Nádory ovaria a genetická dispozice

Súhrn

Cíl: Shrnutí poznatků v oblasti karcinomu ovaria a genetické dispozice. Výsledky: Nádory ovarií jsou obvykle dia gnostikovány v pokročilých stadiích nemoci a prognóza těchto nemocných je všeobecně špatná. Pětileté celkové přežití bez ohledu na histopatologický typ nádoru se pohybuje kolem 44 %. Na vzniku epiteliálního ovariálního nádoru se majoritně podílejí germinální mutace způsobující dědičné nádorové syndromy. Nejčastější je dědičný nádorový syndrom prsu a vaječníku, který je zapříčiněn germinální mutací v tumor supresorových genech BRCA1 a BRCA2. Je známo i několik dalších tumor supresorových genů a onkogenů, které jsou asociovány s ovariálními nádory a způsobují jiné typy nádorových syndromů. Z dědičných nádorových syndromů je to např. Lynchův syndrom, Peutz-Jegersův syndrom, Gorlinův syndrom, Li-Fraumeniho syndrom a další. Indikaci ke genetickému vyšetření germinálních mutací dává klinický genetik na základě doporučení ošetřujícího lékaře. V současné době je každý ovariální nádor, primární peritoneální nádor a nádor tuby diagnostikovaný v jakémkoliv věku indikován ke genetickému vyšetření. Závěr: Časná identifikace genů dědičných nádorových syndromů díky rychle se rozvíjejícím molekulárně genetickým metodám představuje důležitý krok k personalizované léčbě nádorů ovaria a k preventivním opatřením u rizikových rodin. Důležité je si zároveň uvědomit, že negativní výsledek molekulárně genetického vyšetření není vyloučením genetického rizika.

Klíčová slova:

molekulárně genetické vyšetření – prevence – ovariální karcinom – germinální varianta – dědičný nádorový syndrom – familiární mutace – genetická rizika

Úvod

Celosvětově jsou ovariální nádory ročně diagnostikovány u 239 000 žen, 5leté přežívání těchto žen se pohybuje kolem 44 %, což odpovídá asi 152 000 úmrtím každoročně. Ovariální nádory představují ve světě sedmou nejčastější příčinu onkologického onemocnění u žen a jsou jejich osmou nejčastější příčinou úmrtí [1,2]. Ve vyspělých zemích jsou ovariální nádory pátou nejčastější příčinou úmrtí žen [3,4]. V České republice (ČR) je roční incidence zhoubného nádoru ovarií přibližně 21 na 100 000 žen. Mortalita žen vzhledem k neexistujícímu účinnému preventivnímu screeningu je v ČR 6 na 100 000 [5].

Víc než jeden z pěti případů ovariálního nádoru (přibližně 23–24 %) je spojen s mutacemi v germinálních tumor supresorových genech [2,6,7]. Germinální mutace v genech BRCA1 a BRCA2 představují největší celoživotní riziko vzniku rakoviny (Ca – karcinom) ovarií a zvyšují i riziko vzniku jiných typů onkologických onemocnění (u žen Ca prsu, gastrointestinální nádory, nádory kůže atd.) [6,8].

Je známo i několik dalších tumor supresorových genů a onkogenů, které jsou asociovány s ovariálními nádory a způsobují jiné typy nádorových syndromů. Z dědičných nádorových syndromů je to např. Li-Fraumeniho syndrom, Lynchův syndrom, Peutz-Jegersův syndrom, Gorlinův syndrom a další.

Další rizikové geny, jejichž mutace jsou asociovány se vznikem ovariálního karcinomu, jsou RAD51C, RAD51D, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50 [7].

Rizikové a protektivní faktory vzniku ovariálních nádorů

Výsledky epidemiologických studií naznačují, že riziko vzniku ovariálních nádorů je sníženo anovalučními cykly, tj. v době gravidity nebo užíváním hormonální antikoncepce [9].

Mezi rizikové faktory patří nulliparita, dítě narozené po 35. roku života ženy, pozdní nástup menopauzy a hormonální substituční terapie v menopauze [4,10].

Ovariální stimulace při léčbě neplodnosti je považována za rizikový faktor ve vzniku borderline nádoru ovaria [10,11]. Endometrióza je rizikový faktor vzniku endometrioidu a karcinomu z jasných buněk, mechanizmus vzniku není zcela známý [4,12]. Nejčastější endokrinní porucha u žen ve fertilním věku je tzv. syndrom polycystických ovarií (PCOS – polycystic ovary syndrome), jímž trpí asi 5–10 % žen ve fertilním věku (18–44 let). PCOS je rizikový faktor vzniku epiteliálního ovariálního nádoru a nádoru endometria [13–15]. Kouření je spojeno se zvýšeným rizikem karcinomu vaječníku mucinózního typu.

Samotná pozitivní rodinná nebo osobní anamnéza výskytu nádorových onemocnění v rodině s prokázanou kauzální germinální mutací je významným rizikovým faktorem pro rozvoj ovariálního nádoru. V případě familiárního výskytu ovariálního nádoru bez zjištěné germinální mutace je stanoveno riziko pro prvostupňové příbuzné na 6 % [16].

Dědičné nádorové syndromy spojené s rizikem ovariálního karcinomu

Dědičný nádorový syndrom prsu a vaječníku

Geny BRCA1 a BRCA2 patří mezi tumor supresorové geny a podílejí se na opravách dvouvláknových zlomů DNA, především pomocí homologní rekombinace, a taktéž na regulaci buněčného cyklu a transkripce [2].

Germinální mutace v genech BRCA1 a BRCA2 způsobují dědičný nádorový syndrom prsu a vaječníku, onemocnění je dědičné autozomálně dominantně. Tento dědičný nádorový syndrom je spojen s vysokým celoživotním rizikem vzniku Ca vaječníku a vysokým a středním celoživotním rizikem vzniku dalších solidních nádorů: prsa, tlustého střeva, žlučníku, pankreatu, kůže a oka.

Celoživotní riziko nádoru ovaria u nositelek BRCA1 mutace se pohybuje mezi 39 a 65 % a celoživotní riziko u BRCA2 mutace 10–37 % [17,18]. Germinální mutace BRCA1/ BRCA2 jsou zodpovědné za 8–18 % všech ovariálních nádorů [2,7,19]. Obecné populační riziko ovariálního nádoru pro ženu činí asi 1,5–1,8 %. U žen s potvrzenou germinální mutací v genech BRCA1 a BRCA2 je vzhledem k vysokému riziku vzniku ovariálního karcinomu doporučen preventivní chirurgický výkon (salpingektomie a ovariektomie ve věku 40–45 let), s následným nasazením hormonální substituční terapie [2,18,20]. Tento radikální chirurgický výkon vede k redukci celoživotního rizika vzniku Ca ovaria na 1–5 % [17].

Li-Fraumeniho syndrom

Je onemocnění dědičné autozomálně dominantně, které je zapříčiněno germinální mutací v genu TP53. Gen TP53 se podílí na regulaci buněčné proliferace, apoptóze a genomické stabilitě. Zárodečné mutace v genu TP53 způsobují vzácný, ale závažný nádorový predispoziční syndrom s vysokým celoživotním rizikem vzniku spektra onkologických onemocnění, která se mohou manifestovat v dětství i v dospělosti. Li-Fraumeniho syndrom je kromě zvýšeného rizika Ca ovaria spojen i s rizikem karcinomu prsu, adrenokortikálního karcinomu, nádoru centrální nervové soustavy, osteosarkomu, sarkomu měkkých tkání, lymfomu, leukemie, karcinomu zažívacího traktu, hrtanu a kůže. Karcinomy ovaria s nádory zažívacího traktu, lymfomy a leukemiemi přestavují asi 15 % ze všech nádorů [2,21].

Lynchův syndrom

Známý také jako dědičný nepolypózní karcinom tlustého střeva (HNPCC – hereditary nonpolyposis colorectal cancer) je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom [2]. Je způsoben zárodečnými patogenními mutacemi tzv. mismatch repair genů (MMR), jako jsou MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a EPCAM. Rodiny s Lynchovým syndromem mají vysoké celoživotní riziko rozvoje karcinomu kolorekta, endometria, ovaria, nádorů tenkého střeva, močovodu a pánvičky ledviny. Riziko rozvoje karcinomu u Lynchova syndromu se liší v závislosti na příčinném genu [22].

Nádory vaječníku spojené s Lynchovým syndromem jsou neserózní nádory, obvykle zachycené u mladých žen v raném stadiu [23]. Celoživotní kumulativní riziko rakoviny vaječníků se odhaduje na 6–10 % u patogenních a pravděpodobně patogenních variant v genech MSH2 a MLH1 s průměrným věkem nástupu 45–51 let [2].

Peutz-Jegersův syndrom

Je autozomálně dominantně dědičný syndrom charakterizovaný mukokutánní hyperpigmentací, gastrointestinální polypózou a rizikem rozvoje onkologických onemocnění. Příčinou Peutz-Jegersova syndromu je germinální patogenní varianta v genu STK11. Nemocní s tímto syndromem mají zvýšené celoživotní riziko vzniku širokého spektra onkologických onemocnění, jako jsou nádory gastrointestinálního traktu (tlusté střevo, rektum, žaludek, pankreas), zvýšené riziko nádoru prsu a u žen vaječníků [24]. Riziko ovariálního nádoru asociovaného s Peutz-Jegersovým syndromem je 18–21 % [25].

Gorlinův syndrom

Nazývaný také syndrom névoidního bazaliomu je vzácné dědičné multisystémové onemocnění. Jedná se o autozomálně dominantně dědičný syndrom. Příčinou syndromu je germinální patogenní zárodeční varianta v genech PTCH1, PTCH2, SUFU [26]. Charakteristické znaky syndromu jsou vysoký vzrůst, faciální dysmorfie (makrocefalie s prominujícím čelem, širokým kořenem nosu, hypertelorizmem, zvětšenou čelistí), skeletální malformace (rozštěp patra, anomálie žeber, arachnodaktylie se zkráceným 4. metakarpem, odontogenní cysty), hydrocefalus, přítomnost palmárních a plantárních jamek a predispozice k různým nádorům (bazocelulární karcinom, meduloblastom, ovariální a srdeční fibrom a keratocystické odontogenní nádory).

Do 40. roku života onemocní kožním nádorem asi 90 % pacientů s Gorlinovým syndromem, histologicky se jedná o vícečetné bazaliomy [27]. Riziko výskytu ovariálních fibromů u žen je asi 15–20 %. Ovariální fibromy jsou obvykle bilaterální (75 % případů) a kalcifikované [28]. Průměrný věk diagnózy je 30 let [29].

Další geny spojené s rizikem vzniku ovariálního karcinomu

Germinální mutace v genech RAD51C, RAD51D a BRIP1 jsou spojeny s 10–15% rizikem vzniku ovariálního karcinomu. Riziko ovariálního karcinomu u PALB2 germinálních mutací je cca 5 %. Patogenní varianty v genu PALB2 jsou spojeny s vysokým celoživotním rizikem vzniku karcinomu prsu a s menším rizikem vzniku karcinomu pankreatu a ovaria [30,31].

U genů CHEK2, MRE11A, NBN a RAD50 celoživotní riziko literatura neuvádí, germinální mutace v těchto genech byly zachyceny u pacientek s karcinomem ovaria. U těchto genů se stanovuje empirické riziko dle rodinné anamnézy [32]. Missense mutace I157T v genu CHEK2 je asociována s ovariálním cystadenomem, borderline ovariálním tumorem a low-grade invazivním karcinomem [2].

Germinální mutace v genu NF1 způsobující neurofibromatózu jsou asociovány s vyšším rizikem vzniku serózního high-grade ovariálního karcinomu [33]. Celoživotní riziko vzniku Ca ovarií však literatura neuvádí.

Výskyt ovariálních nádorů v pediatrické populaci a gonadální dysgeneze

Ovariální nádory u dětí a adolescentů jsou vzácné. Incidence ovariálních nádorů u dětí je odhadovaná na 2,6 : 100 000 dívek a přestavuje asi 1–2 % ze všech dětských nádorů [34].

U dětí se nejčastěji vyskytují neepiteliální nádory, které jsou součástí dědičného syndromu. Největší skupinu (asi 75 %) tvoří maligní nádory ze zárodečných buněk. Jedná se o heterogenní skupinu nádorů a zahrnují teratom (zralý, nezralý), choriokarcinom, nádor ze žloutkového váčku, dysgerminom, smíšené typy embryonálních karcinomů (např. gonadoblastom) [34].

Většina gonadoblastomů vzniká na podkladě gonadální dysgeneze. Gonadální dysgeneze je porucha vývoje gonád (ovarií, testes) v důsledku strukturálních nebo numerických anomálií pohlavních chromozomů nebo mutací v genech, které se uplatňují v diferenciaci gonád [34,35]. Gonadální dysgenezi je možné dělit na čistou, nebo smíšenou. Příkladem čisté gonadální dysgenese je Swyerův syndrom. Jedná se fenotypově o ženy s karyotypem 46,XY bez přítomnosti znaků Turnerova syndromu. Riziko vzniku malignity v případě čisté 46,XY gonadální dysgeneze je 37,5–45 % a většinou se jedná o dysgerminom [34,35]. Nejčastějším karyotypem smíšené gonadální dysgeneze je 45X/ 46XY nebo jiné typy mozaicizmu zahrnující Y chromozom. Fenotypově se může jednat o ženy s Turnerovým syndromem [34]. Klinické projevy zahrnují lymfedém rukou a nohou po narození, kožní řasu tzv. pterygium colli, malý vzrůst, vrozené vývojové vady (srdce, ledviny), opožděnou pubertu, hypergonadotropní hypogonadizmus. Mozaiky Turnerova syndromu, které z genetického hlediska mají zastoupení materiálu Y chromozomu např. 45,X/ 46,XY, mají 2,2–50% riziko gonadoblastomu. Toto riziko není v případě pacientek bez přítomnosti materiálu Y chromozomu [34]. U rizikových jedinců je nutné naplánovat gonadektomii a nasadit hormonální substituční terapii [34,35].

Indikace ke genetickému vyšetření

V ČR byla v roce 2016 provedena změna indikačních kritérií testování ovariálních nádorů. Každý ovariální nádor, nádor tuby a primární peritoneální karcinom je indikací k provedení genetického vyšetření. Tato kritéria byla upravena z důvodu cílené léčby PARP inhibitory u nemocných s Ca ovaria a BRCA1 nebo BRCA2 mutací. Cílem těchto opatření bylo zvýšit záchyt mutací v rodinách a zajistit časnou prevenci a následnou cílenou nádorovou léčbu [18].

Vyšetření germinálních mutací indikuje klinický genetik na základě doporučení ošetřujícího praktického lékaře, onkologa, onkogynekologa nebo gynekologa. Klinický genetik zhodnotí anamnézu (osobní a rodinnou), vysvětlí podstatu dědičného nádorového onemocnění, rizika pro příbuzné a podepíše s pacientem informovaný souhlas s vyšetřením. Molekulárně genetické vyšetření u nádorů ovarií probíhá obvykle ve zrychleném režimu (výsledek je do 3 měsíců od konzultace). Výsledky jsou sděleny pacientovi lékařským genetikem osobně.

Klinický, histopatologický a molekulární nález u ovariálních nádorů

Ovariální nádory představují heterogenní skupinu onemocnění s odlišným biologickým, klinickým a molekulárním chováním. Ovariální karcinomy představují až 90 % všech maligních nádorů ovaria [36,37]. Víc než 90 % jsou epiteliální ovariální nádory a zbylých 10 % ovariálních nádorů jsou neepiteliální (podrobnější členění viz tab. 1, vč. zodpovědných genů; kromě již zmíněných genů jsou uvedeny i protoonkogeny, které se mohou podílet na vývoji konkrétních nádorů) [4,33].

Výskyt ovariálních epiteliálních karcinomů stoupá s věkem a nejvyšší prevalence dosahuje mezi 6. a 7. dekádou života. Na druhé straně jsou ovariální nádory u dětí a adolescentů vzácné a obvykle se jedná o neepiteliální nádory, které pochází z germinálních buněk [34,38–40].

Molekulárně genetická diagnostika

Jak bylo uvedeno v předchozím textu, karcinom ovarií je spojován s mutací v celé řadě rozličných genů. Z toho vyplývá aplikace vhodné molekulárně diagnostické metody – masivně paralelní sekvenování. Tento postup je aplikován u probanda. Pracoviště využívají především sekvenace genových panelů např. panel CZECANCA, Breast cancer panel aj. Tyto genové panely se liší zejména výrobcem, počtem genů a sekvenční platformou, pro kterou je daný panel vytvořen. V těchto genových panelech musí být obsaženo minimálně 22 vybraných genů požadovaných zdravotní pojišťovnou. Vyšetření může provádět pouze laboratoř akreditovaná dle normy ISO 15189.

Familiární mutace je následně došetřena cíleným vyšetření (Sangerovo sekvenování, MLPA) – dle detekované genové varianty u probanda.

Genetické poradenství u hereditárních nádorů, preventivní metody v rizikových rodinách a při plánovaní rodiny

Nález kauzální mutace u probanda umožňuje snadno sledovat segregaci této varianty v rodině. Prediktivní vyšetření těchto familiárních mutací je důležité z důvodu prevence u příbuzných osob v riziku. Sledování se liší v závislosti na typu nádorového syndromu, každý je spojován s rozličným spektrem onkologických onemocnění. S tím přímo souvisí možnost profylaktických výkonů k redukci rizika vzniku nádoru v indikovaných případech. Například pro germinální patogenní mutaci v genech BRCA1, BRCA2, PALB2, STK11, RAD51C, RAD51D atd. se doporučuje provedení profylaktické salpinektomie a ovariektomie ve věku 40–45 let. U rodin s karcinomem ovaria bez záchytu germinální mutace je riziko vzniku Ca ovaria 4násobně vyšší než obecné populační riziko, u prvostupňových příbuzných lze zvážit preventivní adnexektomii [16,41].

Znalost germinální mutace umožňuje v rámci plánování rodičovství využít techniky asistované reprodukce. Následné provedení preimplantační genetické diagnostiky umožňuje výběr embrya, které není nositelem familiární genové varianty.

Závěr

Nádory ovarií jsou dosud většinou diagnostikovány v pokročilých stadiích onemocnění. Identifikace mutace predispozičního genu nádorového syndromu je jeden z prvních kroků k diagnostice a personalizované léčbě těchto nádorů. Prediktivní vyšetření u zdravých příbuzných vede k lepší primární prevenci a intenzivnějším preventivním vyšetřením. U rizikových žen po ukončení reprodukčního věku je třeba zvážit radikální profylaktické výkony, které by v rodinách bez identifikované mutace vysoce pravděpodobně pouze s ohledem na rodinnou anamnézu doporučeny nebyly.

ORCID autorů

J. Štellmachová 0000-0003-1007-5332

P. Vrtěl 0000-0002-2374-9095

R. Vrtěl 0000-0002-2254-8099

M. Janíková 0000-0002-2752-5857

K. Kolaříková 0000-0002-2367-5284

M. Procházka 0000-0002-9815-9401

R. Vodička 0000-0002-7546-5676

Doručeno/ Submitted: 1. 2. 2022

Přijato/ Accepted: 8. 2. 2022

doc. RNDr. Radek Vrtěl, Ph.D.

Ústav lékařské genetiky

FN Olomouc

I. P. Pavlova 272/ 10

779 00 Olomouc

radek.vrtel@fnol.cz