Suplementace vitaminem D a kalciem – význam v gynekologii

Súhrn

Souhrn: Suplementaci doporučenými dávkami kalcia a vitaminu D používají gynekologové rutinně v období perimenopauzálním a postmenopauzálním s cílem zabránit vzniku osteoporózy. Současná pandemie covid -19 upozornila velmi aktuálně na význam D vitaminu pro obranyschopnost pacientů. Pandemie deficitu D vitaminu a saturace kalciem má pro zdraví žen význam mnohem širší. Přehledně se snažíme upozornit na význam saturace kalciem a D vitaminem v prevenci postižení čípku, vaginózy, karcinomu prsu, v problematice plodnosti, postižení plodů vitamin D deficitních matek, zvláštní pozornost zasluhuje problematika preeklampsie. Užívání kalcia a vitaminu D je obsaženo v doporučených postupech řady odborných společností a jeho cost-efektivita byla opakovaně prokázána.

Klíčová slova:

COVID 19 – cervikální dysplazie – gravidita – vaginóza – karcinom prsu – fertilita – antikoncepce – regulace váhy – preeklampsie – astma – diabetes – osteoporóza

Mnohokrát a na mnoha místech bylo psáno o nutnosti saturace organismu žen vápníkem a vitaminem D (DV). V dospívání, v graviditě a po dobu kojení, v premenopauze i postmenopauze s ohledem na kostní zdraví ženy a jako prevence a léčba osteoporózy. Fakt považovaný za samozřejmost je ale v praxi uplatňovaný spíše sporadicky. Nyní – v rámci řešení epidemiologické situace kolem COVID-19 – opakovaně zazněl v médiích, laických i odborných, pojem vitamin D opět. Virologové i imunologové opakovaně zdůrazňovali důležitost dostatečných hladin tohoto působku pro obranyschopnost organismu proti virům, včetně COVID-19. Fakt, který lépe pochopíme, když si uvědomíme, že název „vitamin“ není zcela přesný a výstižný. Jedná se o skupinu látek steroidní, hormonální povahy, secosteroly, která má také efekty zcela se vymykající účinkům vitaminů. Fakticky se jedná o hormon s genomickými i negenomickými efekty. Z hlediska epidemie COVID-19 bylo prokázáno, že saturace dostatečnými dávkami DV snižuje pravděpodobnost infekce, zmírňuje průběh onemocnění, výskyt infekce byl menší ve státech s lepší saturací DV a DV snižuje i riziko cytokinové bouře a mortality na COVID-19 (1–5).

Z hlediska gynekologie – když abstrahujeme od jinak zcela zásadního kostního zdraví žen – podávání DV a DV v kombinaci s vápníkem má prokázanou celou řadu pozitivních efektů, často netušených. Saturace DV snižuje výskyt dysplazií typu CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie I) na děložním čípku (6). V půlroční studii RCT typu u žen s průměrným věkem 37 let vedla saturace DV proti placebové skupině k navýšení hladin o 30 nmol/l (p=0,001) ale i statisticky významnému rozdílu ve vymizení dysplazie (p=0,01). Víme, že přetrvávající HPV infekce na čípku je častější u žen s deficitem DV, ve studii u žen s průměrným věkem 44 let byl rozdíl v hladinách DV mezi ženami HPV pozitivními a negativními vysoce statisticky významný (p=0,009) (7). Výsledky byly verifikovány v USA na velmi rozsáhlé studii sledující 2353 žen ve věku 20-59 let po dobu 3 roků, kde byla také nalezena vazba mezi hladinami DV a rizikem HPV infekce. Pacientky s hlubokým deficitem měly riziko 3x vyšší, ženy s mírným nedostatkem 2,2x vyšší proti ženám s dobrou saturací (nad 75 nmol/l) (8). V těhotenství zlepšuje saturace DV stav chrupu potomků až o 50 % (9). Dvojitě zaslepená RCT studie dánských autorů provedená na skupině 623 gravidních žen prokázala, že vyšší dávkování DV (2400 IU denně) snížilo výskyt defektů skloviny u jejich potomků o 53 % proti standardním dávkám DV (400 IU denně). Saturace DV pomáhá otěhotnět ženám se syndromem PCOS a inzulinovou rezistencí před plánovanou IVF. Podle úrovně saturace DV se lišily počty vysoce kvalitních embryí a počty embryí vhodných k implantaci i úspěšné dosažení klinického těhotenství (10, 11). Bakteriální vaginóza se častěji objevuje u pacientek s nedostatkem DV. Je rizikovým faktorem pro mnoho onemocnění včetně pánevních infekcí nebo předčasného porodu. Podávání 2000 IU DV po dobu 15 týdnů vedlo k vyléčení asymptomatické vaginózy u 63,5 % žen v reprodukčním věku (p=0,001) (12). V americké studii zahrnující 160 těhotných žen byl deficit DV spojen s 5-7násobným rizikem bakteriální vaginózy (13). Normální hladiny DV snižují riziko karcinomu prsu a zlepšují přežití (14). V americké Sister Study bylo sledováno 50 884 žen, které měly sestru s diagnózou karcinomu prsu, ale samy byly zdravé. Bylo zjištěno, že vyšší hladiny DV byly spojeny s o 21 % nižším rizikem vzniku rakoviny a tento trend byl patrný zvláště u žen po menopauze (15, 16). Významná je role DV ve zlepšování plodnosti – ženy s vyššími hladinami DV otěhotní po intervenci CAR rychleji než ženy s nižší saturací DV. Metaanalýza 11 klinických studií (celkem 2700 žen) prokázala, že ženy s dostatečnou hladinou DV mají o 46 % vyšší pravděpodobnost otěhotnění a o 33 % vyšší pravděpodobnost donošení živého dítěte (17, 18). Existuje např. závislost mezi hladinami DV a délkou menstruačního cyklu u žen, které se snaží otěhotnět  – při deficitu DV dochází k prodloužení folikulární fáze a zkrácení fáze luteální (19). Podávání DV může zlepšit fertilitu ovlivňováním hladin AMH (antimϋlleriánský hormon)(20). Evropská společnost pro lidskou reprodukci doporučuje saturaci DV ženám s opakovanými potraty (recurrent pregrancy loss RPL) (21). Ženy s vyššími hladinami DV otěhotní rychleji než ženy s nedostatečnou saturací DV. Pravděpodobnost, že otěhotní za dobu delší než půl roku, je u žen s hladinami pod 50 nmol/l 51 %, u žen s hladinami 75-100 nmol/l 28 % a u žen s hladinou nad 125 pouze 15 % (22). S ohledem na reprodukci víme, že muži s vyššími hladinami DV mají lepší spermiogram a vyšší hladiny testosteronu (23). Ženy užívající hormonální antikoncepci mají hladinu DV až o ¼ falešně nadhodnocenou vzhledem k vyšším hladinám VDBP – vitamin D vázajícího proteinu – a mohou tak trpět skrytým deficitem DV (24). Nedostatek DV v graviditě zvyšuje riziko schizofrenie u plodu podle dánských a australských výsledků o 44 % (studie celkem 2602 mladých lidí, u kterých byl zachován vzorek odběru krve po narození) (25) a zvyšuje i riziko výskytu ADHD (26). Podávání dostatečných dávek DV snižuje riziko poporodních depresí (27). Dostatečné hladiny DV snižují riziko vzniku strií v graviditě (28) ale např. i snižují riziko vzniku strií po zavedení prsních implantátů (29). Z hlediska udržování váhy byl zaznamenám pozitivní vliv podávání kombinace kalcia a DV u žen na redukční dietě (30). Ženy s nízkými hladinami DV v graviditě mají častěji děti s nadváhou (31). Podávání kalcia a D vitaminu může snižovat obecně riziko karcinomu u žen po přechodu (32). Podobně existuje významná vazba mezi nedostatkem vitaminu D a rizikem kardiovaskulárních chorob (33). Saturace DV může snížit úmrtnost pacientů s kardiovaskulárními chorobami až o 44 % (34).

Samostatnou kapitolu představuje saturace těhotných kalciem a vitaminem D ve vztahu k výskytu placentální dysfunkce, preeklampsie (PE) a hypertenzních komplikací. Podle řady studií deficit D vitaminu v prvním trimestru zvyšuje riziko PE 2–5x, gestačního diabetu 1,4x, předčasného porodu 1,6x a SGA /small- for -gestational age/ plodů 1,5x (35). Na toto téma proto byla v poslední době provedena řada metaanalýz. Práce z roku 2014 je uzavírána s tím, že na základě analýzy dostupných studií suplementace kalcia snižuje riziko preeklampsie a to by mělo být zohledněno v doporučeních odborných společností (36). O rok později neobyčejně rozsáhlá oxfordská metaanalýza 109 studií na téma suplementace kalciem u těhotných prokázala, že při jeho podávání dochází v porovnání s placebem k snížení rizika preeklampsie, předčasných porodů a mateřské morbidity i mortality (37). Loňská metaanalýza 27 studií na toto téma zahrnovala celkem 28 492 žen a je uzavírána opět s tím, že suplementace kalcia těhotným snižuje riziko PE a gestační hypertenze (38). Holandští autoři proto navrhli koncept „polypill“ zahrnující podávání nízkých dávek aspirinu, kalcia a vitaminu D, vitaminu B12 a folátu. Domnívají se, že tento koncept může vést ke snížení těhotenské hypertenze a PE o 10-60 % v závislosti na vstupním riziku těhotných a domnívají se, že by tak bylo možné ročně zabránit úmrtí 287 000 žen na celém světě (39). Na základě těchto poznatků vzniklo velmi rozsáhlé doporučení WHO, podle něhož by těhotné ženy měly užívat od 20. týdne gestace do konce gravidity 1,5–2 g kalcia denně. Výsledkem pak může být snížení rizika PE a eklampsie, těhotenské hypertenze, přijetí jak matky, tak i novorozence na JIP, HELLP syndromu (hemolýza, elevace jaterních testů, trombopenie), předčasných porodů, nízké porodní váhy, perinatální mortality (40).

Holandští autoři provedli analýzu cost-efektivity saturace těhotných žen kalciem. V zemi západoevropské vyspělostní úrovně při hypotetické kohortě 100 000 žen by saturace kalciem mohla snížit výskyt PE o 25 % při podávání všem těhotným, o 8 % při podávání ženám vysoce rizikovým a o 13 % podávání pouze ženám s deficitním příjmem kalcia. Takto dosažené zdravotní úspory by představovaly v první skupině 4 621 465 Euro, ve druhé 2 059 165 Euro a ve třetí 2 822 115 Euro na 100 000 těhotných (41).

Stejně jako existuje mnoho literárních údajů o vlivu kalcia na těhotenské komplikace, existuje také mnoho prací ukazujících, že prenatální a těhotenská saturace DV snižuje pravděpodobnost astmatu, bronchokonstrikčních stavů (recurrent wheeze) a sklonu k atopii (42, 43). Mechanismus tohoto efektu je objasňován modulací imunitního systému novorozence podáváním DV matce a detailně rozebrán v přehledné práci Hornsbyho (44). Podle loňské německé studie se zdá, že důsledná saturace DV jak u těhotných žen, tak i u plodů může pomoci snížit výskyt diabetu I. typu u mladých osob (45).

Celkem logické jsou výstupy studií prokazujících, že saturace kalciem a vitaminem D u těhotných je odpovědná za zdravý vývoj skeletu plodu i kostní zdraví těhotných a kojících žen, a to především při dlouhodobém kojení (46, 47, 48). Pokud nějaká skupina těhotných vyžaduje zcela speciální pozornost, pak jsou to ženy vegetariánky či veganky a jejich plody. Tento typ stravování je deficitní na proteiny, železo, vitamin D, kalcium, jod, omega-3 mastné kyseliny a např. vitamin B12. Existují proto pro tyto situace speciální rozsáhlé praktické návody (49, 50). Z hlediska saturace kalciem a vitaminem D jsou potřeba podstatně vyšší dávky než u žen s běžnou stravou.

Jak častý je deficit D vitaminu? Při porovnání výskytu deficitu DV mezi ženami subfertilními proti těhotným byl rozdíl 59 % vs.40 % (p=0,01) (51). V dánské populaci těhotných byl nalezen deficit DV u 40 % , ve Velké Británii ale až 96 % (52). Na Novém Zélandu byl nalezen deficit VD u 65 % matek a 76 % jejich dětí (53). V Asii je deficit VD uváděn kolem 80 % těhotných (54). Podle rozsáhlé americké databáze NHANES 64 % těhotných mělo hladiny DV pod 75 nmol/l a 33 % pod 50 nmol/l (55). S ohledem na příjem kalcia podle americko-novozélandské studie pouze 25 % těhotných žen splňovalo příjem doporučené denní dávky kalcia (56).

Saturace kalciem a vitaminem D je v gynekologii spojována s prevencí a léčbou osteoporózy. Saturace těmito dvěma látkami má ale mnohem dalekosáhlejší význam pro zdraví žen, v graviditě a průběhu kojení – pro ženy i jejich potomky. WHO i řada odborných společností jednotlivých zemí má proto speciální doporučení pro tyto situace. Jedná se o postup bezpečný a levný, jehož cost-efektivita byla opakovaně prokázána.

Léčivé přípravky se mají vždy používat v souladu s SPC a registrovanými indikacemi.

Článek vznikl za finanční podpory společnosti GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic, s.r.o.

Příloha:

Zkrácená informace o přípravku: Caltrate D3.

Složení – léčivá látka: Jedna žvýkací tableta obsahuje 500 mg vápníku (ve formě calcii carbonas) + 25 mikrogramů colecalciferolu (odpovídá 1000 IU vitaminu D3). Pomocné látky se známým účinkem: aspartam, sorbitol, isomalt, sacharóza; a další pomocné látky. Indikace: Prevence a léčba deficitu vitaminu D a vápníku u starších osob. Doplňkové podávání vitaminu D a vápníku v průběhu léčby osteoporózy u pacientů, u nichž hrozí riziko deficitu vitaminu D a vápníku. Dávkování a způsob podání: Dospělí a starší osoby: Jedna žvýkací tableta denně. V těhotenství se Caltrate D3 nemůže užívat. Žvýkací tabletu lze užívat kdykoliv, s jídlem i bez jídla (rozžvýkat a spolknout). Kontraindikace: Hypersenzitivita na kteroukoli léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Hyperkalciurie a hyperkalcémie a nemoci či stavy vedoucí k hyperkalcémii a/nebo hyperkalciurii. Nefrolitiáza. Nefrokalcinóza. Hypervitaminóza D. Těžká porucha funkce ledvin. Vzhledem k vysokému obsahu vitaminu D je použití u dětí i dospívajících kontraindikováno. Zvláštní upozornění: Při dlouhodobé léčbě je nutné sledovat hladinu vápníku v séru a měřením sérového kreatininu monitorovat funkci ledvin. Pokud hladina kalcia v moči přesáhne hodnotu 7,5 mmol/24 h (300 mg/24h), je nutné snížit či ukončit léčbu. Podávat s opatrností u imobilizovaných pacientů, nebo u pacientů trpících sarkoidózou nebo se sníženou funkcí ledvin. Obsahuje aspartam, který je zdrojem fenylalaninu a může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Může být škodlivý pro zuby. Interakce: Thiazidová diuretika, systémové kortikosteroidy, fenytoin, barbituráty, orlistat, kyselina šťavelová, kyselina fytová, tetracyklin, železo, zinek, stroncium-ranelát, srdeční glykosidy, bisfosfonáty, fluorid sodný levothyroxin, chinolonová antibiotika. Těhotenství: Podávání v těhotenství se nedoporučuje. Kojení: Přípravek lze používat během kojení. Kalcium a vitamin D přecházejí do mateřského mléka. Toto je třeba brát v úvahu při doplňování vitaminu D u dítěte. Nežádoucí účinky: méně časté: hyperkalcémie; vzácné: nauzea, průjem, bolest břicha, zácpa, flatulence, břišní distenze, říhání, zvracení, vyrážka, pruritus, kopřivka, hyperkalciurie, nefrolitiáza; velmi vzácné: milk-alkali syndrom. Předávkování: Může vést k hypervitaminóze a hyperkalcémii. Přetrvávající vysoké hladiny vápníku mohou vést k nevratnému poškození ledvin a kalcifikaci měkkých tkání. Léčba hyperkalcémie: Je nutno ukončit léčbu vápníkem a vitaminem D. Dále je třeba ukončit léčbu thiazidovými diuretiky, lithiem, vitaminem A a srdečními glykosidy. Pacientům s poruchou vědomí se musí provést rehydrataci a podle závažnosti hyperkalcémie také izolovanou či kombinovanou léčbu kličkovými diuretiky, bisfosfonáty, kalcitoninem a kortikosteroidy. Musí se monitorovat hladiny elektrolytů v séru, funkce ledvin a diuréza. V závažnějších případech je nutné sledovat EKG a centrální žilní tlak. Extrémní hyperkalcemie může mít za následek kóma a úmrtí. Uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 90 žvýkacích tablet. Datum poslední revize textu: 25. 4. 2018. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Pfizer Corporation Austria GmbH, Floridsdorfer Hauptsrasse 1, 1210 Vídeň, Rakousko. 11. Registrační číslo: 39/537/16-C. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplnou informací o přípravku.

*Caltrate D3 má nejvyšší obsah vitaminu D v jedné tabletě v rámci léků obsahujících kombinaci vápníku a vitaminu D3, které jsou dostupné v ČR. Viz databáze léčivých přípravků SÚKL po zadání vyhledávacích kritérií ATC skupina „A12AX“ – kombinace vápníku a jiných prvků a kritéria „dostupné“.

**Schválená maximální cena výrobce: 529,17 Kč, orientační prodejní cena: 756,80 Kč. Nezávazná doporučená spotřebitelská cena dle ceníku společnosti GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o. platného k 1. 4. 2020: 484,87 Kč. Nejvyšší možný doplatek pacienta dle MC 279,69 Kč. Orientační výše doplatku dle ceníku společnosti GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o. platného k 1. 4. 2020: 7,56 Kč. V případě otázek kontaktujte prosím: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o., Hvězdova 1734/2c, 140 00 Praha 4, e‑mail: cz.info@gsk.com. Případné nežádoucí účinky prosím hlaste na: cz.safety@gsk.com. Datum vypracování materiálu: 08/2020. PM-CZ-CAL-20-00016