Trendy v asistované reprodukci v datech Národního registru asistované reprodukce České republiky v letech 2007–2017

Súhrn

Cíl práce: Zjistit trendy v asistované reprodukci (AR) v České republice v letech 2007–2017.

Typ studie: Retrospektivní epidemiologická celostátní studie.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Metodika: Analýza dat Národního registru asistované reprodukce České republiky (NRAR) za roky 2007–2017.

Výsledky: Z analýz dat v NRAR se ukazuje mírný, ale trvalý nárůst počtu cyklů AR v ČR (42 773 v roce 2017), stejně tak i pracovišť AR (43 v roce 2017). Významný je segment darování oocytů – ED (5003 cyklů roku 2017) a cyklů s jejich přijetím – OoR (6057 roku 2017). Narůstá zastoupení cyklů s ICSI oplozením (96 %). Daří se snižovat počet embryí transferovaných do dělohy (průměr 1,18 embrya roku 2017 u žen do 35 let) s cílem předejít mnohočetné graviditě. Efektivita AR je vyjádřena řadou ukazatelů, jejichž zásadním parametrem je věk – od 32 let již plodnost žen klesá.

Závěr: Národní registr asistované reprodukce České republiky poskytuje podrobné informace o léčbě AR, a poskytuje tak oporu pro rozhodování zdravotních pojišťoven, ministerstva zdravotnictví i samotných lékařů a pacientek.

Klíčová slova:

IVF – Národní registr asistované reprodukce – Česká republika – statistika

ÚVOD

V České republice shromažďuje data o léčbě metodami asistované reprodukce (AR) Národní registr asistované reprodukce (NRAR) vedený Ústavem zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) Ministerstva zdravotnictví České republiky [1]. Autor jakožto odborný garant NRAR prezentuje každoročně data na celostátním Sympoziu asistované reprodukce Sekce AR České gynekologicko-porodnické společnosti, naposledy 12.–13. 11. 2019 v Brně. Údaje o AR v České republice jsou též podrobně popsány v ročenkách „Asistovaná reprodukce v ČR“ [1], vydávaných Ústavem zdravotnických informací a statistiky Ministerstva zdravotnictví ČR.

Cílem práce je popsat hlavní trendy v AR v České republice v letech 2007–2017.

K dobrému porozumění analýzám je na místě uvést některé pojmy a přístupy:

1.      NRAR je zřízen ze zákona a pracoviště poskytující péči asistovanou reprodukcí („centra“) jsou povinna zasílat do NRAR data.
2.     NRAR nevyčísluje výsledky jednotlivých center. Důvodem je zejména to, že vyjádření „žebříčku“ efektivity center by zajisté mělo velký – mnohdy neoprávněný – dopad na jejich obchodní úspěch, přičemž ale sběr dat nepodléhá kontrole. Významný dopad by takové vyčíslení mohlo mít i na výběr žen přijatých k léčbě (odmítání potenciálně problematických pacientek), neboť samozřejmě nejlepších výsledků lze dosáhnout u žen zdravých a mladých. Proto již od začátku sběru dat do NRAR bylo rozhodnuto, že budou publikovány pouze údaje souhrnné za celou ČR.
3.    „Asistovaná reprodukce“ je souhrn postupů, využívajících k dosažení těhotenství laboratorní ošetření zárodečných buněk (spermií, oocytů) a embryí. NRAR eviduje v rámci AR procesy s použitím oocytů a/nebo embryí, neeviduje procesy s použitím pouze spermií (inseminace).
4.     NRAR sleduje léčbu jako jednotlivé „cykly“. Cyklus začíná podáním léků nebo vyšetřením dané ženy, kde cílem je pracovat s oocyty/embryi, a končí tím, že všechna vajíčka/embrya s potenciálem vývoje jsou transferována, darována nebo zmražena. Samozřejmě v praxi ne každý zahájený cyklus se úspěšně dostane až do fáze, kdy oocyty/embrya získáme, proto v NRAR lze i takový cyklus patřičně uzavřít. Poznámka: vnímáme, že slovo cyklus je nepříhodné, vychází z toho, že většina léčby se váže na menstruační cyklus. Cílem „cyklu“ je cykličnost naopak zrušit navozením těhotenství. Tento výraz se nicméně používá mezinárodně, a tedy i v NRAR.
5.     NRAR rozlišuje podle jejich cíle šest základních druhů cyklů:

• a) Cyklus IVF („ivf“) – (stimulace ovarií) – odběr oocytů – mimotělní oplození (in vitro fertilizace) metodami přidání spermií k vajíčkům nebo intracytoplazmatické injekce spermií do oocytu (ICSI) – kultivace embryí v inkubátoru – embryotransfer a zamražení nadbytečných embryí. Embrya vzniklá v rámci mimotělního oplození náleží páru, který o jejich vytvoření požádal, a to bez ohledu na to, zda zárodečné buňky k vytvoření embryí použité byly jejich vlastní, nebo přijaté spermie nebo oocyty. Pokud se embrya zmrazí, bude následovat kryoembryotransfer (KET) vždy už vlastních embryí.
• b) Cyklus KET („ket“ – kryoembryotransfer, ev. FET – frozen embryo transfer) - transfer rozmražených embryí, uchovaných z předcházejícího cyklu IVF.
• c) Cyklus Darování oocytu („ed“ – egg donation) je poskytnutí svého oocytu (oocytů) jiné osobě, v České republice (vzhledem k zákonu) tedy jinému neplodnému páru. Cyklus této ženy – dárkyně – je veden samostatně, odděleně od cyklu příjemkyně, a v NRAR končí vyčíslením počtu darovaných vajíček.
• d) Cyklus Přijetí darovaného oocytu („OoR“ – Oocyte Receipt) je akce reciproční k darování oocytu, v České republice vzhledem k zákonu přijímá oocyt vždy neplodný pár. Embrya následně vzniklá v rámci mimotělního oplození náleží už plně páru, který o jejich vytvoření požádal.
• e) Přijetí (darovaného) embrya („EmR“ – Embryo Receipt) je cyklus přijímající embryo jiného páru, které bylo primárně vytvořeno (v jejich cyklu, vedeném na ženu z původního páru) s cílem léčby jejich neplodnosti, a pár se posléze rozhodl embryo nepoužít a darovat je jinému neplodnému páru.
• f) Cyklus Freeze-all („FREEZ“) má za cíl zmrazit všechny oocyty nebo embrya s cílem uchování plodnosti do budoucna nebo s cílem provést preimplantační genetickou diagnostiku embryí. Jeho cílem není otěhotnění ženy v daném cyklu.
• g) Do roku 2015 cyklus s cílem „PGD“ – preimplantační genetická diagnostika, bez ohledu na to, zda prováděné IVF zároveň překonává např. tubární sterilitu nebo sterilitu andrologickou. Od roku 2016 je „PGT“ – preimplantation genetic testing možnou součástí každého cyklu. Důvodem je rozšiřující se provádění PGD u cyklů všeobecně.

Věk ženy uvedený v tabulkách/grafech se vztahuje k datu zahájení daného cyklu. Věk je udáván jako počet dokončených roků ženy, tedy např. žena od 25. narozenin až do jednoho dne před 26. narozeninami je vedena jako „věk 25“. Obdobně věk do 34,999 roku (<35) je označen jako „-34“, věk ode dne 35. narozenin (35,000 až 39,999 roku) je označen jako „35–39“, a věk od 40. narozenin (≥40,000) výše je označen jako „40+“.

Metodika NRAR vychází z definic WHO [2].

Z biologické povahy v asistované reprodukci platí:

• Věk má zásadní vliv na efektivitu. Statistický výsledek vyjadřující efektivitu léčby asistovanou reprodukcí, který by nebral v úvahu věk žen, postrádá téměř vždy reálnou informační hodnotu a vede spíše k zmatení.
• Vždy platí, že po vnesení dvou embryí stejného potenciálu vývoje (stejné kvality) do dělohy bude pravděpodobnost otěhotnění ženy vyšší než při vnesení pouze jednoho z nich. Embrya se implantují nezávisle podle pravidel matematické kombinatoriky.
• Průměrná pravděpodobnost otěhotnění zdravé ženy věku do 35 let, která má nechráněný pohlavní styk dvakrát až třikrát týdně, je 16–25 %, žena tedy v průměru otěhotní za 4–6 menstruačních cyklů. Efektivitu léčby asistovanou reprodukcí je nutno vždy vidět ve vztahu k přirozené naději na těhotenství u člověka.

MATERIÁL A METODIKA

Údaje o centrech a cyklech asistované reprodukce v NRAR za uvedené období byly analyzovány a byly vyjádřeny jejich trendy.

VÝSLEDKY

Počet center AR hlásících cykly do NRAR a celkový počet cyklů v daném roce v České republice uvádí tabulka l.

Cyklus s punkcí folikulů v grafu 1 byl zvolen jako ukazatel proto, že vyjadřuje hlavní činnost center, od níž se pak odvíjejí cykly KET a cykly OoR. Tento ukazatel je často používán i při stanovení potřebných počtů cyklů pro akreditaci centra pro výuku lékařů nebo embryologů.

Medián velikosti centra v roce 2017 byl 371 cyklů s punkcí.

Cykly „k otěhotnění“ v grafu 2 jsou cykly IVF, KET, OoR, EmR, a do roku 2015 též PGD. Cykly ostatní jsou ED, Freez a Jine (poslední vykazovací položka je zcela výjimečná). Rozlišení cyklů je důležité pro hodnocení úspěšnosti, která samozřejmě u cyklů ED a Freez nemá za cíl otěhotnění přímo jako výsledek daného cyklu.

Cykly PGD – do roku 2015 vykazované samostatně – jsou od roku 2016 součástí cyklů IVF (je-li transfer proveden přímo v cyklu s odběrem oocytů), nebo součástí cyklů Freez, je-li z důvodu technologie genetického vyšetření nemožné transfer provést v cyklu s odběrem oocytů. Cykly Freez jsou obvykle následovány cykly KET.

Metoda oplození IVF (v grafu 5) je označení klasického způsobu oplození, kdy se přidají promyté spermie k oocytům v počtu několika tisíc, ty se samy navážou na povrch oocytu a jedna z nich pronikne do oocytu.

Metoda ICSI je způsob, kdy se do každého oocytu pomocí skleněné mikrojehly injikuje jedna spermie.

Pokles počtu transferovaných embryí v grafu 6 (jakožto prevence mnohočetných těhotenství) je dlouhodobý a týká se všech věkových skupin.

Je zřejmé, že jednotlivé fáze IVF mají omezenou efektivitu, která navíc s věkem klesá.

V každé skupině v grafu 8 je 2200–2600 cyklů, tedy uvedené průměry mají dobrou vypovídací hodnotu. Rozbor následuje v kapitole Diskuse.

Implantation Rate (IR) = Počet plodových vajec UZ viditelných / Počet transferovaných embryí, to počítáno vždy pro pacientky dané věkové skupiny.

IR je parametr nezávislý na počtu transferovaných embryí. V grafu 9 jsou započteny cykly IVF ET, tedy pouze ty IVF cykly, kde byl proveden transfer nejméně jednoho embrya. Počet cyklů v každé skupině je uveden pod grafem, pro větší přehlednost je uveden ve stovkách cyklů, vždy za uvedenou dobu 2012–2017.

Pregnancy Rate na embryotransfer = Počet žen s klinicky prokazatelnou graviditou (UZ) / Počet žen, kterým byl proveden embryotransfer, to počítáno vždy pro pacientky dané věkové skupiny.

PR je parametr závislý na počtu transferovaných embryí, jak je uvedeno v úvodu. V grafu 10 jsou započteny cykly IVF ET. Počet cyklů v každé skupině je uveden pod grafem, pro větší přehlednost je uveden ve stovkách cyklů, vždy za uvedenou dobu 2012–2017.

DISKUSE

Jak vyplývá z tabulky 1, počet pracovišť provádějících metody asistované reprodukce sledované NRAR s mírným zakolísáním stále narůstá.

Z grafu 2 je patrné, že ve většině center se provede 200–1000 cyklů s punkcí folikulů ročně, medián je 317. Lze předpokládat, že centra s malým počtem punkcí jsou buď ve fázi rozvoje, nebo naopak útlumu, neboť pro ekonomiku centra je nezbytné vytížit pracovníky a přístroje dostatečným počtem cyklů.

Některá centra s malým počtem cyklů mohou nicméně dosahovat dobrých ekonomických výsledků díky orientaci na takové segmenty asistované reprodukce, které jsou více ziskové. NRAR se ekonomikou provozu nezabývá, a proto uvedené souvislosti lze pouze tušit.

Z grafů 3 a 4 je zřejmé, že počet všech cyklů i počet cyklů mířících přímo k otěhotnění plynule narůstá. Počet základních IVF cyklů (v součtu s cykly PGD do roku 2015 – viz změna vykazování od roku 2016) narůstá jen velmi mírně. Výrazně přibývá cyklů Freez – pravděpodobně zejména v souvislosti s prováděním PGT, kde většinou nelze genetickou analýzu buněk z trofoblastu provést tak rychle, aby mohlo být embryo přímo v daném cyklu transferováno.

Nárůst cyklů ED a OoR od roku 2014 je už jen mírný a zřejmě naráží na limity počtu dárkyň, možná i na limity dostatečně finančně silných příjemkyň.

Nárůst v EmR je překvapivý, i když celkově nejde o vysoké počty. Bude zapotřebí prověřit dodržování metodiky vykazování do NRAR. Reálně je totiž složité získat embrya k darování (se všemi testy infekcí a genetiky) od páru, který si je původně nechal vytvořit pro sebe, a proto se lze domnívat, že uvedený počet plně neodpovídá skutečnosti. Je možné, že se jako EmR chybně vykazují OoR cykly s použitím darovaných spermií, kde biologicky pak se darují embrya.

Trvalý nárůst KET cyklů souvisí jednak s vysokým zastoupení Single embryo transferů, díky čemuž přibývá IVFET cyklů, kde další embrya jsou jako nadbytečná zmrazována a posléze jsou použita ke KET. Druhým zdrojem jsou Freez cykly po provedení PGT. Nezanedbatelný je i počet pacientek, které po porodu přicházejí s cílem znovu otěhotnět z embryí, která zůstala v kryobance z přecházejícího IVF cyklu.

Věk žen (graf 4) se mírně navyšuje, zřejmě zejména posunem snahy žen o otěhotnění do vyššího věku. Pokles věku dárkyň vajíček (ED cykly) do roku 2012 je zřejmě odrazem intenzivních náborových akcí, jejich následné mírné zvýšení zřejmě souvisí s opakováním odběrů vajíček u téže dárkyně, jejíž věk se mezitím zvyšuje.

Zřetele hodný je nárůst počtu cyklů, kde jsou oocyty oplozovány metodou ICSI, jako možný overtreatment (graf 5). Z medicínského hlediska pravda nebylo – po prvotní opatrnosti, kdy v devadesátých letech se po každém cyklu ICSI doporučovala amniocentéza a vyšetření karyotypu plodu – prokázáno, že by ICSI měla negativní následky. Indikace k ICSI je plně na místě u většiny případů andrologické neplodnosti, kde ICSI věc zcela řeší a je hlavním důvodem pro provedení AR – přibližně 50 % cyklů IVF. Druhým zásadním důvodem pro ICSI je plánování PGT, neboť jen tak lze zajistit, že na povrchu embrya nebudou žádné spermie, jejichž DNA by se mohla dostat spolu s buňkami embrya ke genetické analýze, a tak znehodnotit její výsledek. Přesto však je řada cyklů, kde je ICSI prováděno „jen“ z důvodu opatrnosti embryologa (použitím ICSI učiní maximum pro oplození oocytů a nelze mu nic vyčítat), ve shodě s přáním pacientů použít všechny dostupné metody k zajištění úspěchu. To vše je i ve shodě s ekonomickými pohledy pracovišť, neboť ICSI je pacienty přímo hrazená metoda.

Snižující se počet transferovaných embryí (graf 6), a to ve všech věkových skupinách, je velkým úspěchem AR v ČR. Synergicky působí odborná doporučení Sekce asistované reprodukce ČGPS i celoevropský tlak týmž směrem, zejména však příznivý způsob úhrady zdravotními pojišťovnami. Pacientka v ČR pojištěná má nárok na úhradu tří cyklů IVF, pokud však v prvých dvou cyklech je transferováno nejvýše jedno embryo, má nárok i na úhradu čtvrtého cyklu. Pojišťovny tak kompenzují pacientce sníženou naději na otěhotnění danou biologicky při nižším počtu transferovaných embryí (jedno namísto dvou, ev. tří), zároveň ale významně šetří za péči o komplikace vícečetných gravidit a v péči o předčasně narozené děti. Lékaři při uvedeném mechanismu úhrady bez problémů pacientce radí k transferu jednoho embrya a tento jev se posléze přenáší i tam, kde úhrada zdravotní pojišťovny už není důležitým faktorem (věk nad 39 let).

Bilance cyklů IVF (grafy 7a,b,c) jsou gynekologům všeobecně známy, bohužel ne tak ženám ve všeobecné populaci. Tyto grafy odrážejí i přirozenou plodnost žen a lze jen doporučit jejich medializaci.

Zajímavý je graf 8, kde se ukazuje, že se zvýšila úspěšnost IVF ET v parametru IR mezi lety 2011 a 2012, ale předtím i potom (s malým kolísáním) se téměř nemění. Z toho lze v prvním přiblížení usoudit, že metody, kultivační média a léky, které používáme, mají standardní kvalitu.

S využitím poznatku z grafu 8 o téměř stálém IR v letech 2012–2017 byly vypočteny (pro těchto šest let dohromady) ukazatele IR a PR v závislosti na věku žen (grafy 9 a 10). Zde se ukazuje, že plodnost žen neklesá až od 35 let, jak se mnohdy v učebnicích píše, ale již od přibližně 32 let.

Je důležité, že i ve věku 45 let je naděje na otěhotnění po embryotransferu 3,5 % na každé transferované embryo. Bohužel, je mnoho žen, které v uvedeném věku v rámci cyklu nemají k transferu ani jediné embryo (z důvodu snížené ovariální zásoby).

ZÁVĚR

Národní registr asistované reprodukce poskytuje podrobné informace o léčbě AR a poskytuje tak oporu pro rozhodování zdravotních pojišťoven, ministerstva zdravotnictví i samotných lékařů a pacientek. Podrobné údaje NRAR jsou za každý rok publikovány v ročence „Asistovaná reprodukce v České republice“, kde jsou uvedeny i podrobné definice pojmů s AR a s NRAR související. Ročenka je dostupná na WWW (http://www.uzis.cz/category/tematicke-rady/zdravotnicka-statistika/asistovana-reprodukce), či cestou vyhledávače UZIS › Publikujeme › Zdravotnická statistika › Asistovaná reprodukce.

Poděkování

Poděkování patří všem centrům (v tabulce 2 jsou uvedena za rok 2017), která řádně poskytují data do NRAR.

MUDr. Karel Řežábek, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

e-mail: rezabek.ivf@seznam.cz