Současné možnosti prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu

Current possibilities in the prevention and therapy of ovarian hyperstimulation syndrome

Objective: To present current possibilities of the prevention and therapy of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Methods: Literature and guidelines were researched. Results: From the view of safety and prevention of OHSS, antagonistic protocol is suitable. Patients with syndrome of polycystic ovaries benefit from the use of metformin or letrozole that can be sufficient to induce ovulation. As a treatment of imminent OHSS, it is recommended to administer 0.5 mg of cabergoline per os daily as well as low molecular weight heparin subcutaneously in prophylactic dose and to maintain sufficient fluid intake. Diuretics are strongly discouraged to use. To maintain intravascular volume, drained ascites can be reintroduced. Conclusion: We present a review of current literature and recommendations.

Keywords:

assisted reproduction – In vitro fertilization – ovarian hyperstimulation syndrome – prevention – therapy

Autori: Hubka P. ^1,2; Višňová H. ²; Sehnal B. ¹; Lincová M. ¹; Zikán M. ¹
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha ¹; IVF Cube SE, Praha ²
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2021; 86(2): 124-127
Kategória: Přehledový článek
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2021124

Súhrn

Cíl studie: Shrnout současné možnosti prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Metodika: Výběr aktuálních prací a doporučených postupů. Výsledky: V pohledu bezpečnosti a prevence OHSS je výhodnější antagonistický protokol. Pacientky se syndromem polycystických ovarií mnohdy benefitují z pouhého podávání metforminu či letrozolu k indukci ovulace. V případě bezprostředně hrozícího OHSS se doporučuje podávat cabergolin v dávce 0,5 mg 1× denně per os, subkutánně nízkomolekulární heparin v profylaktické dávce a dbát na dostatečnou hydrataci. Za nevhodné lze naopak označit podávání diuretik. V případě punkce ascitu lze provést jeho reinstilaci do cévního řečiště. Závěr: Prezentujeme přehled současných doporučení a postupů v rámci prevence a terapie OHSS.

Klíčová slova:

asistovaná reprodukce – in vitro fertilizace – ovariální hyperstimulační syndrom – prevence – terapie

Úvod

Cílem článku je předložit současné možnosti v rámci prevence a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu.

Definice ovariálního hyperstimulačního syndromu

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) je charakterizován širokým polem příznaků a symptomů, jako jsou pocit plnosti břicha, diskomfort, zvětšená ovaria, únik tekutin z intravaskulárního prostoru do třetího prostoru (zejména pak dutiny břišní), zvýšení cévní permeability, porucha koagulace a další [1,2]. Přestože má většina pacientek pouze mírné obtíže, může se jednat o život ohrožující stav. Četnost OHSS závisí na zvolené definici, typicky se uvádí kolem 5 % všech cyklů IVF (in vitro fertilizace) [3]. Celosvětově Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že závažný stupeň OHSS postihuje 0,2–1 % pacientek stimulovaných v rámci IVF [4].

Rozlišujeme časný OHSS, kdy je nástup obtíží v prvních 8 dnech od podání lidského choriogonadotropinu (hCG), a pozdní OHSS s nástupem obtíží devátý den či později [5]. Obdobně rozlišujeme podle míry obtíží několik stupňů – typicky čtyři: mírný, střední, závažný a kritický [6].

Mírný stupeň je charakterizován zvětšenými ovarii, pocitem plnosti břicha, případně nevolností.

Střední stupeň zahrnuje předešlé příznaky s přítomností ascitu při ultrazvukovém vyšetření. Bolesti břicha, nevolnost či zvracení jsou výraznější, ovaria bývají významně zvětšena. Laboratorní známky jsou hematokrit > 41 %, leukocyty > 15 tis./ ml, hypoproteinemie.

Závažný stupeň spočívá v přítomnosti ascitu s významnou bolestí břicha, často s fluidothoraxem (což může vést až hypoxii). Pacientky jsou hypovolemické, oligourické až anurické, kvůli hypoperfuzi ledvin dochází k elevaci kreatininu, stejně tak stoupají jaterní transaminázy, dochází k iontové dysbalanci – hyponatremie a hyperkalemie. V krevním obraze je hematokrit > 55 %, leukocytóza 25 tis./ ml. Kvůli hemokoncentraci může docházet k tvorbě trombů.

Kritický stupeň má významný vliv na životně důležité orgány, dochází k ovlivňování jejich funkce a z toho plynoucích důsledků. Pacientky jsou ohrožené zejména renálním selháním, respirační insuficiencí, diseminovanou intravaskulární koagulací a tromboembolií.

Patofyziologie vzniku OHSS není plně známá. Jedním ze zásadních momentů je podání hCG k indukci dozrávání oocytů. To následně vede ke zvýšené produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor) v ovariích. Samotné VEGF je hlavní příčinou zvýšené permeability kapilár a vysoké sérové hladiny VEGF pozitivně korelují s rizikem OHSS a jeho závažností [7].

Rizikové faktory

Identifikace rizikových faktorů u pacientek podstupujících ovariální hyperstimulaci v rámci IVF programu je důležitou částí prevence vzniku OHSS.

Mezi tyto faktory patří zejména: OHSS v minulosti, syndrom polycystických ovarií (PCOS), antimülleriánský hormon (AMH) > 3,3 ng/ ml [8], počet antrálních folikulů (AFC) > 8, vysoká ovariální odpověď na stimulaci (> 20 folikulů nad 10 mm), vysoká koncentrace estradiolu v séru, podání hCG k podpoře luteální fáze, úspěšný transfer, resp. následné těhotenství – endogenní produkce hCG zvyšuje riziko pozdního OHSS, ale i závažnost a délku průběhu již probíhajícího OHSS [9].

Možnosti prevence

Základním principem je snaha předcházet nadměrné stimulaci. Pacientky s PCOS (a typicky anovulačními cykly) mnohdy otěhotní i po terapii letrozolem či metforminem bez nutnosti hyperstimulace vaječníků pomocí folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Pro indukci růstu folikulů a dosažení ovulace je u PCOS pacientek výhodnější použít letrozol než klomifen [10,11]. Samotné podávání metforminu v cyklu předcházejícím IVF cyklu u rizikových pacientek s PCOS pak výrazně snižuje riziko vzniku OHSS OR (odds ratio) 0,29 [12].

Ač by se mohlo zdát, že u rizikových pacientek je vhodné začít s režimovými opatřeními či dosažení ovulačních cyklů pomocí letrozolu či nasazením terapie metforminem, praxe je mnohdy jiná. Část pacientek chce zahájit intenzivní terapii ve smyslu IVF programu co nejdříve z důvodu již dlouhodobé neúspěšné snahy o koncepci či z důvodu vyššího věku.

Ze srovnávacích studií vyplývá, že efektivita agonistického a antagonistického protokolu je obdobná, avšak antagonistický protokol má nižší pravděpodobnost vzniku OHSS [13–15]. Pro vznik OHSS je rizikové použití hCG k indukci dozrávání oocytů. Tento krok je nezbytný v případě agonistického protokolu. U antagonistického protokolu je možné jako trigger k dozrávání oocytů použít GnRH (gonadotropin-releasing hormone) agonistu díky tzv. flare-up efektu. Toto užití agonisty k triggeru se ukazuje jako výhodnější než pouhé podání nižší dávky hCG či tzv. coastingu (tedy nepodávání FSH a vyčkávání na pokles sérového estradiolu a následné podání nižší dávky hCG) [16].

Nevýhodou užití GnRh agonisty jako triggeru je nižší implantation rate v případě transferu čerstvého embrya. Přestože to lze překonat následnou suplementací luteinizačního hormonu (LH), většina pracovišť z uvedeného důvodu a z obav z pozdního OHSS volí metodu freeze-all.

U rizikových pacientek s PCOS je vhodné volit nižší dávku gonadotropinů (100–150 IU). Typ gonadotropinů užívaných k hyperstimulaci vaječníků závisí nepochybně na zkušenosti konkrétního pracoviště. Randomizované kontrolované studie však neprokázaly zásadní vliv na incidenci OHSS v závislosti na užití lidského menopauzálního gonadotropinu (hMG), urinárního FSH (uFSH) či rekombinantního FSH (rFSH) [17].

Další možnosti prevence

Jedním z nejčastějších postupů je odložený transfer, kdy jsou embrya vhodná k transferu zamražena a transfer se provádí až s odstupem. Tohoto postupu se používá zejména v případě použití GnRH analoga jako triggeru vysoce rizikových pacientek, u kterých bylo/ muselo být použito hCG jako triggeru.

Pro podporu luteální fáze je vhodné podávat progesteron namísto intermitentního podávání hCG [18]. Jako prevence rozvoje OHSS se lze setkat i s dalšími postupy, jako je podávání např. cabergolinu či látek zvyšujících onkotický tlak (albumin, hydroxyethyl škrob).

Časné zahájení podávání cabergolinu (v dávce 0,5 mg 1× denně per os) ať už v den aplikace hCG nebo nejpozději v den odběru oocytů snižuje riziko závažného OHSS [19,20].

V případě podávání albuminu je možnými mechanizmy účinku jednak zvýšení onkotického tlaku a případně vazba albuminu s VEGF. Účinnost intravenózního podávání albuminu je však dle metaanalýz sporná zejména pro vysokou nákladnost a snížení pregnancy rate [21].

Podávání hydroxyethyl škrobu dle dostupných prací výrazně redukuje míru OHSS, nicméně bezpečnost tohoto postupu není zatím plně ověřena [20].

Možnosti terapie

Terapie OHSS je symptomatická. U mírných stupňů se volí režimová opatření, jako je klidový režim, dostatečný příjem tekutin (1–2 l denně), z analgetik je pak lékem volby paracetamol.

V případě závažnějších stupňů (hematokrit > 55 %, leukocyty > 25 tis./ l) je nutná hospitalizace. Standardně se podává subkutánně profylaktická dávka nízkomolekulárního heparinu (LMWH – low molecular weight heparin) [22], hradí se ztráty intravazálního objemu (zejména krystaloidy), v případě výrazného ascitu a dechových obtíží se provádí punkce ascitu [23].

Vzhledem k úniku tekutin do třetího prostoru se občas podávají koloidní roztoky či albumin. Jakkoli tento postup nelze označit za chybný, ukazuje se, že v případě podávání albuminu se jedná o poměrně nákladnou terapii, která však ve srovnání s podáváním pouze krystaloidů nepřináší další výhody [21].

Zejména při dechových obtížích se přistupuje k punkci ascitu. Standardně se doporučuje odpustit 1–2 l. Při odpuštění nadměrného množství ascitu je třeba počítat s významnou ztrátou tekutin a bílkovin. Vzhledem ke zvýšené cévní permeabilitě dochází ke zvýšenému přesunu tekutin z intravaskulárního prostoru do okolních (drénovaných) prostorů. U závažných a kritických stavů monitorujeme na JIP stupeň hydratace pomocí měření CVP a samotná punkce ascitu mnohdy zlepší perfuzi v ledvinách a následně zvýší diurézu [24].

Při dodržení sterilních kautel lze punktovaný ascites následně instilovat zpět do cévního řečiště. Tímto způsobem můžeme snížit ztráty zejména bílkovin. Tuto již dříve popsanou metodu [25,26] jsme opakovaně s úspěchem použili na našem pracovišti.

Na závěr je nutno zdůraznit, že v rámci terapie OHSS ať už v ambulantním režimu, či za hospitalizace u nekritického OHSS je podávání diuretik kontraindikováno. Efekt diuretik spočívá ve zlepšení diurézy za cenu snížení intravaskulárního objemu. Množství ascitu se však téměř nezmění.

Závěr

Tento přehledový článek shrnuje současné znalosti a doporučené postupy týkající se prevence a terapie hyperstimulačního syndromu.

Doručeno/ Submitted: 22. 10. 2020

Přijato/ Accepted: 8. 1. 2021

MU Dr. Petr Hubka, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 67/ 2

180 81 Praha

petr.hubka@bulovka.cz

Publikační etika: Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Publication ethics: The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie/ práce nemají žádný konflikt zájmů.

Conflict of interests: The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning the drugs, products or services used in the study.

Dedikace: Práce vznikla za podpory projektu MZ ČR AZV 17-32030A.

Dedication: The work was supported by the Ministry of Health of the Czech Republic AZV 17-32030A.

Zdroje

1. Kumar P, Sait SF, Sharma A et al. Ovarian hyperstimulation syndrome. J Hum Reprod Sci 2011; 4(2): 70–75. doi: 10.4103/ 0974-1208.86080.

2. Whelan JG 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2000; 73(5): 883–896. doi: 10.1016/ s0015-0282(00)00491-x.

3. Sansone P, Aurilio C, Pace MC et al. Intensive care treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Ann N Y Acad Sci 2011; 1221: 109–118. doi: 10.1111/ j.1749-6632.2011.05983.x.

4. Binder H, Dittrich R, Einhaus F et al. Update on ovarian hyperstimulation syndrome: part 1 – incidence and pathogenesis. Int J Fertil Womens Med 2007; 52(1): 11–26.

5. Lyons CA, Wheeler CA, Frishman GN et al. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum Reprod 1994; 9(5): 792–799. doi: 10.1093/ oxfordjournals.humrep.a138598.

6. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58(2): 249–261. doi: 10.1016/ s0015-0282(16)55188-7.

7. Abramov Y, Barak V, Nisman B et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1997; 67(2): 261–265. doi: 10.1016/ S0015-0282(97)81908-5.

8. Rumpiková T, Štelcl M, Vencálek O et al. Faktory ovlivňující sérovou hladinu anti-Müllerian hormonu. Ceska Gynekol 2018; 83(5): 324–328.

9. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002; 8(6): 559–577. doi: 10.1093/ humupd/ 8.6.559.

10. Al-Fozan H, Al-Khadouri M, Tan SL et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004; 82(6): 1561–1563. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2004.04.070.

11. Franik S, Eltrop SM, Kremer JA et al. Aromatase inhibitors (letrozole) for subfertile women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5(5): CD010287. doi: 10.1002/ 14651858.CD010287.pub3.

12. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE et al. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014(11): CD006105. doi: 10.1002/ 14651858.CD006105.pub.3.

13. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod Biomed Online 2007; 14(5): 640–649. doi: 10.1016/ s1472-6483(10)61059-0.

14. European and Middle East Orgalutran Study. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001; 16(4): 644–651. doi: 10.1093/ humrep/ 16.4.644.

15. Lin H, Li Y, Li L et al. Is a GnRH antagonist protocol better in PCOS patients? A meta-analysis of RCTs. PLoS One 2014; 9(3): e91796. doi: 10.1371/ journal.pone.0091796.

16. Corbett S, Shmorgun D, Claman P et al. The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Can 2014; 36(11): 1024–1033. doi: 10.1016/ S1701-2163(15)30417-5.

17. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: CD003973. doi: 10.1002/ 14651858.CD003973.

18. van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10: CD009154. doi: 10.1002/ 14651858.CD009154.pub.2.

19. Manno M, Tomei F, Marchesan E et al. Cabergoline: a safe, easy, cheap, and effective drug for prevention/ treatment of ovarian hyperstimulation syndrome? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 122(1): 127–128. doi: 10.1016/ j.ejogrb.2005.01.009.

20. Tang H, Hunter T, Hu Y et al. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2: CD008605. doi: 10.1002/ 14651858.CD008605.pub2.

21. Jee BC, Suh CS, Kim YB et al. Administration of intravenous albumin around the time of oocyte retrieval reduces pregnancy rate without preventing ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Obstet Invest 2010; 70(1): 47–54. doi: 10.1159/ 000286379.

22. Lattova V, Dostal J, Vodicka J et al. The risk of thromboembolism in relation to in vitro fertilization. Ceska Gynekol 2019; 84(3): 229–232.

23. Shmorgun D, Claman P, Joint Sogc-Cfas Clinical Practice Guidelines Committee. The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Can 2011; 33(11): 1156–1162. doi: 10.1016/ S1701-2163(16)35085-X.

24. Maslovitz S, Jaffa A, Eytan O et al. Renal blood flow alteration after paracentesis in women with ovarian hyperstimulation. Obstet Gynecol 2004; 104(2): 321–326. doi: 10.1097/ 01.AOG.0000129956.97012.0d.

25. Koike T, Araki S, Minakami H et al. Clinical efficacy of peritoneovenous shunting for the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 2000; 15(1): 113–117. doi: 10.1093/ humrep/ 15.1.113.

26. Zhang Q, Xia L, Gao G. A new effective method in the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Iran J Reprod Med 2012; 10(6): 589–594