Covid-19 jako rizikový faktor intrauterinního úmrtí plodu

Súhrn

Cíl: Shrnutí informací o možném vlivu covidu-19 na intrauterinní úmrtí plodu a prezentace tří případů s intrauterinním úmrtím u těhotných s onemocněním covid-19. Metodika: Literární přehled dostupných informací o průběhu těhotenství při onemocnění covid-19 a srovnání s vlastním pozorováním v průběhu jara 2021. Závěr: Covid-19 zvyšuje riziko intrauterinního úmrtí plodu, rozvoje preeklampsie/eklampsie či HELLP syndromu. Změny koagulačních parametrů a pokles trombocytů jsou považovány za jednu z příčin intrauterinního úmrtí pro fetální malperfuzi.

Klíčová slova:

porodnictví – COVID-19 – intrauterinní úmrtí plodu

Úvod

Cílem práce je poskytnout přehled literatury a doporučených postupů týkající se vlivu covidu-19 na těhotné ženy. Na třech kazuistikách těhotných s onemocněním covid-19 na Gynekologicko-porodnické klinice 1. LF UK a FN Bulovka v průběhu jara 2021 je demonstrováno zvýšené riziko intrauterinního úmrtí plodu.

Těhotné ženy nejsou náchylnější k nákaze onemocněním covid-19 než netěhotné ženy. U většiny těhotných žen probíhá onemocnění asymptomaticky či jen s lehkým průběhem. Dominujícími příznaky jsou pak horečka, kašel, dušnost, bolesti svalů, ztráta čichu a chuti. V laboratorních parametrech můžeme pozorovat leukocytózu, lymfopenii, neutrofilii, elevaci C-reaktivního proteinu, elevaci prokalcitoninu, elevaci transamináz a trombocytopenii [1].

Těhotné ženy s covidem-19 mají vyšší riziko potřeby intenzivní péče, oxygenoterapie, plicní ventilace a úmrtí ve srovnání s netěhotnými ženami. Dále je u nich vyšší riziko intrauterinního úmrtí plodu, riziko předčasného porodu, rozvoje preeklampsie/eklampsie či HELLP syndromu, a to zejména u žen s přidruženými komorbiditami [2–5]. Mezi rizikové faktory pro závažný průběh onemocnění covid-19 se udává vyšší věk (> 35 let), nadváha (BMI > 25 kg/m²), obezita (BMI > 30 kg/m²), esenciální hypertenze, gestační hypertenze, preexistující diabetes nebo gestační diabetes. Ve srovnání se zdravou populací je u žen s covidem-19 gravidita častěji ukončena císařským řezem [6].

Podle posledních studií se ukazuje, že intrauterinní úmrtí plodu se vyskytuje výrazně častěji u žen s potvrzenou infekcí covid-19 [7]. Kvůli změnám koagulačních parametrů a poklesu trombocytů v průběhu onemocnění se za jednu z příčin úmrtí plodu považuje placentární či pupečníková trombotická komplikace [8].

V souvislosti s těmito informacemi by mělo být dle aktuálních doporučení u každé covid-pozitivní těhotné zhodnoceno riziko tromboembolické nemoci (TEN). U těhotných s rizikem TEN, během jakékoli hospitalizace, přijatých k porodu a po porodu je doporučeno podávat nízkomolekulární heparin [9,10].

Intrauterinní úmrtí na Gynekologicko-porodnické klinice 1. LF UK a FN Bulovka v období leden 2019  až březen 2021

Z tohoto přehledu byly vyřazeny všechny plody s antenatálně zjištěnou vrozenou vývojovou vadou vč. indukovaných potratů z genetické indikace.

V roce 2019 bylo na Gynekologicko-porodnické klinice 1. LF UK a FN Bulovka celkem 2 054 porodů, z toho pouze dvě intrauterinní úmrtí plodu (0,1 %). V jednom případě byla zjištěna placentární porucha s důsledkem těžké fetální růstové restrikce. V druhém případě zůstala příčina úmrtí neznámá.

Za rok 2020 bylo na našem pracovišti 2 428 porodů, přičemž byl zaznamenán vzestup počtu intrauterinních úmrtí plodu na osm úmrtí za rok (0,33 %). U dvou úmrtí byla pravděpodobnou příčinou pupečníková komplikace, u jednoho byla příčina v trombóze placentárních cév, v jednom případě se jednalo o abrupci placenty u matky s Leidenskou mutací v heterozygotní konstitucí a u jednoho úmrtí plodu byla za pravděpodobnou příčinu označena probíhající parvovirová infekce matky. U zbylých třech případů zůstala příčina úmrtí plodu neznámá.

V 1. čtvrtletí roku 2021 jsme zaznamenali 753 porodů, z toho pět intrauterinních úmrtí plodu (0,66 %). Jedna těhotná měla Leidenskou mutaci v heterozygotní konstituci, v dalším případě zůstala příčina úmrtí zcela neznámá. V březnu 2021 v rozmezí necelých 2 týdnů pak naši pozornost upoutaly tři případy intrauterinního úmrtí plodu, které budou dále detailně popsány. Ve dvou z těchto tří případů byla u rodičky čerstvě dia­gnostikována infekce covid-19 a ve třetím případě prodělala rodička infekci covid-19 přibližně 2 měsíce před intrauterinním úmrtím plodu.

Společným znakem těchto případů pacientek s onemocněním covid-19 byla závažná trombocytopenie. U jedné rodičky byl stav komplikován známkami diseminované intravaskulární koagulace (DIC), která následně vedla k potřebě intenzivní anesteziologické péče. Při patologickém vyšetření placenty plodů byl popsán obraz uteroplacentární malperfuze s vilozitidou a deciduitidou. Tento nález je ve shodě s již publikovanými pracemi [7,11–14].

Kazuistika 1

Primigravida, 34 let, v 31. týdnu gravidity přišla na porodní sál v pozdních nočních hodinách pro absenci vnímání pohybů od rána téhož dne. Těhotná prodělala onemocnění covid-19 před 2 měsíci (v lednu roku 2021). V gynekologické anamnéze byla pouze konizace děložního čípku před 5 lety, jinak byla osobní anamnéza zcela nevýznamná.

Při ultrazvukovém vyšetření byla dia­gnostikována asystolie a eutrofický plod v poloze koncem pánevním úplným. Vaginální nález byl nezralý (cervix skóre 2).

Po příjmu byla zahájena indukce porodu mrtvého plodu pomocí Foleyova katétru, který byl zaveden transcervikálně extraamniálně, současně byla zahájena antibio­tická profylaxe a tromboprofylaxe nízkomolekulárním heparinem. Byl proveden odběr krve na krevní obraz, diferenciální počet leukocytů, koagulační parametry, jaterní testy, urea, kreatinin, vyšetření iontů, TORCH, antiANCA, krev na průkaz fetálních erytrocytů, chemické a mikroskopické vyšetření moči, kultivační vyšetření moči a pochvy.

Následujícího dne odpoledne bylo porozeno děvče hmotnosti 1 430 g, bez viditelných morfologických abnormalit.

Pacientka byla propuštěna 2. den po porodu do domácí péče a byla jí doporučena aplikace profylaktické dávky nízkomolekulárního heparinu (LMWH – low molecular weight heparin) po dobu 10 dnů od porodu.

V pitevní zprávě novorozence byla popsána intrauterinní hypoxie plodu s aspirací plodové vody při předčasném odlučování placenty, z orgánových změn byly patrné petechie viscerální pleury a perikardu levé komory srdeční.

Kazuistika 2

Primigravida, 28 let, v 30. týdnu těhotenství, toho času s probíhajícím onemocněním covid-19 (PCR pozitivita 8. den), byla přivezena ráno rychlou záchrannou službou na porodní sál pro spotting, bolesti v podbřišku, několik dní trvající horečky a absenci vnímání pohybů plodu přibližně 2 dny. U rodičky bylo známo, že má Leidenskou mutaci v heterozygotní konstituci a mutaci faktoru II v heterozygotní konstituci, z toho důvodu užívala profylaktickou dávku LMWH.

Na ultrazvuku byla konstatována asystolie, eutrofický plod byl v poloze podélné hlavičkou. Při vaginálním vyšetření bylo zjištěno mediosakrálně uložené hrdlo, volně prostupné pro prst, polotuhé, délky 1,5 cm, hlavička plodu naléhala v zachovalém vaku blan.

Po příjmu byla zahájena indukce porodu mrtvého plodu pomocí Foleyova katétru, který byl zaveden transcervikálně extraamniálně, nasazena antibio­tická profylaxe a tromboprofylaxe LMWH. Byl proveden odběr krve na krevní obraz, diferenciální počet leukocytů, koagulační parametry, jaterní testy, renální parametry, vyšetření iontů, TORCH, antiANCA, krev na průkaz fetálních erytrocytů, chemické a mikroskopické vyšetření moči, kultivační vyšetření moči a pochvy.

V laboratorních vyšetřeních byla zjištěna trombocytopenie (98 × 10⁹/l) a mírná elevace transamináz (ALT 1,65 µkat/l; AST 1,39 µkat/l) se závěrem incipientní HELLP syndrom matky.

Indukovaný porod záhlavím proběhl téhož dne bez komplikací, kdy bylo porozeno děvče s hmotností 1 200 g bez zjevných vývojových vad.

Pacientka byla propuštěna 3. den po porodu s doporučením užívání profylaktické dávky LMWH po celou dobu šestinedělí vzhledem k anamnéze trombofilních mutací.

Pitva porozeného plodu neodhalila makroskopicky zjevnou příčinu úmrtí. V histologickém vyšetření placenty byla popsána malá placenta s ohledem na gestační věk s nálezem uteroplacentární malperfuze, vilozitidy a deciduitidy.

Kazuistika 3

Sekundigravida, 34 let, se známým gestačním diabetem na dietě přišla v 38. týdnu těhotenství s probíhajícím onemocněním covid-19 (PCR pozitivita 4. den, příznaky trvající 9 dní). Předchozí porod v roce 2018 byl indukován pro fetální růstovou restrikci.

Rodička přišla odpoledne na porodní sál pro spontánní odtok zkalené plodové vody před 2 hod a pro počínající děložní činnost. Při ultrazvukovém vyšetření byla zjištěna asystolie, placenta bez známek hematomu či předčasného odlučování, těžký oligohydramnion/anhydramnion, plod v poloze podélné hlavičkou. Při vaginálním vyšetření byl konstatován nález plných vyvíjejících se kleneb s mediosakrálně uloženým polotuhým 1,5 cm dlouhým zbytkem hrdla, volně prostupným pro dva prsty. Hlavička plodu naléhala na pánevní vchod. V průběhu vyšetření pak odteklo něco málo zeleně zkalené plodové vody.

Bylo rozhodnuto o vedení porodu vaginálně. Současně byl proveden odběr krve na krevní obraz, diferenciální počet leukocytů, koagulační parametry, jaterní testy, renální parametry, vyšetření iontů, TORCH, antiANCA, krev na průkaz fetálních erytrocytů, chemické a mikroskopické vyšetření moči, kultivační vyšetření moči a pochvy a zahájena ATB profylaxe.

Ve vstupních laboratorních hodnotách dominoval nález těžké trombocytopenie (43 × 10⁹/l), hraničně prodloužené aPTT (1,26) a TT (23,6 s), dále elevace AST (1,2 µkat/l) a LD (12,3 µkat/l) a hypofibrinogenemie (1,07 g/l).

Vzhledem k laboratornímu nálezu byly požadovány kontrolní odběry krevního obrazu a rozšířené koagulace z vitální indikace. Z kontrolních náběrů pak byla patrná progrese trombocytopenie (31 × 10⁹/l) a další pokles hladiny fibrinogenu (0,96 g/l). Po dohodě s anesteziology bylo provedeno vyšetření ROTEM s potvrzením těžké koagulopatie – extrémně prodloužený FIBTEM i EXTEM. Stav pacientky byl vyhodnocen jako obraz HELLP syndromu s rozvojem diseminované intravaskulární koagulopatie a vzhledem k nepříznivému vaginálnímu nálezu byl indikován akutní císařský řez v celkové anestezii z důvodu ohrožení života ženy. Před vlastním operačním výkonem byla anesteziology provedena předoperační příprava pacientky a byly zajištěny optimální podmínky – 3krát periferní žilní katétr, jednou centrální žilní katétr, stabilizace vnitřního prostředí – předoperačně podáno 8 g fibrinogenu, 1 000 jednotek (IU) lidského protrombinového komplexu (Beriplex), 1 transfuzní jednotka (TU) trombocytů, 3 TU čerstvě mražené plazmy (FFP).

Císařským řezem byl porozen eutrofický plod ženského pohlaví s hmotností 2 490 g bez zjevných morfologických vad.

Po výkonu byla pacientka na umělé plicní ventilaci převezena na resuscitační oddělení k další péči. Zde byla pacientka přechodně na noradrenalinové podpoře, pooperačně pak byly podány ještě 2 TU erymasy. Kontrolní vyšetření ROTEM bylo s postupnou úpravou stavu. Po 12 hod byla pacientka extubována. Další průběh byl bez komplikací s postupnou úpravou většiny laboratorních parametrů, kdy pro přetrvávající trombocytopenii byla zahájena kortikoterapie. Po 2 dnech byla pacientka přeložena zpět na Gynekologicko-porodnickou kliniku k další péči. Zde dochází během hospitalizace k normalizaci hladiny trombocytů. Pacientka byla propuštěna do domácí péče 6. den hospitalizace s doporučením aplikace LMWH v profylaktické dávce po dobu 10 dnů po porodu.

V pitevním protokolu byla popsaná neobturující trombóza umbilikální vény, hyperspiralizace pupečníku a akutní vilozitida a intervilozitida. U novorozence pak byly popsány známky intrauterinní asfyxie s aspirací plodové vody.

Diskuze

Přestože se na počátku epidemie předpokládalo, že se průběh onemocnění covid-19 nijak neliší u těhotných žen a ostatní populace [15–18], nyní se ukazuje, že u gravidních žen s rizikovými faktory je vyšší riziko závažného průběhu onemocnění [4,9]. Z celostátní britské analýzy perinatologických výsledků čítajících celkem 342 080 žen, z nichž mělo 3 527 potvrzený covid-19, vyplývá, že ženy s covidem-19 mají zvýšené riziko intrauterinního úmrtí plodu, vyšší riziko předčasného porodu a vyšší riziko rozvoje preeklampsie/eklampsie či HELLP syndromu [5]. Zároveň je těhotenství častěji ukončeno císařským řezem.

Jako jedna z možných příčin úmrtí plodu se uvádí placentární či pupečníková trombotická komplikace vzhledem ke změnám v koagulačních parametrech a pozorovanému poklesu trombocytů u těhotných s covidem-19. V této souvislosti řada odborných společností – např. britská Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) – doporučuje u každé covid-pozitivní těhotné zhodnotit riziko TEN. U pacientek v riziku TEN má být během hospitalizace, přijatých k porodu a po porodu zhodnoceno riziko TEN a zvážit podávání LMWH [9].

Samotné riziko nitroděložního vertikálního přenosu infekce covid-19 z matky na novorozence se předpokládá jako velmi nízké [15]. U těhotných s covidem-19 jsou v histologickém obraze placenty často popisovány zánětlivé změny – vilozitida a intervilozitida s ukládáním depozit fibrinu do intervilózních prostorů [12,13]. Placentární malperfuze s vilozitidou neznámé etiologie se vyskytuje u žen s infekcí covid-19 2krát častěji [11]. Předpokládá se, že infekce covid-19 ovlivňuje plod nepřímo přes snížení funkce placenty, což v ně­kte­rých případech vede až k fatálním důsledkům [19].

Zatímco v roce 2019 byly na naší klinice pouze dva případy intrauterinního úmrtí plodu, v roce 2020 byl pozorován mírný vzestup případů intrauterinního úmrtí plodu (a to i s přihlédnutím k nárůstu počtu porodů). V průběhu 1. čtvrtletí roku 2021 pak počet intrauterinních úmrtí plodu dosáhl téměř dvou třetin celkového počtu případů za celý předchozí rok 2020. Počátkem března 2021 jsme pak v rozpětí necelých dvou týdnů zaznamenali tři případy intrauterinních úmrtí plodu u pacientek s anamnézou onemocnění covid-19. Ve dvou případech se jednalo o pacientku s aktivním onemocněním covid-19 (symptomatické pacientky v karanténě) a jedna pacientka prodělala covid-19 před necelými 2 měsíci.

Jakkoli nelze vyloučit i další faktory, které mohly zapříčinit intrauterinní úmrtí plodu, domníváme se, že minimálně oba případy pacientek s aktivní infekcí covid--19 spolu souvisí nejen kvůli stejným nálezům v laboratorních vyšetřeních krve, ale i kvůli histopatologickým vyšetřením placenty plodů. Je třeba zdůraznit, že u všech tří případů se jednalo o eutrofické novorozence bez zjevných vývojových vad. Dále pak v obou případech aktivního onemocnění covid-19 byla u těhotné pozorována závažná trombocytopenie s elevací jaterních transamináz a současně v obou případech byl při histopatologickém vyšetření placenty popsán obraz uteroplacentární malperfuze s vilozitidou a deciduitidou. Tento obraz je častý u covid-pozitivních žen [11–13]. Předpokládáme tedy obdobně jako Juan et al [19], že onemocnění covid-19 vedlo k významnému rychlému ovlivnění funkce placenty, na což se plod nedokázal adaptovat. Minimální časový odstup našich případů si pak vysvětlujeme typem mutace, bohužel tuto hypotézu nelze ověřit pro absenci typizace onemocnění covid-19.

Závěr

Onemocnění covid-19 v těhotenství zvyšuje riziko intrauterinního úmrtí plodu, rozvoj preeklampsie/eklampsie či HELLP syndromu. Změny koagulačních parametrů a pokles trombocytů jsou považovány za jednu z příčin intrauterinního úmrtí pro fetální malperfuzi.

Doručeno/Submitted: 9. 7. 2021

Přijato/Accepted: 1. 10. 2021

MUDr. Petr Hubka, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a FN Bulovka

Budínova 67/2

180 00 Praha

petr.hubka@lf1.cuni.cz

Publikační etika: Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
Publication ethics: The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.
Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie/ práce nemají žádný konflikt zájmů.
Conflict of interests: The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning the drugs, products or services used in the study.