Screening a diagnostika gestačného diabetes mellitus

Súhrn

Cieľ práce:

Cieľom práce je čitateľovi poskytnúť prehľad súčasných poznatkov z diagnostiky a screeningu gestačného diabetes mellitus (GDM).

Typ štúdie:

Prehľadový článok.

Metodika štúdie:

Analýza publikácií vyhľadaných v databázach PubMed a SCOPE a v odborných medicínskych časopisoch.

Záver:

Ako GDM je označená každá porucha metabolizmu glukózy prvýkrát diagnostikovaná počas gravidity, pričom nie je známe, že by bola prítomná pred koncepciou. Predstavuje najčastejšiu internú komplikáciu v gravidite. Incidencia GDM celosvetovo stúpa spolu so zmenou životného štýlu, nárastom obezity a odkladaním gravidity do neskoršieho veku. Vzhľadom k závažnosti komplikácií liečeného aj neliečeného GDM a stúpajúcej incidencii vzniká potreba neustále prehodnocovať a zdokonaľovať diagnostické kritériá. Z tohto vyplýva neustála snaha o vytvorenie univerzálne aplikovateľného screeningu. Ten by mal byť efektívny a viesť k odhaleniu poruchy iba u žien, u ktorých cielenou intervenciou môžeme znížiť riziko tehotenských a perinatálnych komplikácií.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

gestačný diabetes mellitus, screening, diagnostické kritériá, orálny glukózovo tolerančný test, oGTT

ÚVOD

Gestačný diabetes mellitus (GDM) je definovaný ako porucha glukózovej tolerancie s nástupom alebo prvým rozpoznaním počas tehotenstva, ktorý po šestonedelí odznieva [5]. Taktiež môže byť definovaný ako prechodná hyperglykémia v gravidite, ktorá zhoršuje riziko mortality a morbidity pre matku aj plod [16]. Táto definícia ale nehovorí nič o patogenéze ochorenia. Zahŕňa však aj ženy s prítomnou sacharidovou intoleranciou nediagnostikovanou pred koncepciou. V roku 2008 Medzinárodná asociácia pre diabetes v tehotenstve IADPSG (International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups) odporúča za diagnózu GDM nepovažovať tehotné spĺňajúce kritériá v 1. trimestri, ale reklasifikovať ich ako pregestačný diabetes [19]. Naopak niektorý autori nepredpokladajú jednoznačnú asociáciu eGDM (early GDM) s preexistujúcim diabetom [10]. Obvykle dochádza k manifestácii na prelome 2. a 3. trimestra, v súvislosti s diabetogénnym pôsobením hormónov a rastúcou inzulínovou rezistenciou počas gravidity, ktorá už nie je dostatočne kompenzovaná zvýšenou sekréciou inzulínu beta bunkami pankreasu [22]. Patogenetickým mechanizmom je teda nedostatočná odpoveď sekrécie inzulínu na vzostup inzulínovej rezistencie. Preto tesná glykemická kompenzácia prekoncepčne a v gravidite je kľúčová v prevencii vzniku komplikácií.

INCIDENCIA

Hoci skutočná incidencia je vlastne neznáma, výskyt sa odhaduje v rozpätí 1–14 %, v závislosti na type populačnej štúdie a na použitom diagnostickom teste [25]. Tak isto je podmienená geografickou, etnickou a rasovou variabilitou [9]. Staršie relevantné štúdie odhadujú priemernú globálnu incidenciu GDM na 2,8 % [8]. Tento údaj však už dlhodobo nezodpovedá realite. V nízko rizikovej populácii, ako je napr. švédska, incidencia GDM nedosahuje ani 2 % [1]. Naopak štúdie realizované na vysoko rizikovej populácii poukazujú na výskyt medzi 4,9 % a 12,8 % [12]. Podľa štatistických prehľadov Národného centra zdravotníckych informácií incidencia GDM v roku 2014 na Slovensku predstavovala 2,22 % [20]. Vzostup výskytu diabetu je pripisovaný najmä zvyšujúcemu sa veku obyvateľstva, odsúvaním tehotenstva do neskoršieho veku, urbanizácii, epidémii obezity a fyzickej inaktivite [5]. V štúdii HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) bol pri použití nových diagnostických kritérií GDM zistený takmer u 18% tehotných [24].

KLASIFIKÁCIA GDM

Podľa Standardú péče o nemocné s diabetes mellitus Českej diabetologickej spoločnosti (ČDS ČLS JEP) je GDM rozdelený do štyroch skupín:

1. Pregestačný diabetes (1. a 2. typu s komplikáciami a bez komplikácií)
2. Gestačný diabetes
3. Ostatné typy diabetu
4. Gestačný diabetes v predchádzajúcej gravidite

Táto klasifikácia však nevystihuje etiopatogenetickú podstatu, závažnosť a ani prognózu [18]. V novej klasifikácii Svetovej zdravotníckej organizácie – WHO (World Health Organization) z roku 2013 sa opäť zavádza (v zhode s odporúčaním IADPSG) rozlišovanie menej závažnej poruchy, ktorá je označovaná ako gestačný diabetes mellitus (podľa WHO a IADPSG) a závažnejšej poruchy – diabetes v tehotenstve podľa WHO alebo zjavný (overt) diabetes v tehotenstve podľa IADPSG [17] (tab. 1).

RIZIKOVÉ FAKTORY

Vzhľadom k podobnej etiopatogenéze GDM a DM 2. typu, populácia s vyšším rizikom DM 2. typu predstavuje taktiež vysoko rizikovú skupinu pre rozvoj GDM. Vo všeobecnosti môžeme rizikové faktory (RF) rozdeliť na ovplyvniteľné a neovplyvniteľné [16]. Medzi najzásadnejšie patria obezita, vek matky, anamnéza 2. typu diabetu a GDM v predchádzajúcej gravidite. S obezitou je úzko spojená inaktivita, životný štýl, diéta a fajčenie, ktoré predstavujú hlavné ovplyvniteľné RF. Riziko progresívne rastie so zvyšujúcim sa BMI [1]. Možno povedať, že pravdepodobnosť vzniku GDM pre matku do 25 rokov bez prítomnosti RF je do 1 %, nad 35 rokov riziko stúpa nad 8,5 %. Tehotné s anamnézou diabetu 2. typu majú 1,4–2násobne vyššie riziko rozvoja GDM. Známym faktom je, že riziko rekurencie GDM v ďalšej gravidite je 30–50 % [8].

Medzi RF patria: vek nad 35 rokov, obezita (BMI ≥ 25 kg/m²), fyzická inaktivita, DM u príbuzného prvého stupňa, anamnéza GDM, pôrod plodu s hmotnosťou > 4000 g, pôrod mŕtveho plodu v gravidite, habituálne potraty, hypertenzné ochorenia v predchádzajúcich graviditách, polyhydramnion, stavy spojené s inzulínovou rezistenciou: syndróm polycystických ovárií, acantosis nigricans, arteriálna hypertenzia (≥ 140/90 mm Hg alebo liečba hypertenzie), dyslipidémia, porucha glukózovej tolerancie alebo hraničná glykémia nalačno pri prechádzajúcich vyšetreniach, kardiovaskulárne ochorenia a príznaky typické pre DM: smäd, suchosť v ústach, polydipsia, polyúria, chudnutie, únava [27].

SCREENING GDM VO SVETE

Screening a diagnostické kritériá GDM doposiaľ nie sú medzinárodne jednotné. Líšia sa v rozsahu (celoplošný screening u všetkých tehotných verzus selektívny u rizikových žien), v počte fáz (jednostupňový verzus viacstupňový), spôsobe realizácie záťažového testu (záťaž 50 g, 75 g alebo 100 g glukózy), rozsahom oGTT (dvojbodová, trojbodová event. štvorbodová krivka) a rovnako vlastnými diagnostickými kritériami tzv. cut-off hodnotami [6]. Od roku 1980, kedy WHO definovala hyperglykémiu ako hlavný symptóm DM, sa screening uskutočňuje vyšetrovaním glykémie nalačno (FPG). Od roku 1985 sa odporúča i vyšetrenie aktuálnej (náhodnej) glykémie a od roku 1997 aj postprandiálnej glykémie 120 minút po podaní glukózovej záťaže [26]. Pôvodne boli diagnostické kritériá prevzaté z kritérií pre všeobecnú populáciu. Kritériá podľa O´Sullivana a Mahana identifikujú ženy so zvýšeným rizikom DM 2. typu. Ďalšou možnosťou sú kritériá vychádzajúce zo štandardných odchýlok alebo percentilov pre fyziologické tehotenstvo (Carpenter a Coustan) [7]. Príkladom rôznorodosti screeningových metód je Americká diabetologická spoločnosť – ADA (American Diabetes Association), ktorá akceptuje dvojstupňový screening, tzv. NIH (National Institutes of Health) konsenzus. Najskôr podstupujú všetky tehotné bez zjavného diabetu test s 50 g glukózy. V prípade glykémie po 60 minútach ≥ 7,8 mmol/l, je test pozitívny a nasleduje štvorbodový test so 100 g glukózy. Pričom ACOG (American Council of Obstetricians and Gynecologists) odporúča zníženie cut-off hodnoty u vysoko rizikových etnických skupín na 7,5 mmol/l [14].

V súčasnosti má množstvo krajín sveta vlastné diabetologické spoločnosti, ktoré sú združené pod Medzinárodnú diabetologickú spoločnosť – IDF (International Diabetes Federation). Väčšina spoločností sa riadi viacmenej podobnými diagnostickými kritériami GDM, ktoré sú vypracovávané renomovanými spoločnosťami, ako ADA, ACOG, WHO atď. Niektoré spoločnosti odvodzujú odporúčania z regionálnych a národných štúdií. Preto najväčším úskalím je nekonzistencia a nehomogénnosť screeningových programov jednotlivých spoločností. V našich podmienkach odporúčané postupy pre diagnózu GDM vychádzajú z odporúčaní WHO, ktoré boli prvýkrát publikované v roku 1965 v Ženeve. Jednalo sa o prvý pokus o medzinárodný konsenzus klasifikácie DM. Od roku 1980 sa diagnostickou metódou stal 75g oGTT, pričom boli stanovené kritériá pre plazmu aj celú krv, nalačno (celá krv > 6,7 mmol/l, plazma > 7,8 mmol/l) a v 120. minúte po záťaži (celá krv > 10,0 mmol/l, plazma > 11,1 mmol/l) [26]. Tehotné, ktoré spĺňali kritériá poruchy glukózovej tolerancie IGT (impaired glucose tolerance) u netehotných dospelých, boli klasifikované ako GDM. Kritériá z roku 1985 prešli len minimálnymi zmenami. Odporúčania WHO z roku 1999 zahŕňajú aj niektoré kritériá z odporúčaní ADA z roku 1997. Zásadnú zmenu predstavujú hraničné hodnoty pre IGT (FPG 5,6–6,9 mmol/l a glykémia v 120. minúte 7,8–11,1 mmol/l) [28]. Tieto WHO kritériá pre diagnózu GDM však vychádzajú z cut-off hodnôt pre všeobecnú populáciu [27].

IADPSG A HAPO ŠTÚDIA

Rastúca incidencia GDM a celosvetovo nejednotný prístup k diagnostike viedli k intenzívnej snahe o zavedenie jednotných pravidiel pre diagnostiku. V roku 1998 bola založená IADPSG ako zastrešujúca organizácia, ktorá si dáva za úlohu umožniť spoluprácu rôznych regionálnych a národných organizácií zaoberajúcich sa diabetom v gravidite [24]. Jedným z hlavných cieľov organizácie je vytvorenie spoločného postupu starostlivosti o tehotné ženy s GDM. Až donedávna však nebola k dispozícii relevantná štúdia, ktorá by sa dôkladne zaoberala vzťahom hodnoty materskej glykémie na rozvoj komplikácií u matky a dieťaťa, na základe ktorej by mohli byť kritéria revidované [6]. Jednoznačné riziká a komplikácie boli doposiaľ známe iba pre zjavný diabetes.

V roku 2010 IADPSG zverejnila nový odporúčaný postup pre screening GDM, ktorý sa opiera o výsledky štúdie HAPO publikovanej v roku 2008 [24]. Cieľom štúdie bolo objasniť vplyv miernej hyperglykémia na riziko vzniku materských a perinatálnych komplikácií. Jednalo sa o medzinárodnú, multicentrickú, prospektívne-observačnú štúdiu. Všetky ženy zaradené do štúdie (celkovo 25 505 tehotných) podstúpili medzi 24. až 32. týždňom 75g oGTT so stanovením glykémie nalačno v 60. a 120. minúte. Výsledky oGTT, ktoré nespĺňali kritériá zjavného diabetu, zostali zaslepené (celkovo 23 316) a všetky tieto ženy boli ponechané bez liečby. Výsledky potvrdili úzku koreláciu medzi týmito rizikami a hodnotami materskej glykémie. Ukázalo sa, že riziko komplikácií stúpa kontinuálne s výškou materskej glykémie, nezávisle na ostatných faktoroch (etnikum, vek, parita, BMI, prírastok váhy v tehotenstve) [7]. Z výsledkov však neboli zrejmé jednoznačné kritéria pre diagnózu GDM.

Nakoniec v roku 2010 IADPSG zverejnila odporúčania pre screening GDM, ktoré vychádzajú zo štúdie HAPO [29] (tab. 1). Tieto kritériá roku 2010 akceptovala taktiež ADA, zatiaľ čo ACOG zostala u pôvodného dvojstupňového screeningu. Od roku 2013 ADA pripúšťa obidve varianty testovania tehotných [2]. V roku 2013 boli kritériá prijaté aj WHO, ktorá opäť zavádza rozlíšenie porúch metabolizmu glukózy na menej závažné (GDM) a závažnejšie poruchy (diabetes v gravidite) [29]. V apríli 2014 prijala ČDS ČLS JEP nový odporúčaný postup pre screening GDM a v máji 2015 bol postup schválený Českou gynekologickou a pôrodníckou spoločnosťou (ČGPD ČLS JEP).

SCREENING PODĽA ODPORÚČANÍ IADPSG Z ROKU 2010 A WHO Z ROKU 2013

Screening je dvojfázový a celoplošný. Prvá fáza je indikovaná u všetkých tehotných do 14. týždňa gravidity (14+0) s výnimkou žien so známou pregestačne vzniknutou poruchou metabolizmu glukózy. Za pozitívnu sa považuje opakovaná hodnota FPG ≥ 5,1 mmol/l s odstupom minimálne 24 hodín (tab. 2). V druhej fáze medzi 24. až 28.týždňom gravidity (24+0 až 27+6) sú vyšetrené všetky tehotné ženy s negatívnym výsledkom v prvej fáze screeningu a ženy, ktoré z nejakého dôvodu prvú fázu neabsolvovali. Metódou screeningu je 75g trojbodový oGTT za štandardných podmienok [11] (tab. 3).

Nová klasifikácia WHO opäť zavádza v zhode s IADPSG pojmy zjavný alebo overt diabetes (podľa IADPSG) alebo diabetes v gravidite (podľa WHO), ktoré spĺňajú diagnostické kritériá diabetu platné pre všeobecnú populáciu (FPG ≥ 7,0 mmol/l a/alebo glykémia v 120. min ≥ 11,1 mmol/l a/alebo HbA1c ≥ 6,5 % a/alebo náhodná glykémia ≥ 11,1 mmol/l podľa WHO s typickými symptómami diabetu, IADPSG vyžaduje overenie doplňujúcim vyšetrením glykémie nalačno alebo HbA1c) [17]. Starostlivosť o ženy so zjavným diabetom sa riadi odporúčaným postupom pre pregestačný diabetes.

SCREENING GDM V SLOVENSKEJ REPUBLIKE

Doposiaľ platný odporúčaný postup v Slovenskej republike, stále akceptovaný Slovenskou gynekologicko-pôrodníckou spoločnosťou Slovenskej lekárskej spoločnosti (SGPS SLS), vychádza zo zásad Saint Vincentskej deklarácie, ktorú Slovensko akceptovalo v roku 1991, z kritérií WHO z roku 1997, 1999 a riadi sa Vestníkom MZ SR 1997, čiastka 3 a 4, S:38 a preventívnymi prehliadkami v odbore gynekológia a pôrodníctvo [26, 27]. Vo Vestníku MZ SR 2011, čiastka 49–60, došlo len k minimálnym úpravám.

Slovenskou diabetologickou spoločnosťou Slovenskej lekárskej spoločnosti (SDS SLS) boli vypracované v roku 2012 Diagnosticko terapeutické štandardy v diabetológii s čiastočnou akceptáciou kritérií IADPSG ako súčasť Národného diabetologického programu (NDP) [23].

Screening je jednostupňový, selektívny a dvojfázový. V prvej fáze, ktorá by mala byť realizovaná ihneď po diagnostikovaní gravidity, je screening selektívny a je zameraný na záchyt pregestačného diabetu [23]. Znamená to, že sú vyšetrené všetky symptomatické alebo asymptomatické tehotné s vyššie spomínanými rizikovými faktormi. V druhej fáze medzi 24. a 28. týždňom gravidity prebieha screening celoplošne u všetkých, aj nerizikových tehotných. Vyšetrené sú aj rizikové tehotné s negatívnym testom v prvom trimestri. U rizikových tehotných sa môže zvážiť ešte jedno vyšetrenie po 30. týždni gravidity v prípade predchádzajúcej negativity [27].

SGPS SLS odporúča ako metódu screeningu 75g trojbodový oGTT za štandardných podmienok podľa WHO [21]. Najmenej tri dni pred testom pacientka konzumuje bežnú stravu s dostatočným prísunom sacharidov v množstve minimálne 150 g za deň a v rovnakom období neobmedzuje fyzickú aktivitu. Malabsorpcia, nauzea a fajčenie ovplyvňujú výsledok oGTT. Zníženie obsahu sacharidov v diéte zníži diagnostickú senzitivitu oGTT. Po 10hodinovom a dlhšom hladovaní vypije dospelá tehotná počas troch až piatich minút 75 g glukózy v 300 ml vody. Odber by mal byť realizovaný v 120. minúte (fakultatívne taktiež v 60. minúte) [21]. Biologickým materiálom pre oGTT je plazma žilovej krvi. V plazme kapilárnej krvi je za bežných okolností rovnaká koncentrácia glukózy ako v plazme žilovej krvi. Avšak po záťaži glukózou predstavuje rozdiel medzi plazmou kapilárnej a žilovej krvi až 20–25 % (v mnohých prípadoch aj viac). Taktiež medzi koncentráciami glukózy v plnej krvi a v plazme sú významné rozdiely [18]. V skorších edíciách dokumentov WHO boli hodnoty rozhodovacích limitov pre plnú krv a kapilárny odber publikované, v súčasnosti sa od tejto praxe upustilo. Odber by mal byť realizovaný v sede do odberovej nádoby s antiglykolytickou zmesou (2,5 mg NaF/ml krvi). Oddelenie plazmy od krvných elementov by malo prebehnúť do 60 minút od odberu [21].

Screeningové vyšetrenie vykonáva obvykle lekár so špecializáciou v odbore gynekológia a pôrodníctvo alebo diabetológ, ak ho o to požiada gynekológ. Ak sa zistia hraničné alebo patologické hodnoty glykémie, odosiela gynekológ pacientku k diabetológovi na komplexnú diagnostiku [23]. Všetky ženy s GDM by mali byť vyšetrené 6–12 týždňov po pôrode s následným preklasifikovaním stavu glukózovej tolerancie. Pacientky, ktoré prekonali gestačný diabetes, majú byť sledované celoživotne s kontrolami minimálne každé dva roky. Pri podozrení na priebeh charakteru DM 1. typu, je potrebné vyšetriť C-peptid a podľa dostupnosti aspoň jednu z protilátok GADA, IA2-A [11].

Medzi hlavné problémy súčasného screeningu patrí fakt, že kritériá sú odvodené z cut-off hodnôt pre všeobecnú populáciu, kde boli jednoznačne definované riziká a komplikácie. Screening nerieši vzťah medzi miernymi poruchami metabolizmu glukózy v gravidite a rozvojom následných komplikácií a rizík. V priebehu rokov prešli len malými úpravami a neboli korigované s ohľadom na ďalší vývoj tehotenstva a komplikácií. Problémom je taktiež fakultatívne meranie glykémie v 60. minúte. Stanovenie a nestanovenie glykémie v 60. minúte má pritom zásadný vplyv na počet diagnostikovaných žien s GDM [17]. To dokazuje napríklad práca Franekovej a Jabora z roku 2010 (výskyt GDM pri stanovení versus nestanovení glykémie v 60. minúte 24 % vs. 9,6 %) [13] alebo práca Anderlovej a kol. (22,3 % versus 14,1 %) [7]. Ďalšou otázkou je realizácia screeningu v prvom trimestri iba v rizikovej skupine tehotných, pričom HAPO štúdia preukázala jednoznačný benefit z celoplošného testovania pred selektívnym [24]. Taktiež samotný spôsob realizácie oGTT môže zásadným spôsobom vplývať na výsledok screeningu. Problémy možno z didaktického hľadiska rozdeliť na problémy v predanalytickej, analytickej a postanalytickej fázy. Medzi najčastejšie chyby môžeme zahrnúť odber kapilárnej krvi z prsta, meranie glykémií inými ako štandardnými laboratórnymi metódami (napr. glukomerom), vyšetrenie z plnej krvi, čas medzi odberom a stanovením glykémie viac ako 60 minút, nedodržanie minimálnej doby lačnenia pred testom, fyzická aktivita v priebehu testu (napr. odchod tehotných medzi odbermi) atď. [26].

ZÁVER

Vzhľadom k závažnosti komplikácií liečeného aj neliečeného GDM vzniká potreba neustále prehodnocovať a zdokonaľovať diagnostické kritériá. Incidencia GDM celosvetovo stúpa spolu so zmenou životného štýlu, nárastom obezity a odkladaním gravidity do neskoršieho veku. Z tohto vyplýva neustála snaha o vytvorenie univerzálne aplikovateľného screeningu. Ten by mal byť efektívny a viesť k odhaleniu poruchy iba u žien, u ktorých cielenou intervenciou môžeme znížiť riziko tehotenských a perinatálnych komplikácií. Súčasné medzinárodné odporúčania IADPSG vzišli z HAPO štúdie, ktorá objasnila vplyv miernej hyperglykémie na rozvoj týchto komplikácií. Problémom je, že súčasné odporúčania na Slovensku pre diagnostiku GDM sú odvodené z kritérií používaných pre diagnózu poruchy glukózovej tolerancie vo všeobecnej populácii. Tieto kritériá však nekorešpondujú s novými poznatkami o negatívnych vplyvoch hyperglykémie v gravidite.

MUDr. Richard Školka

II. gynekologicko-pôrodnícka klinika SZU

FNsP F. D. Roosvelta

Námestie L.Svobodu 1

975 17 Banská Bystrica

e-mail: richard.skolka@gmail.com