Nicméně, nedávno představená studie 4870 těhotných, z nichž se u 151 rozvinula střední nebo pozdní PE, poukazuje na signifikantní rozdíly některých markerů ve srovnání s populací, u které nedošlo k rozvoji PE [30]. Jde o zvýšené hodnoty PI v umbilikálních arteriích a středních arteriálních tlaků, zároveň se sníženými hladinami PlGF u těhotných s PE ve srovnání s těhotnými bez rozvoje PE.

Vzhledem k tomu, že i v II. trimestru se zvyšuje senzitivita screeningu po přidávání biochemických markerů k ultrazvukovému vyšetření, jeví se jako zajímavá možnost tímto způsobem zvýšit senzitivitu screeningu PE i v III. trimestru. Pro zavedení screeningu do klinické praxe je nutno ověřit tuto hypotézu dalšími prospektivními studiemi.

PREVENCE

Screening PE má smysl pouze v případě, že máme možnost zabránit jejímu rozvoji nebo máme k dispozici účinnou terapeutickou intervenci. V metaanalýze z roku 2010 Bujold a kol. poukazují na významnost časného (před 16. gestačním týdnem) zahájení perorálního užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové [8]. Při zahájení užívání kyseliny acetylsalicylové před 16. týdnem těhotenství klesá incidence zejména časné PE o více než 50 %, zatímco při zahájení profylaxe Aspirinem po 19. týdnu těhotenství jsou dosažené efekty zanedbatelné. Analýza závažnosti PE nebo času její manifestace (časná × pozdní) ukázala, že dřívější zahájení profylaxe Aspirinem vede ke snížení rizika rozvoje těžké PE o více než 80 % a ke snížení přibližně o 90 % časného rozvoje onemocnění [34, 35].

Na základě těchto informací doporučujeme těhotným v případě zjištění zvýšeného rizika rozvoje PE (cut-off 1:200) užívání Anopyrinu (100 mg p.o. 1× denně) do 34. týdne těhotenství. Diskutuje se o dávce kyseliny acetylsalicylové (KA), protože dávky nižší než 150 mg mohou být nedostatečné u tzv. non-responders. Také není dostatečně podloženo evidencí, do kdy je užitečné profylaxi provádět, tj. do jakého stáří těhotenství. Někteří autoři doporučují podávat nízké dávky Aspirinu do konce těhotenství. Podávání malých dávek KA v I. trimestru nezvyšuje riziko vrozených vad plodu [24, 31, 44, 52]. Asi u 10 % těhotných užívajících nízké dávky Aspirinu se mohou vyvinout nežádoucí gastrointestinální příznaky. Užívání nízkých dávek KA nezvyšuje výskyt krvácení u matky nebo placentární abrupce [8, 9, 37, 40]. Obdobně nebyla zjištěna souvislost mezi užíváním nízkých dávek KA a intrauterinním uzávěrem ductus arteriosus, výskytem intraventrikulární hemoragie či krvácení u novorozenců [11, 12, 39, 53]. V současnosti probíhá prospektivní randomizovaná studie ASPRE (odkaz: http://www.fetalmedicine.org/aspre-1), která by měla zodpovědět většinu otázek spojených s profylaktickým užíváním nízkých dávek aspirinu u žen s vysokým rizikem časné PE.

DIAGNÓZA

Diagnostická kritéria PE vyplývají z její definice: arteriální hypertenze nad 140/90 mm Hg, proteinurie nad 300 mg/24 hod. Dalším méně důležitým diagnostickým kritériem jsou edémy z retence tekutin při jejich úniku do třetího prostoru, obvykle doprovázené náhlým hmotnostním přírůstkem (>500 g/týden). Laboratorní ukazatele, které mohou upozornit na poškození ledvin, jsou hyperurikémie (>320 µmol/l) a hyperkreatininémie (>88 µmol/l), známkou poškození hepatocytů vzniklou mikroangiopatii (i když méně specifickou) mohou být zvýšené AST a ALT, případně poměr AST/ALT ≥1. Známky hemokoncentrace (hematokrit nad 40 %, koncentrace hemoglobinu nad 14 g/l a erytrocytóza) obvykle nacházíme u těžších forem PE.

Jak již bylo uvedeno výše, diagnostika PE se může potýkat s několika problémy. Jedním z těchto problémů je prekoncepčně prokazatelně existující arteriální hypertenze nebo proteinurie. Důležitým prvkem pro eliminaci tohoto problému se zdá být na jedné straně pečlivá anamnéza, na druhé straně (i když ne vždy dostupné) objektivní údaje o stavu renálních funkcí a arteriálního tlaku před těhotenstvím.

Druhým problémem může být objektivizace arteriální hypertenze a proteinurie. V prvním případě to může být problém z důvodu špatné techniky měření krevního tlaku nebo používání nekalibrovaných tlakoměrů, nezanedbatelným může být také syndrom bílého pláště. V případě druhém, může být zavádějícím z hlediska senzitivity používaní metod takzvané „suché chemie“, a to protože koncentrace bílkovin v moči je různá v různých vzorcích a může být ovlivněna relativní specifickou hmotností a pH moči, fyzickou zátěží, polohou těla, kontaminací poševním sekretem, krví nebo bakteriemi. Některé práce upozorňují na to, že vyšetření proteinurie pomocí metod „suché chemie“ špatně koreluje se skutečnou koncentrací bílkovin v moči nasbírané během 24 hodin u těhotných s gestační hypertenzí a že takové jednorázové vyšetření může podhodnotit skutečný stupeň vylučování proteinů ledvinami. Proto se doporučuje pro definitivní diagnostiku proteinurie 24hodinový sběr moči s následnou kvantifikací bílkovin v tomto vzorku [41, 42].

Velice závažným diagnostickým problémem zůstávají formy eklampsie bez křečí. V tomto případě laboratorní metody a trvalá monitorace arteriálního tlaku jsou jedinou možností, jak včas diagnostikovat a provést nezřídka život zachraňující císařský řez.

Není-li diagnóza jasná, měl by být každý záchvat křečí ve druhé polovině těhotenství a po porodu považován za eklampsii.

TERAPIE

Neléčená PE může vést k závažným komplikacím ohrožujícím jak život matky, tak i život plodu. V praxi, při rozvoji eklamptického záchvatu, by se měl (za současné monitorace stavu těhotné a plodu a po zajištění dýchacích cest a žilních vstupů matky) podat ihned (event. opakovaně) relaxans typu diazepamu (Seduxen, Valium), 5–10 mg i.v. současně s MgSO₄, 4–6 g/5 min i.v., antihypertenzivum typu dihydralazinu (Nepresol) infuzně a měl by se provést emergentní císařský řez [47].

Pooperační monitoring krevního tlaku a diurézy by mělo být samozřejmostí. Po vybavení placenty, nastává ve většině případů postupné zlepšení klinického stavu pacientek stran oběhu a proteinurie.

Ve fázi výzkumu jsou cílené potenciálně terapeutické postupy. sFlt-1 inhibuje signalizační kaskádu VEGF a PlGF, a tím indukuje patofyziologické pochody specifické pro PE [28]. Vzhledem k tomu, že hladina sFlt-1 (který je produkován v placentě) je zvýšená v případě PE a klesá postpartálně, nabízí se možnost ovlivnění PE pomocí odstranění nebo snížení hladiny sFlt-1 (nebo jinou změnou proangiogenním směrem). V současnosti probíhá pilotní studie RAAPID [49], která hodnotí účinnost aferetického odstranění sFlt-1 z krve těhotných s diagnostikovánou časnou PE a bezpečnost této metody. Dále by tato studie měla zodpovědět otázku, zda krátkodobá aferéza u těhotných s časnou PE může vést ke stabilizaci krevního tlaku a redukci proteinurie, prodloužení gravidity a ke zvýšení porodní hmotnosti plodu.

Mezi dalšími terapeutickými strategiemi ve fázi výzkumu jsou dodání rekombinantních proteinů (VEGF, PlGF) [18], neutralizující anti-sFlt-1 protilátka [1], používání statinů [26] a hledání malých molekul nebo siRNA, které by blokovaly produkce sFlt-1.

Porod

Důležitým prvkem managementu těhotenství s rozvinutou PE je načasování porodu s přihlédnutím ke stavu těhotné a plodu, stupni rozvoje PE a gestačnímu stáří. V případě eklampsie porod ukončujeme emergentním císařským řezem bez ohledu na gestační stáří. U rozvinuté PE lze plánovat spontánní porod s přihlédnutím ke stupni PE. Ukazuje se, že nejsou rozdíly mortality a morbidity plodů a těhotných v případě indukce a spontánního porodu v porovnání s elektivním císařským řezem. Nicméně, vzhledem k malé účinnosti indukce porodu před 28. týdnem těhotenství, má volba porodu elektivním císařským řezem při rozvoji PE před tímto gestačním stářím větší opodstatnění [4].

Během porodu sledujeme základní životní funkce matky a připojujeme kontinuální kardiotokografické sledování plodu. Porod ukončujeme akutním císařským řezem při výskytu křečí u rodičky nebo známkách akutní hypoxie plodu. V případě větších výkyvů tlaku rodičky omezujeme tlačení použitím operačních technik vaginálního porodu (VEX, forceps). Během porodu je vhodná antikonvulzivní profylaxe infuzně podávaným roztokem MgSO₄ a po porodu vždy provádíme instrumentální revizi dutiny děložní pro vybavení zbytků trofoblastu.

FOLLOW-UP

Na JIP pokračujeme v antikonvulzivní a antihypertenzní terapii se současnou monitorací základních životních funkcí. Nedělku propouštíme domů se stabilním krevním tlakem a při proteinurii do 2 g/l. Po šestinedělí by měla následovat interní kontrola a za šest měsíců vyšetření funkce ledvin.

ZÁVĚR

I přes velké množství hypotéz o vzniku PE hraje endoteliální dysfunkce centrální úlohu v rozvoji tohoto patologického stavu v těhotenství. Znalost patofyziologie rovnováhy antiangiogenních a proangiogenních faktorů umožnila vznik účinných screeningových algoritmů pro časnou (již v I. trimestru) predikci rizika rozvoje PE. Prevence rozvoje PE časným zahájením podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové má mnohem větší účinnost oproti pozdějšímu zahájení tohoto preventivního opatření. Screening PE ve II. a III. trimestru je důležitý pro sledování, včasný záchyt a eventuální ukončení těhotenství, možnosti prevence v těchto případech nemají skoro žádný výsledek. Pro rutinní zavedení screeningu PE ve III. trimestru jsou nutné další prospektivní studie, otázkou dalšího výzkumu zůstává také možnost předpovědí klinického průběhu PE ve II. trimestru.

Vzhledem k účinnosti a časové nenáročnosti predikce PE v I. trimestru nabízí se možnost rozšíření standardního I. trimestrálního screeningu o komponentu PE.

V případě lehčích forem PE lze rodit spontánně za adekvátní monitorace stavu matky a plodu prepartálně a v průběhu porodu.

Podpořeno grantem RVO-VFN 64165.

MUDr. Sergiu Leahomschi

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 08 Praha 2

e-mail: sergiu.leahomschi@gmail.com