„Bulking agents“ v léčbě stresové inkontinence moči – současný stav a budoucí perspektivy

Súhrn

Přehledový článek o miniinvazivní metodě léčby stresové inkontinence moči pomocí injekce „bulking agents“ přináší souhrn aktuálních znalostí o této problematice. Shrnuje poznatky o mechanismu účinku, indikacích a technice aplikace, stejně jako klinická data o účinnosti a bezpečnosti v současnosti dostupných „bulking agents“. Pozornost je věnována také možným budoucím trendům této léčebné metody. Práce je koncipována tak, aby obsahovala konkrétní implikace pro klinickou praxi.

Klíčová slova:
inkontinence moči, „bulking agents“, uretra, močové infekce, evakuační dysfunkce

ÚVOD

Močová inkontinence je definována Mezinárodní společností pro kontinenci (Inter-national Continence Society – ICS) jako jakýkoli mimovolní únik moči [1].

Prevalence inkontinence v dospělé ženské populaci je odhadována na 23–25 %, přičemž asi 50 % pacientek z celkového počtu inkontinentních trpí tzv. genuinní stresovou inkontinencí (GSI) [6].

Inkontinence moči má zásadní vliv na kvalitu života pacientek a znamená rovněž závažný socio-ekonomický problém.

V současné době je za zlatý standard v léčbě GSI považována chirurgická léčba pomocí implantace heterologních tahuprostých pásek [11]. Daleko menší pozornost je momentálně věnována tzv. bulking agents (BA), přestože pro pacientky, které nejsou schopny podstoupit chirurgickou léčbu nebo ji z nejrůznějších důvodů odmítají, může tato metoda představovat zajímavou alternativu. Důvodem poklesu zájmu o léčbu pomocí BA v poslední dekádě byl zejména nárůst popularity tahuprostých pásek, ale i horší dlouhodobé výsledky BA a výskyt některých závažných nežádoucích účinků. I přes tyto limitace zůstávají BA u správně indikovaných pacientek pevnou součástí terapeutického portfolia.

Předkládaná práce shrnuje současný stav této problematiky s důrazem na praktické klinické aspekty.

HISTORIE

Poprvé použil alogenní látku k vytvoření periuretrálního depa v léčbě inkontinence v roce 1938 Murless [15]. V 50. letech minulého století byly referovány pokusy využít parafin, v následující dekádě sklerotizační roztoky a v 70. letech polytetrafluoroetylen (teflon). Všechny tyto látky však byly záhy opuštěny pro vysoký výskyt lokálních (protruze, parauretrální abscesy) i systémových komplikací (plicní embolie) [7]. Pro další vývoj BA byly zásadní výzkumy, které prokázaly, že částice o velikosti nad 80–100 µm jsou relativně bezpečné z hlediska potenciální migrace a z toho plynoucích fatálních komplikací. V roce 1989 byla Shortlifem poprvé popsána periuretrální aplikace bovinního kolagenu, což odstartovalo období zvýšeného zájmu o tuto léčbu, které kulminovalo na přelomu milénia [20]. Na vrcholu popularity v roce 1998 bylo v USA provedeno 3649 aplikací BA na 100 000 žen. V této době byla intrauretrální aplikace BA vůbec nejčastěji používanou invazivní metodou v léčbě GSI [16]. Pak se však zájem odborné veřejnosti soustředil na chirurgické metody léčby GSI pomocí tahuprostých pásek. V současné době pokračuje hledání vhodného BA, které by umožnilo plně využít potenciál metody.

MECHANISMUS ÚČINKU

Principem léčby pomocí BA je vytvoření stabilního depa pod sliznicí uretry, které vede ke koaptaci uretry – tzv. washer effect (washer = těsnění). Původní názor, že léčebný efekt BA je dán prostou obstrukcí uretry, je však dnes opuštěn, zejména proto, že výskyt evakuačních dysfunkcí u pacientek, které po léčbě BA dosáhly plné kontinence, je relativně velmi nízký. Monga předpokládá, že aplikací BA dojde k prodloužení funkční délky uretry a k následnému zlepšení transmise intraabdominálního tlaku na proximální část uretry [12].

Jiní autoři předpokládají, že aplikace BA zabraňuje tzv. funnelingu uretry při stresových manévrech. Akceptování této hypotézy by ovšem předpokládalo, že „funneling“ uretry při zvýšení intraabdominálního tlaku je zcela odlišný děj než relaxace hrdla měchýře a uretry při začátku volní mikce. Navíc je známo, že „funneling uretry“ je asociován spíše s hypermobilitou uretry než s tzv. insuficiencí intrinsického svěrače, která je primární indikací k aplikaci BA [23].

Musíme proto připustit, že přesný mechanismus účinku BA není plně objasněn.

TECHNIKA APLIKACE

Cílem aplikace BA je dosažení stresové kontinence vytvořením submukózního depa BA v oblasti proximální uretry, případně v oblasti hrdla močového měchýře.

Injekce BA je prováděna většinou v lokální anestezii, a to buď transuretrálně pod přímou uretroskopickou kontrolou, nebo z transvaginálního přístupu pod sonografickou kontrolou. Argumentem zastánců transvaginální cesty aplikace je zamezení úniku injikovaného BA punkčním kanálem zpět do uretry. Transuretrální cesta nabízí naproti tomu podstatně exaktnější kontrolu místa injekce [19].

Vliv počtu vpichů, lokalizace vpichů ani celkového množství injikovaného BA na efektivitu a bezpečnost léčby nebyl dosud adekvátně zhodnocen.

V SOUČASNOSTI DOSTUPNÁ „BULKING AGENTS“

Bovinní kolagen (Contigen^®)

Bovinní kolagen byl donedávna považován za zlatý standard injekční léčby GSI a byl používán jako referenční látka, se kterou byla porovnávána bezpečnost a účinnost dalších látek. Z tohoto důvodu je zde zmiňován, i když v současné době již není k dispozici pro klinické použití. Bovinní kolagen je purifikovaná suspenze bovinních kolagenních vláken typu I. a III., která po injekci vytvářejí matrix, do které prorůstají hostitelské fibroblasty a krevní cévy. Vzhledem k heterolognímu organickému původu je matrix vystavena působení kolagenáz, které způsobují úbytek objemu v čase (až 40 % po roce od aplikace) [4].

Dlouhodobé výsledky (doba sledování minimálně 12 měsíců od aplikace) udávají stresovou kontinenci asi u 25 % pacientek a parciální zlepšení u dalších 25–45 % pacientek [13].

Mezi nejčastější komplikace léčby patří močové infekce (10–25 %), dysurie a evakuační dysfunkce (10 %), de novo urgence (4 %). Asi 4 % pacientů mají pozitivní kožní test na hypersenzitivitu na bovinní kolagen, a aplikaci proto u nich nelze provést [18].

Silikonová zrna (Macroplastique^®)

Jedná se o silikonová zrna o velikosti 140 až 450 µm suspendovaná v transportním gelu, který je v místě aplikace degradován a zrna jsou postupně opouzdřena vazivem. To zabraňuje jejich migraci. Vzhledem k vysoké viskozitě je však nutná injekce pomocí speciálního injektoru pod vysokým tlakem, což mnohdy vyžaduje celkovou anestezii pacientky.

Při ročním sledování je uváděno dosažení kontinence u 36,9 % a zlepšení u dalších 24,6 % pa-cientek [5].

Spektrum a frekvence komplikací jsou obdobné jako v případě Contigenu [18].

Zrna oxidu zirkonia (Durasphere EXP^®)

Durasphere EXP je tvořen částicemi oxidu zirkonia, které jsou potaženy vrstvou karbonu a následně suspendovány v glukanu – resorbovatelném polysacharidu využívaném k urychlení hojení ran. I přes velikost částic (140–450 µm) byla popsána tendence k migraci z místa aplikace.

Z velmi omezeného počtu provedených studií vyplývá, že po roce sledování udává kontinenci asi 40 % pacientek a parciální zlepšení dalších 40 % [2]. Z komplikací jsou popisovány nejčastěji de novo urgence (25 %) a evakuační dysfunkce (17 %).

Polyakrylamid hydrogel (Bulkamid^®)

Bulkamid je biokompatibilní, non-alergenní, neresorbovatelný gel s minimální tendencí k migraci. Skládá se z 97,5 % z vody, neobsahuje pevné části a na místě injekce je fixován prorůstáním cév hostitelské tkáně.

Výsledky po jednom roce sledování udávají dosažení kontinence asi v 24 % případů, po dvou letech asi 19,6 % [21].

V případě Bulkamidu jsou k dispozici kromě krátkodobých rovněž relativně dlouhodobá data (až 8 let sledování). Asi 44 % pacientek udává subjektivně i po této době buď úplnou stresovou kontinenci, nebo výrazné zlepšení [14].

Míra a spektrum komplikací je opět srovnatelné s Contigenem [18].

Injekce autologních myoblastů

Injekce autologních myoblastů získaných biopsií příčně pruhovaného svalu a následně in vitro kultivovaných do oblasti zevního sfinkteru uretry byla poprvé popsána v roce 2004 [22]. Metoda je založena na teorii, že aplikací myoblastů, respektive jejich prekurzorů, lze dosáhnout funkční regenerace zevního sfinkteru uretry. Počáteční vynikající výsledky (až 83 % pacientů kontinentních, absence jakýchkoliv nežádoucích účinků) se však nepodařilo následně reprodukovat.

V současné době probíhá několik klinických studií, které by mohly zodpovědět otázky, které tuto metodu od samého začátku provázejí (přesný mechanismus účinku, objasnění pozdního nástupu efektu v průměru po 9 měsících, bezpečnost metody v dlouhodobém horizontu, poměr cena/efektivita apod.) [17]. Proto je třeba tuto metodu považovat zatím za experimentální bez možnosti přímého využití v klinické praxi.

VZÁJEMNÉ SROVNÁNÍ JEDNOTLIVÝCH „BULKING AGENTS“

V současné době je k dispozici jen velmi omezené množství kvalitních dat, která by umožňovala „head to head“ srovnání jednotlivých BA. Podle metaanalýzy publikované v roce 2012 bylo za celou dobu klinického užívání BA publikováno jen osm srovnávacích studií poskytujících data podle standardů správné klinické praxe (good clinical practice – GCP) [9].

Proto je vzájemné srovnání jednotlivých BA podle zásad medicíny založené na důkazech (Evidence Based Medicine) v podstatě nemožné.

INDIKACE K LÉČBĚ A VÝBĚR PACIENTEK

Tradičně je léčba injekcí BA indikována u pacientek se závažnou inkontinencí na podkladě insuficience vnitřního sfinkteru (nízký tzv. leak point pressure), které mají normální komplianci detruzoru bez projevů detruzorové hyperaktivity a nejsou vhodné k operační terapii (celková kondice, komorbidity, nepříznivý lokální nález) [3].

Je možné spekulovat, že právě faktor výběru pacientek k této léčbě velmi zásadně ovlivňuje výsledky této léčby. Je zajímavé, že ve své dosud ojedinělé studii prokázali Hershorn et al. efektivitu aplikace BA i u pacientek s GSI na podkladě hypermobility uretry [8].

Pokud by výsledky této studie byly potvrzeny, bylo by možno naopak uvažovat o aplikaci BA jako o léčbě první volby u pacientek s méně závažnou inkontinencí, které zatím nesplňují indikační kritéria k operační léčbě, u pacientek, které plánují graviditu a porod apod. Tyto pacientky by mohly profitovat z minimální invazivity této metody a akceptovat ji jako dočasné řešení svých potíží.

BUDOUCÍ TRENDY

Jedním ze směrů, kterým se výzkum BA bude v nejbližší budoucnosti ubírat, bude nejspíše snaha o další výzkum mechanismu účinku BA, který dosud plně neznáme. Na základě jeho objasnění by pak mohla být formulována podstatně přesněji indikační kritéria pro tuto léčbu.

Dosud rovněž není k dispozici ideální BA. Optimální látka by měla být biokompatibilní, hypoalergenní, vedoucí ke konstantní a předvídatelné reakci tkáně hostitele. Látka by měla být stabilní, dlouhodobě zachovávající stálý objem, bez rizika dezintegrace částic nebo separace jednotlivých komponent. Mělo by být eliminováno riziko migrace a extruze. Právě relativně nízká stabilita v dlouhodobém horizontu je zodpovědná za pokles účinnosti BA v čase a představuje největší problém dnes užívaných BA. Optimálním scénářem léčby GSI pomocí BA je jedna injekce spojená s vytvořením dlouhodobě objemově stabilního depa BA s částečnou nebo kompletní inkorporací do tkáně hostitele. V blízké budoucnosti je nutný systematický preklinický výzkum, který by vedl k vývoji BA s ideálními reologickými vlastnostmi, která by splňovala výše uvedená kritéria efektivity a bezpečnosti. Nutností je též posouzení dlouhodobých léčebných výsledků BA v kvalitních kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích podle principů EBM.

ZÁVĚR

„Bulking agents“ představují v současné době relativně málo využívanou metodu léčby stresové inkontinence moči u žen. Jednou z hlavních příčin této situace je fakt, že přestože charakteristiky ideálního BA byly jasně definované, žádná z dosud užívaných BA je v dostatečné míře nenaplňuje. Další výzkum by měl pomoci využít plný potenciál této metody. Při správné indikaci a správném technickém provedení výkonu však i v současnosti představují BA pro řadu pacientek zajímavou terapeutickou alternativu.

Vznik práce byl podpořen grantem MŠMT ČR KONTAKT LH 13068.

Doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D.

Urologické oddělení FNO

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: jan.krhut@fno.cz