Současné možnosti predikce předčasného porodu

Souhrn

Cíl studie: Přehled aktuálních možností pro predikci spontánního předčasného porodu.

Typ studie: Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha.

Metodika: Zpracování údajů z literatury a aktuálních studií.

Závěr: Kombinací anamnézy, biomarkerů a ultrazvukové transvaginální cervikometrie lze predikovat spontánní předčasný porod. Predikci, která je stále zatížena velkou chybovostí, lze zlepšit pochopením dostupných metod a jejich správnou aplikací v dané klinické situaci. Správná identifikace rizikových žen snižuje nadbytečnou léčbu, hospitalizaci a vede ke zlepšení perinatálních výsledků.

Klíčová slova:

cervikometrie – předčasný porod – predikce – fetální fibronektin

ÚVOD

Spontánní předčasný porod (sPTB) je definován jako porod do týdne těhotenství 37+0 [20]. Je jedním z nejčastějších důvodů hospitalizace těhotných žen a nejčastější příčinou neonatální morbidity a mortality. Celosvětově se incidence pohybuje mezi 5–15 % [10], v České republice je to kolem 8 % (7,8 % v roce 2017). Predikce sPTB je identifikace těhotných, které porodí předčasně, zejména v příštích sedmi dnech.

Ženy s hrozícím předčasným porodem rozdělujeme podle klinických projevů na symptomatické a asymptomatické. U obou skupin je míra rizika posuzována podle délky děložního hrdla transvaginálně ultrazvukem (TVS). Za rizikový faktor se považuje zkrácení hrdla ≤ 25 mm do týdne těhotenství 30+0. U asymptomatických žen dále hodnotíme anamnézu s rizikovými faktory, u symptomatických pacientek můžeme pro stanovení predikce použít biomarkery předčasného porodu [20]. Cílem následujícího textu je shrnout současné metody predikce předčasného porodu dostupné v ČR s důrazem na správné použití a interpretaci výsledků.

ANAMNÉZA

Údaje o těhotné ženě jsou základními informacemi při rozhodování o budoucím managementu, kdy můžeme již z pouhé anamnézy určit kohortu pacientek s vysokým rizikem sPTB. Nejrizikovější skupinou jsou těhotné s předchozím předčasným porodem před 34. týdnem (RR 13,56, 95% CI 11,5–16,0) [21]. Dalším vysoce rizikovým faktorem (RF) je těhotenská ztráta po 16. týdnu těhotenství. Statisticky vyjádřeno, je riziko předčasného porodu nebo potratu ve druhém trimestru u těchto žen v následném těhotenství jedenáctkrát vyšší, přičemž 33 % žen skutečně porodí dříve [8].

Dále se zaměřujeme na všeobecné RF. Jsou to věk těhotné (< 18 nebo > 40), chronická onemocnění (hypertenze, diabetes, obezita, renální insuficience, autoimunitní choroby), infekce (bakteriurie, infekce močových cest, zánět periodontu) [23], psychiatrická onemocnění – deprese, anxieta, stres a jejich terapie selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), kde je riziko 1,7krát vyšší [12]. Nezanedbatelný je i vliv nízkého socioekonomického statutu a úrovně vzdělání, který nepřímo úměrně souvisí s častějším abúzem drog a kouření [26]. I když vyloučíme známé komplikace kouření v těhotenství, které mají nepřímý vliv na prematuritu (abrupce placenty, fetální růstová restrikce), je pravděpodobné, že kouření má také dopad přímý. Ten je úměrně závislý na počtu vykouřených cigaret, zejména 10 cigaret za den a více (OR 1,2). Jde o slabší, ale konzistentní rizikový faktor [26].

Z gynekologické anamnézy bychom se měli zaměřit na zákroky na děložním hrdle. Podle metaanalýzy z roku 2017 je riziko předčasného porodu po excizním výkonu na hrdle přibližně dvojnásobné a opakováním zákroku se riziko dále zvyšuje, RR 3,78 [14]. V České republice podstoupí konizaci ročně přibližně 16 tisíc žen a z tohoto počtu je okolo 45 % žen v reprodukčním věku. Konizace je proto nezanedbatelnou anamnestickou informací. Příčinou je jednak snížení mechanické podpory zkrácením hrdla, a jednak úbytek hlenotvorných žlázek, kdy nedostatek produkovaného hlenu představuje horší bariéru proti ascendetní infekci. Ta patří mezi další příčiny sPTB nebo předčasného odtoku plodové vody (pPROM) [23].

Mezi další gynekologické rizikové faktory patří vrozené vady dělohy a chirurgické intervence (předchozí císařský řez, revize děložní dutiny) a z toho rezultující vyšší četnost patologického uložení a adherence placenty. Sekundárně se tak podílejí na prematuritě, protože jsou důvodem iatrogenního ukončení těhotenství [30].

V současné době stoupá incidence gravidit, které vznikly v rámci asistované reprodukce. Zde je riziko sPTB dvakrát vyšší než u spontánní koncepce. Etiologie není ještě zcela objasněna, ale předpokládá se vliv samotných příčin infertility [6].

Predikce pouze na základě přítomnosti či nepřítomnosti RF (tzv. risk scoring system) se v praxi neosvědčuje vzhledem k nízké senzitivitě a specificitě [7]. Přesto je jejich znalost nezbytná, neboť společně s transvaginální ultrazvukovou cervikometrií a biomarkery předčasného porodu dávají ucelenou informaci predikce.

Vybrané rizikové faktory předčasného porodu ukazuje tabulka 1.

TRANSVAGINÁLNÍ ULTRAZVUKOVÁ CERVIKOMETRIE

Transvaginální ultrazvuková cervikometrie přinesla možnost objektivně posuzovat změny probíhající na děložním hrdle. V současné době prakticky nahrazuje palpační gynekologické vyšetření a stanovení subjektivního cervix skóre podle Bishopa. Cut-off hodnota určující zvýšené riziko je stanovena na ≤ 25 mm do týdne těhotenství 30+0. Je zde přímá úměra mezi naměřenou délkou hrdla v určitém týdnu těhotenství a gestačním týdnem v době porodu. Riziko je tím vyšší, čím kratší je cervikometrie pro daný týden těhotenství [2].

Transvaginální ultrazvukovou cervikometrii lze využít v predikci předčasného porodu u:

asymptomatických pacientek s nízkým rizikem předčasného porodu:

• screening délky děložního hrdla ve druhém trimestru může spolehlivě identifikovat ženy s nízkým rizikem předčasného porodu [2] a naopak určit pacientky s cervikometrií ≤ 20 mm, kdy suplementací progesteronu signifikantně snížíme riziko sPTB [22]; univerzální screening délky děložního hrdla ve druhém trimestru gravidity se navíc ukazuje jako cost-effective [4, 9, 24, 29];
• pacientek s anamnézou předčasného porodu a/nebo potratu ve druhém trimestru:
• těm je doporučeno podávání progesteronu vaginálně od II. trimestru těhotenství nezávisle na délce děložního hrdla [17]. Význam TVS tak spočívá zejména v identifikaci pacientek s progresivním zkracováním hrdla, které by mohly profitovat z cerkláže;
• pacientek se symptomy hrozícího předčasného porodu:
• pouze 6 % pacientek se symptomy předčasného porodu porodí před 34. týdnem těhotenství, pokud mají délku děložního hrdla 25 mm [28].

Tabulka 2 uvádí studie, které srovnávají predikční schopnosti cervikometrie.

Při měření transvaginální ultrazvukové cervikometrie je nezbytné dodržovat správnou metodiku. Pacientka je v gynekologické poloze a má prázdný močový měchýř. Vaginální sonda se zavádí do přední klenby poševní, kde zobrazujeme hrdlo v mediosagitálním řezu. Identifikujeme endocervikální kanál a měříme lineární vzdálenost mezi zevní a vnitřní brankou. Je důležité vyhnout se nepřiměřenému tlaku sondy, aby nedošlo k deformaci hrdla a zkreslení výsledku. Doporučuje se provádět vyšetření 2–3 minuty a provést několik měření. Za správný výsledek se považuje nejkratší z nich [11]. Tímto vyšetřením také dobře posoudíme i přítomný funneling, tedy insuficienci vnitřní branky, kterou palpačně zjistit nelze [5]. Funneling se popisuje kvantitativně (délka × šířka) a kvalitativně (tvar T, Y, V, U, s/bez progrese při stresu). Těhotné s funnelingem a cervikometrií ≤ 30 mm rodí časněji než těhotné bez funnelingu OR 2,2 [25]. Pokud je ovšem pouze izolovaný nález funnelingu a standardní délka děložního hrdla, není to považováno za rizikový faktor [11]. Po 30. týdnu těhotenství se hrdlo začíná fyziologicky zkracovat, proto jeho měření dále pozbývá význam. I přes dodržení správné metodiky existuje signifikantní inter- a intraobservační variabilita, kterou je nutné zohlednit v klinické praxi [31].

BIOMARKERY PŘEDČASNÉHO PORODU

Fetální fibronektin (fFN) je glykoprotein, který je produkován cytotrofoblastem a amniocyty. U fyziologické gravidity se nevyskytuje v cervikovaginálním sekretu mezi 22. a 35. týdnem těhotenství. Jeho přítomnost v tomto období tedy koreluje se zvýšeným rizikem předčasného porodu, a to i u vícečetných gravidit [27]. V případě, že je těhotná žena symptomatická a má zkrácené děložní hrdlo (≤ 20 mm), použití fFN zlepšuje predikci předčasného porodu (tab. 3). V takovém případě dosahuje pozitivní predikční hodnota (PPV) až 72 % a negativní predikční hodnota (NPV) 93 % pro porod do sedmi dnů. Naproti tomu se zdá, že použití u asymptomatických pacientek nezlepšuje predikci oproti samotné cervikometrii [16]. Cut-off hodnota kvantitativního testu, který vykazuje přesnější predikci než test kvalitativní, je stanovena na ≥ 50 ng/ml [1]. Pokud se test provede samostatně bez znalosti TVS, je zatížen vyšší mírou falešné pozitivity, a proto i vyšší četností hospitalizace a nákladů za neopodstatněnou léčbu [3]. Musí být zároveň dodržena i správná preanalytická fáze. Faktory, které zvyšují falešně pozitivní výsledky, jsou předchozí vaginální vyšetření, krev a pohlavní styk [18]. Výrobce také uvádí, že nepřesné výsledky může způsobit i použití ultrazvukového gelu nebo vaginálně podané léčivo. Je tedy vhodné provádět test 24–48 hodin po výše uvedených interakcích.

Fosforylovaný Insulin like growth factor binding protein 1 (phIGFBP-1) je protein, který je součástí většího systému inzulinu podobných růstových faktorů, jejich receptorů a vazebných proteinů. Tato skupina látek se podílí na růstu, metabolismu a diferenciaci buněk [13]. V rámci predikce předčasného porodu se dá použít fosforylovaná část vazebného proteinu 1 IGF z cervikálního sekretu. Je produkovaný deciduou, jejíž aktivace vede k leaku phIGFBP1 do porodních cest. Výhodou proti fFN je, že na testovaný vzorek nemá vliv kontaminace plodovou vodu, močí ani recentním pohlavním stykem. Je to právě fosforylovaná izoforma, která nám tuto diferenciaci umožňuje. Jeho negativní predikční hodnota je vysoká – až 92 % do sedmi dnů a stoupá s kombinací cervikometrie až na 97 %. Ve studii porovnávající výsledky fFN a phIGFBP-1 symptomatických žen nebyl prokázán významný rozdíl [4] (tab. 4).

Placental alpha mikroglobulin 1 (PAMG-1). Tento glykoprotein se nachází ve vysokých koncentracích (2000–25 000 ng/ml) v amniální tekutině. Naproti tomu je jeho množství v cervikovaginálním sekretu stopové (0,05–0,2 ng/l), proto se jako biomarker nejdříve používal pro detekci pPROM [15]. Při zachovaných plodových obalech a pozitivním testu se předpokládají mikroperforace způsobené děložní činností, které působí průnik plodové vody do cervikovaginálního sekretu, a tím objektivní známku hrozícího předčasného porodu [19]. Výsledek testu je kvalitativní, kdy pozitivní hodnota je při koncentraci ≥ 1 ng/ml. Limitací testu je tak nemožnost zjistit přesnou hodnotu leaku PAMG-1. Porovnání predikce PAMG-1 a fFN ukazuje tabulka 5.

QUIPP app

V roce 2017 výzkumná skupina z Women‘s Health Academic Divison, King‘s College London vyvinula decision-making aplikaci, jejímž cílem je přesnější predikce sPTB. Její použití je možné ve dvou algoritmech: asymptomatické těhotné v období týdnů 18+0 až 36+6 a symptomatické těhotné v období 23+0 až 34+6. Aplikace vyhodnocuje anamnézu rizikových faktorů (předchozí sPTB, pPROM, potrat ve II. trimestru, operace na děložním hrdle, dvojčetná gravidita), hodnotu fFN a TVS. Z těchto údajů aplikace na podkladě statistických modelů vypočítá procentuální riziko sPTB do 1/2/4 týdnů a sPTB před 30/34/37 týdnem těhotenství. Podle studie analyzující tuto aplikaci, kdy se provedla opatření pouze pro pravděpodobnost předčasného porodu ≥ 5 % do sedmi dnů (tokolýza, kortikosteroidy a transport in utero do perinatologického centra), bylo 89,4 % pacientek správně sledováno ambulantně a nebyly zatíženy zbytečnou intervencí. Tato studie byla provedena na 355 ženách, a je tedy zapotřebí rozsáhlejšího souboru [32]. Aktuálně probíhá sběr dat v rámci Prague Quipp Study.

DISKUSE

Cílem predikce je správná identifikace žen, které mají vyšší riziko spontánního předčasného porodu, zejména v příštích sedmi dnech, a u takových zajistit preventivní a efektivní opatření. Těmi jsou transport do perinatologického centra podle aktuálního stáří těhotenství, indukce plicní zralosti plodu kortikoidy, podání tokolytik a v indikovaných případech neuroprotekce roztokem magnezia. Základními metodami, které využíváme v predikci předčasného porodu, jsou anamnéza, transvaginální ultrazvuková cervikometrie a analýza biomarkerů (fFN, phIGFBP-1, PAMG-1). U těhotné ženy se symptomy a zkráceným děložním hrdlem pod 15 mm je riziko porodu do sedmi dnů až 50 %, a proto biomarkery není nutné doplňovat. Stejně tak ani při délce děložního hrdla nad 30 mm, neboť riziko porodu do sedmi dnů je menší než 5 %. Kritériem pro použití biochemických parametrů je délka děložního hrdla 15–30 mm [29]. Biomarkery by se měly použít u symptomatických pacientek v kombinaci s TVS, jinak je zde vysoká míra falešné pozitivity.

Pro klinickou praxi je nejvíce vypovídající ukazatel NPV v kombinaci s TVS, kdy jsou hodnoty 93 % pro fFN, 99,6 % pro PAMG-1 a 97 % pro phIGFBP-1. U PPV jsou výsledky kolísavé, kdy u fFN jsou hodnoty 4,3–72 %, PAMG-1 23,1 % a phIGFBP 47 %. Tato skutečnost je dána typem komparativní studie a je výrazně ovlivněna prevalencí předčasného porodu ve studované populaci. Je proto snahou najít jiné a přesnější možnosti predikce. Aktuálně probíhají klinické studie na detekci pozměněné hladiny volné plazmatické RNA (cfpRNA) z krve těhotné. Jde o identifikaci pěti markerů, které ovlivňují iniciační geny předčasné kontraktility myometria. Hodnoty jsou individualizovány na hmotnost matky a gestační týden a vyjádřeny v jednotkách MoM. Použití je možné u asymptomatických žen mezi 11. a 20. týdnem těhotenství [33].

ZÁVĚR

Incidence předčasného porodu v České republice je okolo 8 %. Správná predikce může zásadně zlepšit perinatální výsledky a snížit neonatální morbiditu a mortalitu. Cílem je rozlišení, které těhotné je možno sledovat ambulantní cestou a nezatěžovat je potenciální rizikovou léčbou. Přes veškerou snahu mnoha výzkumných skupin je predikce předčasného porodu stále zatížená vysokou chybovostí. Nelze předpokládat, že by se v nejbližší době podařilo zavést do klinické praxe test, který by dokázal se stoprocentní jistotou odhalit všechny případy hrozícího předčasného porodu a vykazoval přitom nulovou falešnou pozitivitu. Důvodem jsou multifaktoriální příčiny sPTB, a podle toho bude zapotřebí predikci individualizovat.

MUDr. Julie Dudášová

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha

e-mail: julie.dudasova@hotmail.com