Závažná trombotická mikroangiopatie provázená rupturou jater a multiorgánovým selháním ve 26. týdnu těhotenství

Severe thrombotic microangiopathy accompanied by liver rupture and multiorgan failure at week 26 of pregnancy

Objective: Case of a primigravid woman who suffered from severe PTMS (postpartum thrombotic microangiopathy syndrome) in the 26th week of pregnancy.

Design: Case report.

Setting: Department of Gynecology and Obstetrics, Hospital Nový Jičín; Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Ostrava; Department of Hematooncology, University Hospital Ostrava; Department of Anaesthesiology and Resuscitation, University Hospital Ostrava.

Results: A thirty-one-year old primigravid woman was admitted to a secondary level institution due to epigastric pain and spontaneous rupture of membranes at 26th week of pregnancy. On admission her blood pressure was 140/90 mm Hg and an intrauterine fetal death was confirmed. The patient‘s condition deteriorated quickly, resulting in a hypertensive crisis (220/120 mm Hg), which did not respond to medication over a two hour period. Emergency caesarean section was performed, but the patient‘s condition progressed to HELLP syndrome class I, DIC and MOF. She was transferred to the intensive care unit (ICU) of the district referral hospital 38 hours postpartum.

On admission to ICU, liver rupture was diagnosed which was managed conservatively. Therapeutic plasma exchange (TPEX) was initiated on day 2 postpartum in response to falling platelets and continued for 6 days. Due to acute kidney injury (AKI), the patient required dialysis for 21 days. The patient‘s condition improved gradually and at 28 days after admission to ICU she was transferred back to the referring hospital. The consensus reached by the treating teams was that PTMS was the most likely diagnosis.

Conclusion: This case demonstrates that PTMS improves (usually rapidly) after TPEX is initiated. It also emphasises the importance of maintaining a high index of suspicion for PTMS so that life-saving TPEX can be initiated, because it does not respond to classical treat- ment used in the management of HELLP syndrome. Other research suggests patients may also require a terminal complement blockade with the anti-C5 monoclonal antibody (eculizumab). Further research could focus on diagnostic tests to distinguish PTMS from HELLP to identify which patients would most benefit from these treatments.

Keywords:

HELLP syndrome – thrombotic microangiopathy – atypical hemolytic uremic syndrome – plasma exchange – liver rupture – acute kidney failure – multiorgan dysfunction syndrome

Autori: E. Magulová ¹; J. Gumulec ²; E. Doležálková ³; P. Miřátská ³; M. Káňová ⁴; O. Šimetka ³
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnické oddělení, Nemocnice Nový Jičín, prim. MUDr. P. Bartoš, MMED., Ph. D. ¹; Klinika hematoonkologie LF OU a FN, Ostrava, přednosta prof. MUDr. R. Hájek, DrSc. ²; Gynekologicko-porodnická klinika LF OU a FN, Ostrava, přednosta doc. MUDr. O. Šimetka, Ph. D. ³; Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN, Ostrava, přednosta prof. MUDr. P. Ševčík, CSc. ⁴
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2020; 85(1): 30-34
Kategória: Kazuistika

Súhrn

Cíl studie: Popis léčby rodičky se závažným postpartálním mikroangiopatickým trombotickým syndromem ve 26. týdnu těhotenství.

Typ studie: Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Nový Jičín; Klinika hematoonkologie LF Ostravské univerzity a Fakultní nemocnice Ostrava; Gynekologicko-porodnická klinika Fakultní nemocnice Ostrava; Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Fakultní nemocnice Ostrava.

Výsledky: Primigravida ve věku 31 let byla přijata na porodní sál nemocnice 3. typu pro bolesti v epigastriu a spontánní odtok čiré plodové vody. Při příjmu bylo zjištěno intrauterinní úmrtí plodu a krátce poté došlo k rozvoji hypertenzní krize dosahující hodnot až 220/120 mm Hg, nereagující na podanou medikaci. Proto bylo těhotenství ukončeno akutním císařským řezem. Stav pacientky ale i přes podávanou léčbu a podporu progredoval, proto byla s diagnózami HELLP Mississippi I, DIC a multiorgánové selhání po 38 hodinách od porodu přeložena na pracoviště vyšší úrovně za účelem pokračování v komplexní péči o pacientku. V den přijetí byla zahájena pro opakované poklesy hladin trombocytů a hemolýzu výměnná plazmaferéza (TPEX), která byla ukončena po celkově šesti cyklech. Nadále se pokračovalo v kontinuálních eliminačních metodách. Postupně bylo dosaženo stabilizace stavu a 28. den po porodu byla pacientka přeložena zpět na odesílající pracoviště. Po vyloučení jiných klinických jednotek byl případ uzavřen jako postpartální mikroangiopatický trombotický syndrom (PTMS).

Závěr: Tento případ ukazuje na úpravu stavu při použití TPEX u pacientek s PTMS a zdůrazňuje nutnost uvažovat o možnosti výskytu PTMS u pacientek s projevy HELLP syndromu. Jejich průběh je totiž odlišný a PTMS nerea-guje na klasickou léčbu používanou v managementu HELLP syndromu. U těchto pacientek dochází zpravidla k úpravě stavu až po zahájení série plazmaferéz. Jiné studie se zabývají možností využití eculizumabu (anti-5C monoklonární protilátka) jako blokátoru komplementu. Budoucí studie by se mohly soustředit na nové diagnostické postupy, které by mohly odlišit HELLP syndrom od PTMS, a tím pomoci selektovat pacientky profitující z TPEX.

Klíčová slova:

HELLP syndrom – trombotická mikroangiopatie – atypický hemolyticko uremický syndrom – plazmaferéza – ruptura jater – akutní renální selhání – syndrom multiorgánové dysfunkce

ÚVOD

HELLP syndrom je jednou z nejakutnějších porodnických komplikací. Ve většině případů dochází po ukončení těhotenství k rychlé (nejčastěji již do 24 hodin) úpravě stavu [9]. Ve velmi výjimečných případech však stav progreduje laboratorně i klinicky a vede až k multiorgánovému selhání. Uvedený případ je ukázkou extrémně vzácného stavu, který se v literatuře někdy označuje názvem „postpartální trombotický mikroangiopatický syndrom“ (PTMS) [7]. Typický pro tento syndrom je progresivně se zhoršující laboratorní i klinický nález se známkami trombotické mikroangiopatické hemolytické anémie, konsumpční koagulopatie a multiorgánového selhání. Není známá příčina rozvoje PTMS a v akutní fázi není možné stav klinicky odlišit od ostatních trombotických mikroangiopatií, zejména trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS). Laboratorní metody stanovení ADAMTS-13 k vyloučení TTP nejsou běžně dostupné ve všech laboratořích. Jejich výsledek navíc není validní v případě odběru provedeného až po podání náhradních krevních přípravků. Podobně se může projevovat i těžký antifosfolipidový syndrom a diseminovaná vaskulární porucha u různých jednotek [3]. Bezodkladné zahájení komplexní péče podle intenzivního diagnosticko-terapeutického protokolu může být život nebo zdraví zachraňující.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Primigravida ve věku 31 let byla přijata ve 26. týdnu těhotenství do okresní nemocnice pro bolesti břicha a spontánní odtok čiré plodové vody. V době příjmu udávala epigastrickou bolest s propagací do zad a zvracela. Krevní tlak byl 140/90 mm Hg, porodní cesty byly uzavřené a při ultrazvukovém vyšetření bylo zjištěno intrauterinní úmrtí plodu bez známek abrupce placenty.

Dosavadní průběh těhotenství byl nekomplikovaný, I. i II. trimestrální screening byl negativní, screening na preeklampsii nebyl proveden. Rodička byla dispenzarizována na psychiatrii pro úzkostné stavy, chronicky užívala antidepresiva (venlafaxin).

Po přijetí byla zahájena antibiotická profylaxe a prevence trombembolické nemoci užitím nízkomolekulárního heparinu. Byly provedeny odběry (KO, CRP, biochemie, koagulogram). Vyšetření moči na proteinurii nebylo validní z důvodu nálezu hemoragické moči při cévkování. Krátce po příjmu se u pacientky rozvinula hypertenzní krize (220/120 mm Hg), která nereagovala na podávanou léčbu (Cordipin 40 mg tbl. p.o.), a proto se přistoupilo k porodu akutním císařským řezem (chlapec, 670 g, FGR < 3. percentil, Apgar 0/0/0) v celkové anestezii, při kterém již byly operačním týmem pozorovány klinické známky koagulopatie. Peroperační krevní ztráta byla 350–400 ml. Pro obavy z dalšího vývoje a rizika nutnosti operační revize pro krvácení byla pacientka ponechána na endotracheální ventilaci. Pooperační období bylo provázeno vysokými krevnatými odpady do drénů (3500 ml za 38 hodin) a vaginálně (1000–1500 ml za 38 hodin), s výraznou anemizací, poklesem počtu destiček a progresí do těžké koagulopatie s nutností opakovaného podání krevních derivátů (erytrocytární koncentrát 9x, trombocytární koncentrát 2x, čerstvá mražená plazma 15x, fibrinogen 10 g, Novoseven 10 mg). Z nazogastrické sondy odcházel stagnační odpad s hemoragickou příměsí. Dále se rozvíjelo hepatorenální selhání s výraznou elevací jaterních enzymů a pokračovala anurie, pro kterou byla zahájena kontinuální eliminační metoda (CRRT). Bylo provedeno ultrazvukové vyšetření, které ukázalo homogenní jaterní parenchym, pouze subfrenicky bylo zobrazeno nevelké množství tekutinové kolekce, charakteru spíše koagul.

Pro progredující závažný stav nereagující na klasickou léčbu byla pacientka s diagnózou HELLP syndromu I. třídy s diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) a multiorgánovým selháním 38 hodin po porodu přeložena na Kliniku anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny do FN Ostrava za účelem pokračování v kompletní péči. Ultrazvukové a CT vyšetření v den přijetí prokázala subkapsulární hematom jater šíře 4 cm (při UZ vyšetření byla popsána velikost hematomu 4×5 cm), bilaterálně tenký lem fluidotoraxu; děloha, dutina břišní a malá pánev bez nálezu volné tekutiny. V den přijetí na vyšší pracoviště byla zahájena terapeutická plazmaferéza (TPEX; therapeutic plasma exchange) a nadále pokračovala dialýza. TPEX následně probíhala každý den (celkem šestkrát) vždy s kompletní výměnou plazmatického objemu s použitím 14 jednotek čerstvě zmražené plazmy. Přesto i nadále docházelo k hemolýze a opakovaným poklesům hladin trombocytů (pravděpodobně způsobené rozvinutou DIC při sepsi a multiorgánovém selhání), které byly hrazeny erytrocytárními a destičkovými přípravky.

Po ukončení série TPEX pacientka nadále podstupovala komplexní péči pro promultiorgánové selhání, DIC a sepsi, pokračovala hemodialýza (CVVH 2.–5. den, intermitentní HD 6.–24. den) stejně tak byla nutná v den příjmu a přechodně pátý den hospitalizace podpora oběhu katecholaminy, dále již byla pacientka po celou dobu hospitalizace bez této podpory. Postupně bylo dosaženo stabilizace stavu a posléze i úpravy orgánového postižení. Po 28 dnech byla pacientka přeložena zpět do odesílající nemocnice. Kontrolní UZ vyšetření jater před propuštěním prokázalo pouze subhepatálně výrazně hypoechogenní až anechogenní lem s několika drobnými septy šíře do 5 mm, jaterní parenchym vyšší echogenity, ale homogenní struktury, bez hrubších ložiskových změn. Žlučník, pankreas, slezina a ledviny byly v normě.

Stav pacientky 30 měsíců po porodu je dobrý, pokračuje dispenzarizace pro úzkostné stavy, je v pravidelné dispenzární péči ošetřujícího gynekologa a praktického lékaře.

**Graf 1. Vývoj množství hemoglobinu, ALT, AST a kreatininu s vyznačenými TPEX**

**Graf 2. Vývoj množství trombocytů, bilirubinu a LDH s význačnými TPEX**

DISKUSE

Opakovaně bylo popsáno, že u pacientek s PTMS dochází k úpravě stavu po zahájení série TPEX [2, 5–10]. Nejsou stanovena přesná indikační kritéria, ale časné zahájení pravděpodobně vede k lepším výsledkům [2, 5]. Podle nejnovějších poznatků je TPEX indikována u všech pacientek s HELLP syndromem, u kterých nedojde do 48–72 hodin po porodu k elevaci trombocytů a ke zlepšení stavu [9]. Pro tyto pacientky byla plazmaferéza opakovaně navrhována jako život zachraňující metoda [10]. V práci Šimetky et al., ve které byl sledován průběh choroby u 86 pacientek s HELLP syndromem, z nichž pět potřebovalo TPEX, bylo zjištěno, že rizikem progrese do PTMS jsou ohroženy pacientky, u nichž nedochází k signifikantní úpravě trombocytů do 72 hodin od porodu. Na základě tohoto kritéria je možné zahájit TPEX bez prodlení [5]. U pacientek, které jsou ve velmi závažném stavu, většinou zahrnujícím renální a neurologické poškození, by TPEX měla být v ideálním případě zahájena do 24 hodin po porodu [2, 7].

Smyslem plazmaferézy je odstranění agregačních a prokoagulačních faktorů, které se uvolňují z destiček a endoteliálních buněk při masivní aktivaci endotelu. Při TPEX se z cirkulace nemocného odstraňuje neselektivně plazma s obsahem autoprotilátek, aloprotilátek, cirkulujících imunokomplexů, inhibitorů enzymů, inhibitorů koagulačních faktorů, paraproteinů nebo nadměrně zmnožených fyziologických součástí plazmy. Efekt TPEX ovlivňuje redistribuce odebírané složky z extravaskulárního prostoru a její resyntéza. Účinnost TPEX obvykle nebývá dostatečná při eliminaci některých autoprotilátek (IgG) a cirkulujících imunokomplexů [1]. Mechanismus účinku TPEX u pacientek s HELLP syndromem zůstává nejasný. Může zahrnovat odstranění agregačních a prokoagulačních faktorů, uvolněných z aktivovaných destiček a endotelií [6]. Provokační faktor HELLP syndromu (ischemická placenta) je již v době zahájení TPEX odstraněn, proto je vesměs možné vystačit s nižším počtem procedur. Ukončení TPEX je doporučováno při dosažení počtu destiček 100×10⁹, k čemuž ve většině v literatuře popsaných případů dochází již po jednom až třech cyklech [2, 5], tedy dříve, než například v případě TTP nebo postpartálně se rozvíjejícího aHUS.

Není známo, proč některé pacientky reagují na TPEX velmi rychle a u některých dochází k úpravě jen pomalu. Martin [5] ve své studii 18 pacientek vypozoroval, že pomalejší odpověď na TPEX byla u pacientek s postižením více orgánových systémů a u těch, kde stav byl doprovázen abrupcí placenty.

V námi popsaném případě závažné TMA bylo použití TPEX metodou volby, její efekt byl ale pomalý a nepřesvědčivý. Rychle došlo k redukci cirkulujících aminotransferáz a LDH, v klinickém obraze ale vedle ruptury jater dominovalo multiorgánové selhání s anurií. Extrémní zvýšení hodnot AST a LDH, zjištěné po překladu na vyšší pracoviště, bylo pravděpodobně v důsledku ruptury jater.

Vysoké hodnoty LDH nad 16,67 µkat/l, zejména s vysokými sérovými hodnotami kreatininu nad 97,24 µmol/l, svědčí spíše pro aHUS, u HELLP syndromu bývají hodnoty nižší. Diagnózu aHUS může dále podpořit i vysoký poměr LDH/AST (více než 10), který potvrzuje nadměrnou hemolýzu erytrocytů [3]. Extrémně vysoké hodnoty jaterních testů při ruptuře jater nicméně velmi ztěžují již tak těžkou diagnostiku. V případě potvrzení aHUS je metodou volby odstranění vyvolávající příčiny (gravidity), pokud se stav dále zhoršuje, je vhodné zvážit podání blokátorů komplementu (eculizumab), jehož podání je spojeno s lepší dlouhodobou prognózou [4].

ZÁVĚR

Závažné peripartální stavy doprovázené laboratorním obrazem TMA jsou život ohrožující a vyžadují komplexní intenzivní péči. V jejich řešení má své místo TPEX a v některých případech užití přípravků blokujících aktivaci komplementu. Řešení vyžaduje kvalitní laboratorní zázemí a mezioborovou spolupráci intenzivisty, porodníka, hematologa, nefrologa a dalších specialistů.

Práce byla podpořena grantem Institucionální podpory MZ ČR RVO-FNO-5/2017.

Korespondující autorka:

MUDr. Pavla Miřátská

Gynekologicko-porodnická klinika FN

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: pavla.miratska@fno.cz

Zdroje

l. Češka, R., Štulc, T., Tesař, V., Lukáš, M., et al. Interna. 2., aktualizované vydání. Praha: Stanislav Juhaňák, Triton, 2015.

2. Erkurt, MA., Berber, I., Berktas, HB., et al. A life-saving therapy in class I HELLP syndrome: Therapeutic plasma exchange. Transfus Apheresis Sci, 2015, 52(2), p. 194-198.

3. Gupta, M., Feinberg, BB., Burwick, RM. Thrombotic microangiopathies of pregnancy: Differential diagnosis. Pregn Hypertens, 2018, 12, p. 29–34.

4. Legendre, CM., Licht, C., Muus, P., et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med, 2013, 368(23), p. 2169–2181.

5. Martin, JN., Files, JC., Blake, PG., et al. Postpartum plasma exchange for atypical preeclampsia-eclampsia as HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol. Mississippi: Mosby-Year book, 1995, 172(4), p. 1107–1127.

6. Medhioub Kaaniche, F., Chaari, A., Turki, O., et al. Actualité sur le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets). La Revue de Médecine Interne. 2016, 37(6), p. 406–411.

7. Owens, MY., Martin, JN., Wallace, K., et al. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus Apheresis Sci, 2013, 48(1), p. 51–57.

8. Vafaeimanesh, J., Nazari, A., Hosseinzadeh, F. Plasmapheresis: Lifesaving treatment in severe cases of HELLP syndrome. Caspian J Intern Med,. 2014, 5(4), p. 243–247.

9. Šimetka, O., Klát, J., Gumulec, J., et al. Early identification of women with HELLP syndrome who need plasma exchange after delivery. Transfus Apheresis Sci, 2014, 52, p. 54–59

10. Šimetka, O., Pařízek, A. HELLP syndrom. In: Kritické stavy v porodnictví. Praha: Galén, 2012, s. 75–78.