Corifollitropin alfa u žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění

Corifollitropin alfa in women stimulated for the first time in in vitro fertilization programme

Objectives:
To compare results after stimulation with corifollitropin alfa (Elonva) in unselected group of women entering for the first time in in vitro fertilization programme (IVF) with results from Phase III randomized trials with selected groups of women.

Design:
Prospective study.

Setting:
Sanatorium Pronatal, Praha.

Methods:
40 unselected women with adequat ovarian reserve entering for the first time in IVF programme were stimulated with corifollitropin alfa and GnRH antagonists. Avarage age in the study group was 32,8 years (29–42 years), women younger then 36 and less then 60 kg received Elonva 100 µg , all others (age > 36 let, weight > 60 kg) Elonva 150 µg. Five days after egg retrieval one blastocyst was transferred (single embryo transfer – eSET). Our results were compared with the resuls in higly selected groups of women from Phase III randomized trials.

Results:
After stimulation with corifollitropin alfa and GnRH antagonists on average 10,6 (9,2 ± 4,2) eggs could be retrieved, among them 7,3 (6,6 ± 3,9) were M II oocytes (68,9%) and fertilisation rate was 84,6%. After first embryo transfer („fresh“ embryos and embryos from „freeze all“ cycles) 14 pregnancies were achieved (37,8%), three pregnancies were achieved later from transfer of frozen-thawed embryos (cumulative pregnancy rate 45,9%). There were three abortions. No severe hyperstimulation syndrom occured. Our results in unselected group of women stimulated for the first in an IVF programme with corifollitropin alfa are fully comparable with results published in randomized trials with selected group of patiens.

Conclusion:
Corifollitropin alfa in combination with daily GnRH antagonist can be successfully used in normal-responder patients stimulated for the first time in an IVF programme

Keywords:
corifollitropin alfa, GnRH antagonists, ovarian stimulation, pregnancy

Autori: N. Vraná-Mardešićová; J. Vobořil; L. Melicharová; L. Jelínková; Š. Vilímová; T. Mardešić
Pôsobisko autorov: Sanatorium Pronatal, Praha, vedoucí lékař doc. MUDr. T. Mardešić CSc.
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2017; 82(5): 362-365

Súhrn

Cíl práce:
Zhodnotit výsledky ovariální stimulace corifollitropinem alfa (Elonva) na neselektovaném souboru žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění (IVF) ve srovnání s výsledky u selektovaných souborů ve velkých randomizovaných studiích.

Typ studie:
Prospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
Sanatorium Pronatal, Praha.

Metodika:
Hodnoceny jsou výsledky u 40 žen s adekvátní ovariální rezervou poprvé léčených v programu IVF po stimulaci corifollitropinem alfa a antagonisty GnRH. Průměrný věk žen ve studii byl 32,8 let (29–42 roků), ženám mladším než 36 let s hmotností méně než 60 kg byla aplikována druhý den cyklu Elonva 100 µg, všem ostatním (věk > 36 let, hmotnost > 60 kg) Elonva 150 µg. Za 120 hodin po punkci folikulů bylo do dělohy přeneseno jedno embryo (single embryo transfer – eSET). Výsledky jsme porovnali s výsledky velkých randomizovaných studií.

Výsledky:
Po stimulaci corifollitropinem alfa a antagonisty GnRH bylo získáno 10,6 (9,2 ± 4,2) vajíček, z nichž 7,3 (6,6 ± 3,9) bylo zralých M II oocytů (68,9 %), a oplozeno 84,6 %. Po prvním přenosu (čerstvá embrya + embrya z cyklů „vše kryo“) bylo dosaženo 14 gravidit (37,8 %), z následných kryotransferů byla dosažena další tři těhotenství (kumulativní úspěšnost 45,9 %). Ze 17 gravidit tři těhotenství skončila neúspěšně potratem. U žádné z pacientek se nerozvinul závažný hyperstimulační syndrom. Dosažené výsledky na neselektovaném souboru žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění jsou zcela srovnatelné s výsledky publikovaných randomizovaných studií.

Závěr:
Stimulační protokol kombinující corifollitropin alfa s antagonisty GnRH lze úspěšně použít u žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění.

Klíčová slova:
corifollitropin alfa, antagonista GnRH, ovariální stimulace, těhotenství

ÚVOD

Ovariální stimulace je jedním z faktorů, které zásadně ovlivňují výsledky asistované reprodukce. Novou molekulou rozšiřující naše možnosti je corifollitropin alfa složený z alfa podjednotky identické s molekulou FSH a hybridní podjednotky beta složené z beta podjednotky FSH a karboxy-terminálního peptidu z beta podjednotky lidského choriového gonadotropinu [8]. Optimální účinná dávka byla stanovena na 100 µg pro ženy s hmotností nižší než 60 kg a 150 µg pro pacientky s hmotností vyšší než 60 kg. Corifollitropin alfa je rekombinantní gonadotropin s prodlouženou dobou účinku, který zajistí stimulaci gonadotropin-senzitivních folikulů po dobu sedmi dnů [9]. Tři randomizované dvojitě zaslepené studie srovnávající corifollitropin alfa s rekombinantním FSH [4, 6, 7] nenalezly žádný signifikantní rozdíl v počtu získaných oocytů, procentu klinických těhotenství a baby-take-home rate. Stejně tak žádná z těchto studií neprokázala rozdíl v riziku vzniku hyperstimulačního syndromu (OHSS). Oproti každodenní klinické praxi výběr pacientek do těchto studií podléhal přísným klinickým kritériím.

CÍL PRÁCE

Zhodnotit výsledky ovariální stimulace corifollitropinem alfa (Elonva) na neselektovaném souboru žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění (IVF) ve srovnání s výsledky popsanými ve velkých randomizovaných studiích.

SOUBOR A METODIKA

Do souboru bylo zařazeno 40 žen s adekvátní ovariální rezervou poprvé stimulovaných v programu IVF, ze studie byly vyloučeny pacientky s kontraindikací stimulace corifollitropinem alfa (především polycystická ovaria). Průměrný věk žen ve studii byl 32,8 let (29–42 roků). Všechny pacientky byly stimulovány protokoly využívajícími antagonisty GnRH, ženám mladším než 36 let s hmotností méně než 60 kg byla aplikována druhý den cyklu Elonva 100 µg, všem ostatním (věk > 36 let, hmotnost > 60 kg) Elonva 150 µg. Na základě výsledku ultrazvukové kontroly osmý den cyklu se v případě potřeby pokračovalo se stimulací každodenní aplikací rekombinantím FSH v dávce 150 IU (byla-li aplikována Elonva 100 µg) či 200 IU (po aplikaci Elonvy 150 µg) až do doby, než nejméně tři folikuly dosáhly velikosti 17–18 mm. Za 34–36 hodin po aplikaci 10 000 IU choriového gonadotropinu byla provedena punkce folikulů a získány oocyty pro mimotělní oplodnění. Po fertilizaci (intracytoplazmatická injekce spermie – ICSI) a monitorování vývoje embryí bylo pátý den přeneseno do dělohy jedno embryo vyvinuté do stadia blastocysty (single embryo transfer – eSET), všechna ostatní kvalitní embrya byla zamražena (vitrifikována) pro případné pozdější použití.

VÝSLEDKY

Po stimulaci corifollitropinem alfa a antagonisty GnRH bylo punktováno průměrně 19 folikulů a získáno 10,6 (9,2 ± 4,2) vajíček, z nichž 7,3 (6,6 ± 3,9) bylo zralých M II oocytů (68,9 %) a z nich následně oplozeno 84,6 %. Po odběru oocytů byl u 28 žen proveden embryotransfer čerstvého embrya, v osmi případech byla všechna získaná embrya zamražena (čtyřikrát pro preimplantační diagnostiku metodou Next Generation Sequencing a čtyřikrát pro hrozící hyperstimulační syndrom), ve třech případech nebyl cyklus dokončen embryotransferem z důvodu neadekvátního vývoje embryí či selhání fertilizace. Po prvním přenosu (čerstvá embrya + embrya z cyklů „vše kryo“) bylo dosaženo 14 gravidit (37,8 %), z následných kryotransferů byla dosažena další tři těhotenství (kumulativní úspěšnost 45,9 %). Ze 17 gravidit tři těhotenství skončila neúspěšně potratem. U žádné z pacientek se nerozvinul závažný hyperstimulační syndrom (tab. 1).

DISKUSE

Námi dosažené výsledky na neselektovaném souboru žen poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění jsou zcela srovnatelné s výsledky publikovanými v randomizovaných studiích na pečlivě vybraných studijních souborech žen. Studie Engage sledovala u 1506 žen ve věku 18–36 let a s hmotností více než 60 kg výsledky po stimulaci corifollitropinem alfa 150 µg ve srovnání se stimulací rekombinantním FSH (200 IU denně). Nebyl nalezen žádný rozdíl v počtu získaných oocytů (13,8 versus 12,6), v počtu klinických těhotenství (38,9 % vs. 38,1 %), v baby-take-home rate (35,6 % vs. 34,4 %) ani v kumulativní úspěšnosti (47,2 % vs. 44,9 %) [3]. Také riziko hyperstimulačního syndromu bylo v obou skupinách srovnatelné (1,9 % vs. 1,3 %). Studie Pursue srovnávala výsledky s corifollitropinem alfa (150 µg) vs. rekombinantní FSH (300 IU denně) u 1391 žen ve věku ≥ 35 až ≤ 42 let. Nebyl nalezen žádný rozdíl v počtu oocytů (10,7 vs. 10,3) ani v baby-take-home-rate (21,3 % vs. 23,4 %). Hyperstimulační syndrom byl popsán v 1,7 % v obou skupinách [4].

Hyperstimulační syndrom (OHSS) je potenciálně letální iatrogenní komplikace ovariální stimulace. Stimulační protokoly s antagonisty GnRH snižují riziko závažné hyperstimulace (ve srovnání s „dlouhým“ protokolem s agonisty GnRH) až o 50 % [1, 12]. Riziko středně těžké až závažné hyperstimulace je při použití rekombinačního FSH a corifollitropinu alfa zcela srovnatelné.

V literatuře byly publikovány dvě metaanalytické studie sledující výsledky s corifollitropinem alfa ve srovnání se standardními protokoly s rekombinantním FSH a GnRH antagonisty. Při metaanalýze individuálních dat ze studií Engage, Ensure a Pursue Griesinger u žen stimulovaných corifollitropinem alfa ve srovnání s rekombinantním FSH prokázal po punkci folikulů o jeden oocyt vyšší zisk [11], tento rozdíl však nebyl statisticky signifikantní (95% CI 0,5–1,5), žádné jiné rozdíly zjištěny nebyly. Druhá metaanalytická studie [14] došla k částečně odlišným výsledkům: také nebyly prokázány žádné rozdíly v dosažených těhotenstvích, avšak po stimulaci corifollitropinem alfa byl zjištěn signifikantně vyšší počet oocytů (95% CI 1,02–2,97), zralých M II oocytů (CI 1,25–2,59) a vyšší riziko hyperstimulačního syndromu. Do této metaanalýzy však kromě studií fáze III byly zařazeny také dvě studie z fáze II, které prokázaly, že u části pacientek bylo dávkování corifollitropinu alfa příliš nízké (60 µg) a u dalších příliš vysoké (180–240 µg). Právě na základě výsledku těchto studií bylo doporučeno dávkování corifollitropinu 100 µg pro ženy s hmotností < 60 kg a 150 µg pro ženy s hmotností > 60 kg.

Při srovnatelných výsledcích s „klasickými“ stimulačními protokoly kombinujícími každodenní aplikaci rekombinantního FSH (s antagonisty GnRH) snižuje corifollitropin alfa výrazně celkový počet subkutánních injekcí, a tím pro pacientku i zjednodušuje celý proces mimotělního oplodnění.

Dostatečný počet folikulů (a získaných zralých oocytů ) umožňuje prodlouženou kultivaci embryí s možností posouzení kvality a implantačního potenciálu embryí vedoucí ke zvýšení baby-take-home rate [10]. Vlivem počtu oocytů na úspěšnost se zabývalo mnoho studií [2, 5, 13], shodně se udává optimální počet oocytů 8–18. Námi dosažené výsledky u žen poprvé stimulovaných v programu IVF corifollitropinem alfa zcela reflektují výsledky velkých mezinárodních studií.

ZÁVĚR

Stimulační protokol kombinující corifollitropin alfa s antagonisty GnRH lze – při zohlednění kontraindikací – úspěšně použít u žen s adekvátní ovariální rezervou poprvé stimulovaných v programu mimotělního oplodnění.

MUDr. Nicole Vraná-Mardešićová

Sanatorium Pronatal

Na dlouhé mezi 4/12

147 00 Praha 4

e-mail: nicole.mardesicova@seznam.cz

Zdroje

1. Al Inany, HG., Youssef, MA., Aboulghar, M., et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev, (5), CD001750.

2. Baker, VL., Brown, MB., Luke, B. Association of number of retriever oocytes with live birth rate and birth weight: an analysis od 231,815 cycles of in vitro fertilization. Fertil Steril, 2015, 103, p. 931–938.

3. Boostanfar, R., Mannaerts, B., Pang, S., et al. A comparison of live birth rates and cumulative ongoing pregnancy rates between Europe and North America after ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil Steril, 2012, 97, p. 1351–1358.

4. Boostanfar, R., Shapiro, B., Levy, M., Rosenwaks, Z., et al. Large comparative, randomized double blind trial confirming noninferiority of pregnancy rates for corifollitropin alfa compared to with recombinant follicle-stimulating hormone in a gonadotropin-releasing hormone antagonist controlled ovarian stimulation protokol in older patiens undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril, 2015, 104, p. 94–103.

5. Briggs, R., Kovacs, G., MacLachlan, V., et al. Can you ever colect too many oocytes? Hum Reprod, 2015, 30, p. 81–87.

6. Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower-body-weight women. Reprod Biomed Online, 2010, 21, p. 66–76.

7. Devroey, P., Boostanfar, R., Koper, NP., et al. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protokol. Hum Reprod, 2009, 24, p. 3063–3072.

8. Fares, FA., Suganuma, S., Nishimori, K. Design of a long-acting follitropin agonist by fusing the C-terminal semence of the chorionic chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89, p. 4304–4308.

9. Fauser, BC., Mannaerts, BM., Devroey, P., et al. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molekule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency. Hum Reprod Update, 2009, 15, p. 309–321.

10. Fauser, BC., Decroey, P., Macklon, N. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet, 2005, 365, p. 1807–1816.

11. Griesinger, G., Boostanfer, R., Gordon, K. Corifollitropin alfa versus recombinant follicle-stimulating hormone: an individual patient data meta-analysis. Reprod Biomed Online, 216, 33, p. 56–60.

12. Kolibianakis, EM., Collins, J., Tarlatzis, B., et al. Among patients treated for IVF with gonadotropins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? Hum Reprod Update, 2006, 12, p. 651–671.

13. Sunkara, SK., Rittenberg, V., Raine-Fenning, N., et al. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. Hum Reprod, 2011, 26, p. 1768–1774.

14. Youssef, MA., van Wely, M., Aboulfoutouh, I., et al. Is there a place for colifollitropin alfa in IVF/ICSI cycles? A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2012, 97, p. 876–885.